Reazioni avverse e Interazioni tra farmaci classificazione e

Reazioni avverse e Interazioni tra farmaci: classificazione e meccanismi Bergamo, 19 settembre 2009 Luca Pasina Istituto di Ricerche Farmacologiche “Mario Negri”, Milano

Definizioni: 1. Effetto collaterale: qualsiasi effetto che insorga a dosi normalmente impiegate nell’uomo e che sia correlato alle proprietà farmacologiche del farmaco. (natura farmacologica dell’effetto, non intenzionalità, no overdose) es. secchezza fauci o ritenzione urinaria farmaci anticolinegrici 2. Reazione avversa (ADR): risposta ad un farmaco che sia nociva e non : intenzionale e che avvenga alle dosi normalmente usate nell’uomo per la profilassi e la terapia. (fenomeno dannoso, coinvolgimento di fattori individuali) es. anemia emolitica nei soggetti con favismo 3. Evento avverso: qualsiasi manifestazione che si può presentare durante trattamento ma senza chiara correlazione causa effetto (relazione temporale) Evento o ADR grave ü ü morte paziente ospedalizzazione invalidità persistente anomalia congenita o difetto alla nascita

Classificazione delle ADR 1. Periodo insorgenza 2. Gravità 3. Tipo

1. Periodo insorgenza ü Acute: entro 60 minuti ü Subacute: 1 -24 ore ü Latenti: > 2 giorni

2. Gravità ü Lievi: non richiedono sospensione o cambiamento della terapia ü Moderate: richiedono cambiamento della terapia, trattamenti addizionali, ospedalizzazione ü Gravi: potenzialmente fatali

3. Tipo di ADR Tipo A (Augmented): dose-dipendenti e prevedibili Tipo B (Bizarre): imprevedibili Tipo C (Chronic): croniche e dose-tempo dipendenti Tipo D (Delayed): ritardate Tipo E (End of use): reazioni da sospensione Tipo F (Failure): insuccesso terapeutico

Reazioni Avverse tipo A (effetti collaterali) Caratteristiche 1. Frequenti (>1/100) Difficoltà identificazione 1. No stretta relazione con dose 2. Dose-dipendenti Metodologie per l’identificazione 1. Fase pre-clinica 2. Trials clinici 3. Connesse all’azione farmacologica (effetto eccessivo) 2. Difficile riproduzione su animale a laboratorio (es. 3. Segnalazione spontanea secchezza fauci) (es. tosse captopril) 4. Prevedibili ed evitabili (riducendo dosaggio) 3. Possibile coincidenza con altre cause 5. Riprodotte sperimentalmente su modello animale 6. Bassa mortalità Esempi: Bradicardia e ipotensione da β-bloccanti Diarrea da lassativi Ipoglicemia da insulina

Reazioni Avverse tipo B (tipo allergico, idiosincrasico, geneticamente determinate) Caratteristiche Difficoltà identificazione Metodologie per l’identificazione 1. Poco Frequenti (<1/1000) 1. Reazione molto rara 1. Segnalazione spontanea 2. Imprevedibili 2. Non riproducibilità in laboratorio 2. Studi caso controllo 3. No connesse all’azione farmacologica 4. Spesso gravi 5. No dose-dipendenti 6. Relazione temporale (entro 12 settimane- eccezione anafilassi) 7. Fegato, cute, apparato emopoietico 3. Analisi di banche dati, cartelle cliniche

Esempi di reazioni di tipo B Reazioni allergiche : Poco gravi: rash da penicillina Gravi: Sindrome di Stevens-Johnson da sulfonamidi Geneticamente determinate: Favismo o Defictit G 6 PD (glucosio-6 -fosfato-deidrogenasi): anemia emolitica acuta da sulfonamidi, primachina… Reazioni muscolari mialgia, miosite, miopatia da statine

Reazioni tipo B: spesso associate a ritiro dal commercio del farmaco Troglitazione Cisapride Cerivastatina …… Tossicità epatica Aritmie cardiache Rabdomiolisi

Reazioni Avverse tipo C (assunzione cronica) Caratteristiche 1. Nuove malattie o alterazione dell’incidenza 2. Gravi e relativamente comuni 3. Dose- , Tempo-dipendenti Difficoltà identificazione 1. Insorgenza tardiva (sposta attenzione da farmaco) 2. Difficoltà stimare contributo in patologie ad elevata incidenza Metodologie per l’identificazione 1. Studi caso controllo 2. Studi follow up per lungo periodo 3. Banche dati di morbidità molto ampie Esempi: Tumore seno o complicazioni tromboemboliche da contraccettivi orali, TOS Osteoporosi da steroidi

