Recentes avanos no tratamento dos prtermos com persistncia

Recentes avanços no tratamento dos pré-termos com persistência do canal arterial Recent Advances in the Treatment of Preterm Newborn Infants with Patent Ductus Arteriosus Hannes Sallmon, Petra Kohene, George Hansmann Clin Perinatol 2016; 43: 113 -129 Apresentação: Dra Márcia Pimentel de Castro www. paulmargotto. com. br Brasília, 18 de junho de 2016 Hospital Universitário de Brasília (HUB)

Algumas informações importantes. . - Um terço de todos os recém-nascidos (RN) de muito baixo peso (VLBW) são diagnosticados com ductus arteriosus patente (PDA) durante internação em UTIN. - 70% dos < 28 semanas. - Se considerarmos 24 – 25 sem: 80% - Fechamento espontâneo do PDA: ocorre em 1/3 de todos os RN de extremo baixo peso (ELBW) durante a 1ª semana de vida. - No entanto, 70% dos ELBW recebe algum tipo de tratamento.

PDA – quando tratar? Não tratar? Duas estratégias diferentes: 1. Tratamento profilático: usualmente iniciado nas primeiras 24 h em todos os RN 2. Tratamento sintomático: usualmente iniciado cedo, entre 2 -5 dias ou mais tarde, 10 -14 dias, em RN com sinais de PDAhs = PDA hemodinaicamente significativo ***** Ainda podemos considerar uma terceira situação. . . 3. Tratamento precoce do canal assintomático, que mostra sinais ecocardiográficos de não fechamento, na ausência de significância hemodinâmica ou sintomas clínicos.

Tratamento profilático Estudo Australiano (DETECT study): diminuição da taxa de hemorragia pulmonar em RN tratado com indometacina. No entanto. . Estudo Francês (1513 RN <29 sem): sem diferença quanto a displasia broncopulmonar, enterocolite necrosante (NEC) e lesão cerebral severa.

Tratamento do PDA Inibidor da ciclooxigenase (COX)2: Ibuprofeno ou Indometacina IV. Nem Ibuprofeno VO nem tampouco Paracetamol VO ou IV estão licenciados para o tratº do PDA em recém-nascido pré-termo (RNPT). Última década: vários ensaios randomizados de amostra reduzida foram feitos devido às taxas de insucesso ainda significativas dos esquemas de tratamento discutidos anteriormente, juntamente com a facilidade na administração e baixo custo do Ibuprofeno e paracetamol via oral (VO).

Tratamento do PDA Outras estratégias de abordagem: Ligação cirúrgica Intervenção por cateter Terapias de suporte conservadoras: restrição hídrica.

Indometacina x Ibuprofeno Profilático Metanálise da Cochrane (2. 872 RN) Sem benefício na mortalidade e neurodesenvolvimento. Fowlie PW, DAVIS pg, Mc Guire W. Prophylatic intravenous indomethacinfor preventing mortality and morbidity in preterm infants. Cochrane Database Sys Ver 2010; (7): CD 000174 [meta-anaysis or review] Ibuprofeno Profilático: Taxas semelhantes de fechamento do PDA. Nenhum efeito sobre HIV e pode levar a severa hipertensão pulmonar. Se tratº profilático for desejado, INDOMETACINA é a droga de escolha

Tratamento profilático Quando se considera a alta taxa de fechamento espontâneo mesmo em ELBW, pode-se estimar que 60% são expostos a RISCOS DESNECESSÁRIOS e eventos adversos.

Tratamento Sintomático - Ambos (Ibuprofeno e Indometacina) conferem efetividade similar a respeito do fechamento ductal (60% a 80%). - IBUPROFENO é a droga de escolha: < risco de NEC e insuficiência renal aguda (IRA) transitória, comparado à indometacina. - Apesar de amplamente usado e de ser efetivo em reduzir a incidência de PDA e as taxas de ligadura cirúrgica, o tratamento sintomático NÃO mostrou reduzir qualquer efeito adverso. Consequentemente, NENHUMA evidência do efeito benéfico do Tratº de PDAhs tem sido claramente demonstrada.

