RECEPTORES Caractersticas generales Localizacin Mecanismo de accin Receptores

RECEPTORES Características generales. Localización. Mecanismo de acción. Receptores intracelulares. Receptores de membrana plasmática. Receptores asociados a proteína G. Proteína G. Receptores proteína-tirosina quinasa. Transducción y amplificación de señales: Sistema del AMP cíclico, de Fosfatidil-inositol- bifosfato (IP 3), GMP cíclico. Señal de calcio. 1

• RECEPTORES (R): Son macromoléculas cuya función es reconocer y fijar moléculas que provienen del exterior de la célula. • LIGANDOS (L): Moléculas que se fijan al receptor: hormonas, neurotransmisores, factores de crecimiento, citoquininas que inducen en el R un cambio conformacional. • AGONISTAS: Estructura semejante al agente fisiológico. Produce respuesta. • ANTAGONISTA: Se fijan al receptor pero no producen respuesta. Se comportan como inhibidores competitivos.

RECEPTORES n n Son de naturaleza proteica (generalmente glicoproteínas). Codificados en el genoma, se transcriben a ARNm y se sintetizan en ribosomas. En aparato de Golgi se produce el procesamiento y glicosilación final. Pueden reciclarse ó degradarse.

Número de Receptores n Varía según el tipo de célula (10. 000 -20. 000) n No todos los receptores están ocupados, la máxima respuesta puede ocurrir cuando el 20% de los R están ocupados. El resto de R son de reserva. n Por marcación radiactiva de la hormona puede determinarse y cuantificar los HR n Son regulados por la célula y por la [ L] «down regulation» y «up regulation» R de membrana. n Pueden disminuir por alteraciones patológicas (mutaciones, procesos autoinmunes).

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RECEPTORES CARACTERÍSTICAS DEL COMPLEJO LR: A) ADAPTACIÓN INDUCIDA (similar a [S-E]) B) SATURABILIDAD (N° limitado de R) C) REVERSIBILIDAD D) ESPECIFICIDAD La característica y naturaleza de la respuesta, dependerán de la especialización de la célula blanco UNA MISMA HORMONA DESENCADENA RESPUESTAS DIFERENTES EN CÉLULAS DIFERENTES EJEMPLO: Adrenalina Activa la glucogenólisis en músculo esquelético. Estimula la lipolisis en adipocitos

TIPOS DE RECEPTORES SEGÚN SU LOCALIZACIÓN • Fijan hormonas polipeptídicas y eicosanoides • Fijan factores de crecimiento ó factores mitógenos • Fijan proteínas plasmáticas u otras sustancias que penetran a la célula con el receptor. RECEPTORES INTRACELULARES LOS L DIFUNDEN A TRAVÉS DE LAS MEMBRANAS [HR] INTERACTÚA DIRECTAMENTE CON EL ADN NUCLEAR REGULAN LA ACTIVIDAD DE TRANSCRIPCIÓN • RECEPTORES CITOPLASMATICOS • RECEPTORES NUCLEARES Hemoproteínas citosólicas (receptores guanilato ciclasa activados por NO y CO) Hormonas esteroideas (E; A; P), H. tiroideas, Glucocorticoides, Mineralocorticoides

RECEPTORES DE MEMBRANA: SON TRANSMISORES DE SEÑALES AL INTERIOR DE LA MEMBRANA. A) R ASOCIADOS A PROTEÍNA G B) R PROTEÍNA TIROSINA QUINASA (TK) C) R LIGADOS A GUANILATO CICLASA

RECEPTORES DE MEMBRANA n Receptores b-adrenérgicos n Receptores de factores de crecimiento n Receptor de insulina n Receptor de acetilcolina

DISTINTOS TIPOS DE RECEPTORES

RECEPTORES DE MEMBRANA Asociados a PROTEINAS G Extremo amino con Extremo N- term glicosilado C. Polisac. 3 asas a cada lado de la membrana Espacio extracelular 1 2 3 4 Espacio intracelular ó citosólico Extremo C-terminal interaccionan con Prot. G 5 6 7 7 hélices a transmembrana

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• El dímero bg cumple funciones de intermediario en el sistema de señales. • Actúa sobre diferentes proteínas blanco -canales de K+ y Ca 2+ -adenilato ciclasas -fosfolipasa C -proteína-quinasas 17

Características de los receptores Proteína-Tirosina Quinasa n La unión de ligando a este tipo de receptores estimula la fosforilación del aminoácido tirosina de proteínas Con actividad intrínseca PROTEÍNA- Autofosforilación TIROSINA QUINASA Asociados a T-Q extrínseca No posee actividad PT-Q

RECEPTORES PROTEÍNA-TIROSINA QUINASA Receptor de insulina IGF-1 Factor de crecimeinto EGF PDGF Fibroblasto CSF-1 FGF