Reazioni tipo D: Poco comuni Normalmente dose-, tempo-dipendenti Reazioni sul feto durante la gravidanza (teratogene) Reazioni di farmaci che passano nel latte materno Reazioni di farmaci che inducono tumore Reazioni tipo E: Effetti da sospensione dopo trattamento lungo termine: es. sindrome da sospensione SSRI (disturbi equilibrio, nausea, vomito. . ) Effetti da rimbalzo es. ansia e insonnia dopo sospensione improvvisa benzodiazepine

Reazioni tipo F: Poco comuni Dose dipendenti Potenzialmente dipendenti da interazioni tra farmaci (tipo A ? ? )

Interazioni tra farmaci: classificazione e meccanismi Definizione: Alterazione della risposta farmacologica o clinica a due o più farmaci somministrati contemporaneamente tra loro, rispetto alla risposta attesa dai farmaci somministrati singolarmente Possibili effetti: 1. Sinergico o additivo (somma degli effetti-ricercate o ADR) 2. Antagonista (diminuzione o scomparsa) 3. Potenziamento (azione di uno solo dei due farmaci-ADR)

Classificazione: A) Interazioni farmacocinetiche: Alterazioni della cinetica di un farmaco in seguito all’effetto di un altro farmaco B) Interazioni farmacodinamiche: Interferenza tra l’azione di due farmaci attraverso un’azione diretta o indiretta: ü diretta o competitiva (2 farmaci agiscono sullo stesso recettore) ü indiretta o non-competitiva (2 farmaci agiscono su recettori diversi, ma correlati fisiologicamente)

Interazioni di tipo farmacocinetico Alterazioni della cinetica del somministrazione del farmaco B: farmaco A indotta dalla 1) Assorbimento 2) Distribuzione 3) Metabolismo 4) Escrezione Roden DM, Nature (1) 2002

1) ASSORBIMENTO ü interazioni dirette: natura chimico-fisica ü interazioni indirette: alterazione di uno o più fattori che regolano l'assorbimento dei farmaci: a) alterazioni del p. H gastrointestinale b) alterazioni dello svuotamento e della motilità gastrointestinale c) alterazioni della flora batterica intestinale d) modulazione glicoproteina-P

Dirette: natura chimico-fisica (prima del processo di assorbimento) v formazione di chelati insolubili e non assorbibili nel lume gastrointestinale Farmaci che formano chelati/complessi Fe, antiacidi, alimenti ad elevato contenuto di calcio ↓ assorbimento amoxicillina, fluorochinoloni , tetracicline, azitromicina Utile separare somministrazione dei farmaci di almeno 2 ore

Indirette: a) alterazioni del p. H gastrointestinale v alterazione p. H tratto GI può causare alterazione solubilità farmaci, alterando velocità e quantità farmaco assorbito Farmaci che modificano il p. H: ü antiacidi (senza obbligo ricetta) ü antagonisti dei recettori H 2 ü inibitori della pompa protonica Farmaci che modificano p. H Antiacidi Antagonisti H 2 IPP ↓ assorbimento Inibitori kinasi (erlotinib, dasatinib) ↑ assorbimento digossina

Indirette: b) alterazioni dello svuotamento e della motilità gastrointestinale Alterazioni velocità di svuotamento gastrico può influenzare velocità di assorbimento farmaci (assorbiti a livello dell'intestino tenue). Indice terapeutico ristretto 1. Rallentamento dello svuotamento gastrico: aumento tempo di transito intestinale, assorbimento e concentrazione plasmatica Farmaci che modificano svuotamento gastrico Antispatici intestinali (anticolinergici, scopolamina) Effetto su motilità gastrointestinale Rallentamento ↑ assorbimento digossina Effetto Aumento assorbimento e rischio effetti collaterali 2. Aumento della velocità di svuotamento gastrico: riduzione tempo di transito, assorbimento e concentrazione plasmatica Farmaci che modificano svuotamento gastrico Antiemetici e antinausea (Metoclopramide, domperidone) Effetto sulla velocità svuotamento gastrico Aumento ↓ velocità assorbimento Levodopa Digossina Utile separare somministrazione dei farmaci di almeno 2 ore Effetti Riduzione dell’efficacia

Indirette: c) alterazioni della flora batterica intestinale Indotte da antibiotici possono causare alterazioni del metabolismo/attivazione intestinale di alcuni farmaci Farmaci attivati da flora batterica intestinale Sulfasalazina Digossina (eritromicina e claritromicina) meccanismo Effetto ridotta conversione metabolica nel composto attivo (acido 5 aminosalicilico o mesalamina) Riduzione dell’efficacia della sulfasalazina Ridotta inattivazione intestinale della digossina aumento delle concentrazioni plasmatiche e del rischio di tossicità da digossina (nausea, vomito, aritmie cardiache)