Efetividade do Ibuprofeno VO Metanálise (33 estudos) Ibuprofeno x Indometacina (2190 RN) Apenas 1 estudo comparou Ibuprofeno a placebo. Ohlson A, Walia R, Shah SS. Ibuprofene for the treatment of patent ductus arteriosusin preterm or low birth weight (or both) infants. Cochrane Database. Syst Ver 2015; (2): CD 000174. [Meta-analysis or review] Ibuprofeno diminui significativamente a taxa de falha de fechamento após 3 doses. RR 0, 26; 95%IC; 0, 11 -0, 62; [número necessário para tratamento: NNT]2. Sem diferenças quanto a hemorragia intraventricular (HIV), NEC e hemorragia pulmonar precoce.

Ibuprofeno VO Metanálise (8 estudos) comparando Ibuprofeno VO x EV ou Indometacina VO: (272 RN) Yadav S, Agarwal S, Maria A et Al. Comparison of oral ibuprofenwith oral indomethacine for PDA closure in Indian pretermneonates: a randomizedcontrolled trial. Peediatr Cardiol 2014; 535: 824 -30. Sem falha no fechamento do PDA após 3 doses. (RR 0, 96; 95%IC; 0, 73 -1, 27) Redução significativa na NEC no grupo do Ibuprofeno VO (249 RN; RR 0, 41; 95%CI; 0, 230, 73; NNT, 8) Redução da mortalidade no grupo do Ibuprofeno VO em relação ao grupo da Indometacina.

Ibuprofeno VO x IV Quatro ensaios (304 RN): Ibuprofeno VO x IV, com idade pós natal entre 48 e 96 h Dose: 10 mg/kg ataque 5 mg/kg a cada 24 h / 48 h População: RN < 2000 g: 68 VLBW: 166 ELBW: 70 (<32 semanas) Metanálise mostrou significativamente menor risco de falha no fechamento do PDA com Ibuprofeno VO versus IV. (RR 0, 41; 95% IC; 0, 27 -0, 64; NNT 5) Erdeve O Yurttutan S, Altug N et al. Oral versus intravenous for patent ductus arteriosus closure: a randomized controlled trial in extremly low birth weight infants. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2012; 97: F 279=83.

Eventos Adversos v Maior preocupação: tolerância gastrintestinal do Ibuprofeno VO em RN ELBW devido a osmolaridade da maioria das suspensões orais disponíveis. v Sangramento gastrintestinal v NEC v Perfuração espontânea de alça. v Comparado à indometacina, Ibuprofeno causa menor dano do fluxo sanguíneo mesentérico, provavelmente por mecanismo diferente de inibição da COX.

Eventos Adversos Recente estudo mostrou que a oxigenação do tecido renal e mesentérico assim como a extração de O 2 estão preservados em RNPT com PDAhs tratados com Ibuprofeno VO. Guzoglu N, Sari FN, Ozdemir R et al. Renal and mesenteric tissue oxigenation in treterm infants trated with oral ibuprofen. J Matern Fetal Neonatal Med 2014; 27: 197 -203 Efeitos renais: 2 estudos (170 RN) relataram valores de creatinina sérica 72 h após o tratamento. Há uma redução significativa com o uso do Ibuprofeno VO comparado com IV. Gokmen T, Erdeve O, Altug N et al. Efficacy and safety of oral versus intravenous ibuprofen in very low birth weight preterm infants with patent ductis arteriosus. J Pediatr 2011; 153: 54954

Efeitos adversos Efeitos renais. . Apenas 1 estudo avaliou a Cystatina – C após o tratamento. Este é um marcador de filtração glomerular independente da massa muscular. O nível aumentou significativamente no grupo de Ibuprofeno VO mas não com Ibuprofeno IV. Necessidade de fechamento cirúrgico: não foi estatisticamente diferente entre uso oral ou IV de Ibuprofeno em 4 estudos.

Efeitos Adversos Alta dose de Ibuprofeno VO: um único estudo! Dose ataque: 20/ 10 mg/kg/dia Fechamento completo do canal confirmado por ecocardiograma ocorreu em 20 de 30 (70%) RN tratados com alta dose versus 11 de 30 (36, 7%) de RN tratados com dose padrão (p=. 01) Nenhum efeito adverso foi relatado. Pourarian S, Takmil F, Cheriki S et al. The efect of high dose ibuprofen on patent ductus arteriosus closure in preterm infants. Am J Perinatol 2015; 32(12): 1158 -63