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RECEPTORES P-TQ CON ACTIVIDAD INTRINSECA Unión de insulina al receptor ESPACIO EXTRACELULAR Proteína Blanco IRS 1 Dominio tirosina quinasa Dominio carboxilo terminal Sitios de autofosforilación IRS 1 -2 P Fosforilación de Glucógeno sintasa quinasa Proteína blanco CITOSOL Efecto intracelular de la insulina Activación de la síntesis de glucógeno

RECEPTORES CON ACTIVIDAD TIROSINA QUINASA EXTRINSECA Receptores de Citoquinas Hormona de crecimiento Prolactina Cuando se forma la unión L -R Dimerización No tienen actividad T-Q propia Interacción con tirosina quinasa citosólica El receptor fosforilado en tirosina favorece la unión de proteínas (SH 2) 22

PROTEINAS QUINASAS Asociadas a otras actividades enzimáticas ACTIVADOR PROTEINAS QUINASAS A FUNCION Fosforilación de Proteínas en Ser ó Treo AMPc Ca PROTEINAS QUINASAS B PROTEINAS QUINASAS C PI-P 3 Fosforilación de Proteínas y translocación de GLUT 4. Diacilglicerol Fosforilación de proteínas vinculas al control y multiplicación celular SON DEGRADADAS POR FOSFATASAS

GUANILATO CICLASA - Enzima receptor Receptor Guanilina y endotoxina La fijación del L estimula la ciclasa y genera GMPc que actúa como 2° mensajero. Dominio extracelular Dominio catalítico intracelular Ej: R de péptidos natriuréticos Enzima soluble activado por NO

RECEPTORES INTRACELULARES n Su ligando es una molécula que puede atravesar la membrana plasmática. n Se encuentran en Citoplasma y en el Núcleo. n Algunos se encuentran inactivos en el citosol formando complejos con proteínas del shock térmico: Hsp 90 y Hsp 70. n En su forma activa (HR) se une al ADN en sitios HRE n El Complejo HR interacciona con Factores de Transcripción unidos al promotor complejo de iniciación Polimerasa II TRANSCRIPCIÓN n Hay 2 familias R de esteroides y R tiroideos.

Receptores de Hormonas Esteroideas • • R de Glucocorticoides R de Mineralocorticoides R de Progesterona R de andrógenos

Mecanismos de los receptores intracelulares de Hormonas esteroideas: Glucocorticoides y mineralocorticoides Hormona unida a proteínas séricas Membrana plasmática R - HSP Núcleo Receptor proteico específico Elemento de respuesta a hormonas

SISTEMAS DE TRANSMISIÓN DE SEÑALES A) AMP CÍCLICO B) FOSFATIDILINOSITOL C) GMP CÍCLICO D) RAS – QUINASAS E) JAK-STAT F) SEÑAL DE CALCIO- CALMODULINA

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La fosfodiesterasa es un factor de control de la [AMPc] en las células

Unidades Reguladoras Unidades catalíticas Transfieren P de ATP a restos Ser o Treo de proteínas que adquieren nuevas propiedades. Las fosforilaciones promovidas por TQ son revertidas por Proteína fosfatasa 32

SISTEMA DEL GMPc GTP Guanilato ciclasa (+) por unión de PNA a un RM GMPc + PPi Activación de proteínas quinasas (modulación Proliferación Celular y Crecimiento Celular) Regulación de apertura y cierre de canales de Na+ Vasodilatador GMPc también se genera por acción de Guanilato ciclasas de citosol las que son activadas por ON y CO que atraviesan fácilmente las membranas Hidrolizado por la GMPc fosfodiesterasa

SISTEMA FOSFATIDIL-INOSITOL-DIFOSFATO (PI) Receptores acoplados a fosfolipasa C PI ES UN COMPONENTE DE MEMBRANAS (UBICADO EN LA CARA CITOSÓLICA) PI ES FOSFORILADO EN LOS C 4 Y 5 DEL INOSITOL DESDE ATP PIP 2 Fosfatidil. Inosinol 4, 5 -bisfosfato (PIP 2) Fosfolipasa C Diacilglicerol + Inositol 1, 4, 5 -trisfosfato

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SEÑAL DE CALCIO • La [Ca] resulta del balance ingreso- egreso entre el citosol y el medio extracelular además de la liberación de Ca 2+ desde depósitos internos (RE, mitocondrias, Aparato de Golgi) • El Ca 2+ que ingresa al citosol se une a diversas proteínas. • Una de las proteínas fijadoras de Ca 2+ es CALMODULINA • La señal de Ca 2+ esta vinculada con una gran cantidad de eventos fisiológicos fertilización del huevo hasta la muerte celular programada (apoptosis) 38

Ca- Calmodulina quinasa Largo segmento hélice a Ca++ Calmodulina • Posee 4 sitios de unión al Ca 2+, en ambos extremos hay dominios globulares cada uno presenta 2 motivos que fijan 2 Ca 2+ • Ca 2+ + calmodulina cambios conformacionales regula actividad de proteín- quinasas cascadas de fosforilación Calmodulina-proteína quinasa

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