RECETTORI PER LIPOPROTEINE I LDLReceptor APOE APOB 100

RECETTORI PER LIPOPROTEINE I. LDL-Receptor APO-E APO-B 100 ubiquitario L’espressione è regolata II. LRP (LDL-Receptor Related Protein) APO-E ubiquitario L’espressione non è regolata

III. Scavenger Receptors (SR) LDL “modificate” altri monociti/macrofagi SR-A L’espressione non è regolata LDL “modificate” HDL SR-B 1 fegato; tessuti sintetizzanti ormoni steroidei LDL “modificate” altri SR-B 2 mon. /macr. ; cells endoteliali; adipociti

APO-B 100 APO-E

coated pit H+ Endosoma Riciclaggio Lisosomi Lisosoma secondario aminoacidi lipidi colesterolo

Lisosoma secondario 3 aminoacidi lipidi - colesterolo 1 NEOSINTESI 2 Inibizione HMGCo. A REDuttasi Inbizione neosintesi Attivazione ACAT Accumulo esterificato NUCLEO

basic helix-loop-helix leucin zipper SREBP cleavage activating protein sterol regulatory element-binding protein SREBP 1 c e 2: fegato e tessuti mammiferi (regolano trascrizione di geni diversi) SREBP 1 a: regola trascrizione di tutti i geni SREBP regolati (espressione in linee cellulari) Site 1 protease

Immunofluorescenza co Ab anti-SREBP 2

Fegato di topo normale Fegato di topo. Transgenico per SREBP 1 a

IPERCOLESTEROLEMIE SU BASE GENETICA I. III. IV. IPERCOLESTEROLEMIA FAMIGLIARE (AD): * eterozigote (1/500). . . 300 mg/dl LDL-colesterolo * omozigote (1/1. 000). . . 650 mg/dl LDL-colesterolo Gene mutato: LDLReceptor II. DIFETTO FAMIGLIARE DI APOB-100 (AD): * eterozigote (1/1000). . . 270 mg/dl LDL-colesterolo * omozigote (1/1. 000). . . 320 mg/dl LDL-colesterolo Gene mutato: Apo. B-100 III. IPERCOLESTEROLEMIA AUTOSOMICA RECESSIVA (AR): omozigote (<1/10. 000). . . 470 mg/dl LDL-colesterolo Gene mutato: ARH (regola internalizzazione/localizzazione LDLR) IV. SITOSTEROLEMIA (AR): omozigote (<1/10. 000). . . 100 -600 mg/dl LDL-colesterolo (in dipendenza dalla dieta) Gene mutato: ABCG 5 e/o ABCG 8 (regolano escrezione colesterolo nell’intestino e nel canalicolo biliare)

IPERCOLESTEROLEMIA FAMIGLIARE: TIPI DI ALTERAZIONI DEL RECETTORE I. RIDOTTA ESPRESSIONE II. SINTESI DI RECETTORI CHE RIMANGONO NEL REL/GOLGI III. RECETTORI CHE HANNO DIFETTI DI INTERNALIZZAZIONE IV. RECETTORI CHE HANNO BASSA AFFINITA’ DI LEGAME PER APO-B 100

VLDL (diminuita sintesi) acido nicotinico HDL (aumentata sintesi) FEGATO Sali biliari FEGATO E TESSUTI PERIFERICI statine VIE BILIARI acetil. Co. A HMGCo. AR* colesterolo *hydroxymethyl-glutaryl-Co. A reductase colestiramina

Aumento HDL Diminuzione VLDL/LDL

Nuovi farmaci inibitori dell’assorbimento di colesterolo ezetimibe esteri dello stanolo

Trasportatori steroli vegetali PS: steroli vegetali MTP: microsomal transfer protrein

LRP: LDL Receptor Related Protein Lipoproteine contenenti APOE: Chilomicroni (Remnants), VLDL, IDL

SCAVENGER RECEPTOR A Rohrer at al. Nature 343, 570, 1990

RECETTORI SCAVENGERS (SRs) Classe di recettore e nome SR-A: • Macrophage Scavenger Receptor Type I SR-B: SR-BI (Recettore per HDL) SR-BII (CD 36) Espressione Ligandi Monociti/macrofagi Ox. LDL, Altri Fegato, tessuti sintetizzanti ormoni steroidei HDL, Ox. LDL Leucociti, Piastrine Cell endoteliali, Adipociti Ox. LDL, trombospondina, cells apoptotiche