Comparando. . . q Não há diferença estatisticamente significativa entre Ibuprofeno VO e IV. No entanto, variação individual da farmacocinética, composição da suspensão e sua osmolaridade, bem como a estratégia alimentar podem afetar os efeitos adversos. q Não houve diferença significativa entre os grupos quanto ao neurodesenvolvimento ou atraso aos 18 – 24 meses em 57 RN estudados. Eras Z, Gokmen T, Erdeve O, et al. Impact of oral versus intravenous ibuprofen on neurodevelopmental outcome: a randomized controlled parallel study. Am J Perinatol 2013; 30: 857 -62

Sumário ü Ibuprofeno VO parece ser tão efetivo quanto indometacina IV. ü Um 1º ciclo oral de Ibuprofeno é mais efetivo que Ibuprofeno IV para fechamento ductal em VLBW. ü Embora altas doses de Ibuprofeno pareçam ser + efetivas que a dose padrão para fechamento do PDA em RNPT sem aumento de risco de efeitos colaterais, para novas recomendações mais estudos precisam ser realizados, especialmente em RN criticamente enfermo. ü Se Ibuprofeno VO confere alguma vantagem em longo prazo sobre o desenvolvimento ainda não é conhecido.

Paracetamol (acetaminofen) Recentemente incluído como alternativa terapêutica para PDAhs, devido a potencial falha e efeitos colaterais da indometacina e Ibuprofeno VO e IV. Paracetamol NÃO é primariamente usado como droga de escolha, mas como medicação suplementar em caso de inibidores da COX serem inefetivos ou estarem contra-indicados. 1º Estudo: 2011. Com 87% de taxa de sucesso.

Farmacologia clínica – Paracetamol - Atividade analgésica e anti-pirética. - Propriedade anti-inflamatória periférica modesta. - Mecanismo de ação: inibe a prostaglandina sintetase. Parece atuar no segmento da peroxidase (POX). - Prostaglandina sintetase: COX + POX - Metabolizado no fígado e eliminado posteriormente pelos rins.

Paracetamol - doses Tratamento da dor leve e moderada. Experiência vasta em neonatos. Dose ataque: 20 mg/kg Manutenção: 10 mg/kg a cada 6 h IV para atingir níveis em RN T e PT. Dose oral/retal: PT até 30 sem: 25 a 30 mg/kg/dia PT de 30 a 34 sem : 45 mg/kg/dia Termo: 60 mg/kg/dia Usar por período de tempo limitado (48 -72 h) Menos efeitos hepatotóxicos em neonatos do que em crianças maiores.

Paracetamol – efeitos colaterais Parece não apresentar os efeitos colaterais associados aos AINHs, incluindo: - Vasoconstricção periférica - Sangramento GI e perfuração - Diminuição da agregação plaquetária - Hiperbilirrubinemia - Falência renal. - No entanto, para tratº do PDA doses maiores têm sido sugeridas, mas não foram suficientemente testadas quanto à eficácia e segurança.

Paracetamol VO Recente metanálise (2 estudos randomizados comparando a eficácia de paracetamol VO e Ibuprofeno VO) no tratº de PDAhs Ohlsson A, Shah OS. Paracetamol (acetaminophen)for patent ductus arteriosus in preterm or lowbirth-weight infats. Cochrane Database Syst Ver 2015; (3): CD 010061. [Meta-analysis or review] N = 250. IG <= 34 sem. Paracetamol VO mostrou claros benifícios imediatos em relação ao Ibuprofeno VO: 1. Diminuição da necessidade de O 2 suplementar(Media: -12, 4 dias; 95%IC, -22, 97 - 1, 83) 2. Menor risco de hiperbilirrubinemia (RR 0, 57. 95%IC, 0, 34 -0, 97; NNT=7)

Paracetamol VO Desfecho primário: falha no fechamento do PDA. Paracetamol não foi inferior ao Ibuprofeno após o 1º curso de tratamento, com taxas de fechamento atingindo 72, 5% a 81, 2%. A dose usada nos 2 estudos foi 15 mg/kg a cada 6 h por 3 dias (que é muito > que a dose usada em prematuros). Nestes estudos não existiu preocupação quanto à mortalidade e desfechos adversos comuns no período neonatal. No presente, existem 3 ensaios em andamento para fornecer evidências adicionais sobre o uso do paracetamol para fechamento do PDA.

Paracetamol IV Ø Nenhum ensaio randomizado controlado foi publicado para tratº de PDAhs em RNPT. Ø Série de Casos (8) incluindo 83 RN: - Contra-indicação para uso de inibidores da COX: 53 - Falha em tratamento prévio com inibidores da COX: 30 Memisoglu A, Alp Unkar Z, Cetiner N et al. Ductal closure with intravenous paracetamol: a new approach to patent ductus arteriosus treatment. J Matern Fetal Neonatal Med 2015; 16: 1 -4

Paracetamol IV Ø IG: 23 a 34 sem. Peso: 365 g a 1240 g Ø Paracetamol administrado IV, mas o esquema de dose e duração de tratamento variaram. Ø O fechamento PDA ocorreu em 40/83 RN (48%) Ø No entanto, em 3 “reports” o uso de paracetamol IV foi inefetivo, com tx de sucesso < 10%. Ø 13 RN que não responderam ao tratamento necessitaram de ligadura cirúrgica. Ø Estes estudos usaram variados espaços de tempo e critérios de fechamento para definirem a resposta terapêutica. Sucesso foi resposta ao tratamento ou fechamento espontâneo?

Paracetamol IV Efeito do tratamento tardio com Paracetamol IV sobre o fechamento de PDAhs antes da ligadura cirúrgica – estudo retrospectivo Todos os pacientes: • Não responsivos ao Ibuprofeno • Tinham contra-indicação para o uso • Estavam com pelo menos 3 semanas de idade, quando se sabe que o Ibuprofeno não é efetivo. • El-Kuffash A, James AT et al. Late Medical Therapy for patent ductus arteriosus using intravenous paracetamol. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2015, 100: F 253 -6

Paracetamol IV N= 36 RN com mediana de IG = 26, 1 sem Peso = 773 g e Idade= 27 dias. Dose: 60 mg/kg/dia IV, dividida em 4 doses. Ecocardiograma: 3 dias de tratamento. O tratº foi continuado por + 3 dias se o canal se mantivesse aberto. Tempo máximo de uso: 6 dias, independente do estado do PDA.

Paracetamol IV § Fechamento imediato: 9 RN (25%) § Sem resposta: 4 RN (11%) ligadura cirúrgica. § Redução do tamanho: 23 RN (64%), mas só 1 fechou antes da alta. § Óbitos: 4 (mediana de tempo entre paracetamol e óbito = 23 dias) § Houve uma alta incidência de NEC (31%) e displasia boncopulmonar (81%) entre os sobreviventes. Em todos os casos de NEC (exceto 1), a doença começou antes do uso de paracetamol.

Paracetamol IV Estudo limitado pelo desenho retrospectivo e ausência de um grupo controle que NÃO recebeu paracetamol. Conclusão dos autores: deve haver espaço para o uso de paracetamol IV no tratamento tardio de PDAhs por volta da 2ª semana de vida, para evitar ligadura cirúrgica.

Paracetamol IV Em contraste, um outro relato incluindo 20 RN que não responderam a Ibuprofeno, mostraram 0% de sucesso com uso de paracetamol IV. Em conclusão: Paracetamol VO parece ser uma nova alternativa promissora para o tratº de PDA em RNPT quando indometacina ou ibuprofeno não foram efetivos ou estão contra-indicados e ainda, pode ser considerado antes da ligadura cirúrgica.

Paracetamol – efeitos adversos Recente efeito adverso relatado sobre o cérebro em desenvolvimento: uso de paracetamol e desenvolvimento de autismo ou desordem do espectro autista. Follow up até 18 – 24 meses deve ser incorporado em futuros estudos. Concentração sérica de paracetamol durante o tratº também é desconhecida. Novos estudos são necessários para guiar a dose ótima. Estes estudos são necessários ANTES que qualquer recomendação a favor ou contra o uso de paracetamol para fechamento do PDAhs em RNPT possa ser feita.

Ligadura cirúrgica e intervenção por cateter em PDAhs Ligadura cirúrgica é o fechamento definitivo, mas tem sido associada a severos efeitos colaterais e desfechos adversos, tais como: hipotensão refrataria e distúrbios hemodinâmicos, incluindo redução do fluxo sanguíneo cerebral. Ligadura profilática: não reduziu a displasia broncopulmonar ou morte em RN prematuro e, considerando-se as altas taxas de fechamento espontâneo e efeitos adversos relatados, não é recomendada.

Ligadura cirúrgica e intervenção por cateter em PDAhs Ligadura pode ser útil em RN selecionados, com grande PDAhs que tiveram falha com tratamento farmacológico repetido e são altamente dependentes de ventilador. Recente metanálise comparando o tratamento medicamentoso com ligadura cirúrgica, esta última esteve associada com aumento de: • Prejuízo no neurodesenvolvimento • Displasia broncopulmonar • Alto estágio de retinopatia da prematuridade. • Em relação à mortalidade: redução. • Weisz DE, More K, Mc. Namara. PJ et al. PDA ligation and health outcomes: a metaanalysis. Pediatrics 2014; 133: e 1024 -46 [Meta-analysis or review]

Ligadura cirúrgica e intervenção por cateter em PDAhs Não está claro quando RN com PDA pequenos ou médios requerem tratamento. Dois estudos retrospectivos de Cohort mostraram altas taxas de fechamento espontâneo, na maioria dos RN PT que receberam alta com CA durante os primeiros meses de vida. Weber SC, Weiss K, Buhrer Cet al. Natural history of patent ductus arteriosus in very low birth weight infants following discharge from the neonatal unit. Journal Pediatrics 2015; 167: 1149 -51

Ligadura cirúrgica e intervenção por catéter em PDAhs Acompanhamento minucioso por cardiologista pediátrico é mandatório para identificar os pacientes que irão requerer ligadura cirúrgica. Para esses casos, a intervenção por cateter (em RN > 2000 g) é uma alternativa ao tratamento cirúrgico.

Não está claro quais benefícios ou malefícios a longo prazo são alcançados com o tratamento do PDA Novas opções terapêuticas Indometacina Ibuprofeno IV VO Regimes com altas doses Paracetamol VO ou EV

Novos estudos. . Questões pendentes Ø Estabelecer um protocolo padronizado para o diagnóstico de PDA e graduar a significância hemodinâmica. Ø Estudos randomizados controlados multicêntricos incluindo grupo controle “sem tratamento” Ø Conhecer a história natural do PDA durante a internação na UTIN e após a alta. Ø Follow up por longo tempo com foco especial no neurodesenvolvimento. Ø Protocolo de segurança e eficácia de altas doses de Ibuprofeno (VO e IV) especialmente em ELBW Ø Segurança e farmacocinética de paracetamol em RNPT. Ø Dados sobre segurança e benefícios de fluoroscopia e intervenção por cateter eco-guiado comparado com tratamento cirúrgico do PDAhs. Ø Mecanismo inicial e permanente do fechamento do ducto arteriosus.

Qual é a prática atual? Atualmente, não está claro se e quando uma abordagem conservadora, farmacológica ou cirúrgica para o fechamento do PDA em RNPT pode ser vantajosa. Além disso, é desconhecido se a terapêutica profilática e/ou sintomática do PDA causará uma melhora considerável no desfecho. Se RN com PDA de tamanho pequeno ou moderado requer tratamento é desconhecido e as decisões são baseadas nas melhores práticas locais.

Recomendações maiores As opções de tratamento atualmente estabelecidas incluem: 1. Tratamento farmacológico profilático em RNPT com risco de PDAhs com indometacina (6 -24 h após o nascimento) 2. Tratamento farmacológico precoce do RNPT assintomático com PDA tanto com indometacina ou ibuprofeno (<72 h após o nascimento) 3. Tratamento farmacológico em RNPT com PDAhs com Ibuprofeno (>72 h após o nascimento).

Melhor prática / Guideline / Linha de cuidados objetivos Que mudanças na prática atual são susceptíveis de melhorar o resultado? R: não está claro! No entanto, além das opções de tratamento farmacológico estabelecidos, Ibuprofeno VO, Paracetamol VO/IV e regimes prolongados e/ou de altas doses representam novas opções terapêuticas.

Conclusão: Ainda não estão claros os benefícios e malefícios alcançados com o tratamento do PDA. Muitas questões permanecem. . . Estudos são necessários para determinar que pacientes requerem tratamento e como os protocolos devem ser desenhados a fim de otimizar os benefícios para cada paciente. .

ABSTRACT

REFERENCES

Nota do Editor do site, Dr. Paulo R. Margotto Consultem também! O uso do Paracetamol para evitar ligação cirúrgica nos recém-nascidos de extrema baixa idade gestacional com persistente canal arterial hemodinamicamente significativo DE Weisz, FF Martins, LE Nield, A El. Khuffash, A Jain and PJ Mc. Namara. Apresentação: Brunella Oliveira Estudos observacionais têm associado a ligação cirúrgica da persistência do canal arterial (PCA), com o aumento da displasia broncopulmonar, grave retinopatia da prematuridade e comprometimento do desenvolvimento neurológico na infância, além do risco da síndrome cardíaca pós ligação cirúrgica (pode ocorrer em mais de 50% com mortalidade de 33%). Ensaios randomizados apóiam a administração de paracetamol para o fechamento precoce do canal arterial em prematuros). No entanto, limitado número de estudos tem avaliado a efetividade do paracetamol como terapia de resgate para evitar a ligação cirúrgica nos RN de extrema baixa idade gestacional (<28 semanas). No presente estudo, crianças consideradas para ligadura cirúrgica foram tratadas com paracetamol oral - 15 mg/kg/dose, 6/6 h, por 3 a 7 dias. Em 26 crianças, com medianas de idade gestacional e peso de 24 semanas e 700 g, respectivamente, candidatas a ligação cirúrgica por não ser responsíveis ao tratamento com a indometacina, receberam paracetamol na dose de 15 mg/kg/dose de 6/6 horas por 3 -7 dias (interessante que 73% delas receberam indometacina profilática na Sala de Parto!). Destas, 12 tiveram melhora do ecocardiograma (46%) não necessitaram da ligação cirúrgica e das 1 crianças sem melhora ecocardiográfica, 6 não necessitaram do procedimento cirúrgico (vejam então que 18 RN não foram submetidos à cirurgia!). Assim, a terapia com paracetamol pode ajudar a superar a atual incerteza sobre a condução dos recém-nascidos com PCA com alterações hemodinâmicas significativas.

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Protocolo para o canal arterial • Paulo R. Margotto e Equipe Neonatal do HRAS/HMIB/SES/DF Este protocolo reúne informações a partir de Evidências publicadas desde os ano 90, Conferências de Especialistas, desde 2010, além das nossas Discussões Clínicas na Unidade. Apesar das polêmicas em torno de quando fechar o canal arterial, quais canais deveriam ser fechados, as repercussões clínicas diferentes abordagens, a nossa Equipe determinou a necessidade de um rumo mais seguro quanto à Conduta nos canais arteriais à luz das mais novas evidências. As morbidades associadas ao canal arterial, como hemorragia pulmonar, hipotensão arterial refratária, hemorragia intraventricular, displasia broncopulmonar, enterocolite necrosante levar-nos-íam a conduta simplicista de fechar todos os canais. No entanto, as evidências mostram que os resultados desta conduta podem ser piores com o tratamento agressivo, principalmente com o tratamento cirúrgico precoce, levando ao aumento de enterocolite necrosante, displasia broncopulmonar, além de outras complicações relacionadas ao neurodesenvolvimento. A identificação precoce de canais arteriais hemodinamicamente significativos (primeiras 24 -30 horas) em recém-nascidos pré-termos extremos (RN<28 semanas), associados a achados clínicos relevantes, possibilita selecionar os recém-nascidos com maior possibilidade de tratamento e com menor risco de morbidades, principalmente, com menores taxas de hemorragia pulmonar e possivelmente, menor incidência de displasia broncopulmonar. No tratamento farmacológico, surge nova opção quando não é possível o uso de antiinflamatórios não-esteroidais (indometacina, ibuprofeno), como o paracetamol, que atua inibindo o sítio da peroxidase do complexo prostaglandina H 2 sintetase, sem os efeitos adversos daqueles. No pós-operatório da ligação cirúrgica do canal arterial, o neonatologista deve estar atento às complicações hemodinâmicas associadas a síndrome cardíaca pós-ligação, conhecendo a fisiopatologia para a melhor opção terapêutica. Os neonatologistas tem a obrigação ética de conduta adequada com critérios objetivos para a terapia de fechamento do canal arterial. Devemos lembrar sempre: Na UTI, identificar subgrupos de neonatos com maior risco para resultados adversos (e nestes, somente nestes, atuar!). Como disse Descartes em 1636, "eu fui inundado com tantas dúvidas e tantos erros e aparentemente o único benefício que tive através da educação e instrução, é que cada vez mais eu continuo a descobrir a minha própria ignorância", razão pela qual devemos buscar diuturnamente a certeza no exercício da melhor Medicina.

OBRIGADA! Drs. Márcia Pimentel de Castro, Paulo R. Margotto, Marta D. Rocha de Moura