Farmaci metabolizzati da flora intestinale (antimicrobici) contraccettivi orali meccanismo riduzione del circolo entero-epatico dell’etinilestradiolo (ridotta idrolisi batterica intestinale dell’etinilestradiolo-coniugato e conseguente riduzione del riassorbimento composto attivo) Effetto Riduzione dell’efficacia contraccettiva (antibiotici ampio spettro e per rifampicina induzione CYP 3 A 4)

Indirette: d) modulazione glicoproteina-P 1. pompa di efflusso transmembranale ATP-dipendente: trasporto controgradiente di farmaci verso lo spazio extracellulare. 2. inizialmente studiata in alcuni tumori (ovarici, mammari, neuroblastomi, leucemie e sarcomi): presente in quantità elevate 3. espulsione chemioterapici dalle cellule tumorali conseguente riduzione dell’attività 4. tra i fattori responsabili della farmacoresistenza ai chemioterapici

Localizzazione Pg. P 1. Sovraespressa nei tessuti tumorali ma normalmente presente in fegato, pancreas, rene, intestino, barriera ematoencefalica, placenta, testicoli 2. influenza meccanismi di assorbimento, distribuzione ed eliminazione 3. funzione protettiva: ü favorisce escrezione urinaria, biliare e intestinale di metaboliti endogeni ed esogeni ü previene accumulo in organi particolarmente delicati come cervello, gonadi, midollo osseo e nel feto

Modulazione glicoproteina P (evidenze ottenute per lo più in vitro) alterazione quantità di farmaco assorbito metabolizzato a livello epatico escreto a livello renale v inibizione Pg. P (reni, fegato, dotti biliari): ↓ escrezione e ↑ concentrazioni plasmatiche A [A]plasm (substrato Pg. P) A + B (substrato Pg. P) (inibitore Pg. P) ↑[A]plasm v induzione Pg. P (reni, fegato, dotti biliari): ↑ escrezione e ↓ concentrazioni plasmatiche

Inibitori della Pg. P per superare la resistenza ai chemioterapici Farmaco inibitore Azione su glicoproteina-P Effetto Chemioterapici Antracicline Etoposide Paclitaxel verapamil, ciclosporina, eritromicina, ketoconazolo, tamoxifen Inibizione Pg. P Tentativo di vincere farmacoresistenza tumorale: gravi effetti collaterali dei farmaci inibitori Pg. P (cardiotossicità per i calcioantagonisti, immunosoppressione per la ciclosporina) Chemioterapici Antracicline Etoposide Paclitaxel Inibitori di seconda generazione: biricodar, valspodar Inibizione Pg. P elevata attività inibitoria anche nei tessuti normali: aumento della tossicità del chemioterapico cosomministrato

2) DISTRIBUZIONE: spiazzamento dalle proteine plasmatiche e/o tissutali Legame temporaneo e reversibile: albumina globuline glicoproteine lipoproteine funzione di trasporto e deposito inerte Farmaco A può spiazzare una quota del farmaco B (legato) aumentandone la quota libera ü ridotto indice terapeutico ü percentuale di legame alle proteine plasmatiche superiore al 90% (es. antiepilettici, anticoagulanti cumarinici, sulfaniluree, salicilati, FANS)

POSSIBILI EFFETTI: v aumento transitorio della concentrazione di farmaco “spiazzato” (affinità minore) v incremento compensatorio di metabolismo e/o escrezione e ridistribuisce su proteine tissutali aspecifiche v non clinicamente rilevanti nella maggior parte dei casi Farmaco spiazzato Farmaco con maggior affinità sulfaniluree Fans Cotrimossazolo Spiazzamento proteine plasmatiche e ipoglicemia tissutali aspecifiche Effetto

3) METABOLISMO: Fasi del metabolismo di un farmaco: Fase I v reazioni ossidazione, riduzione, idrolisi (CYP) (introduzione gruppi idrofili) Fase II v reazioni coniugazione (a. glucuronico, glutatione, glicina, glicosamina - sui gruppi inseriti in fase I) Farmaco A Fase I CYP +/- Farmaco B metaboliti inattivi (A) metaboliti tossici (A) Fase II UGT Formazione composti più idrosolubili e più facilmente eliminabili Prodotti di escrezione (A) (uridindifosfoglicuronosiltransferasi) +/Farmaco B

Interazioni a livello dei Citocromi P 450 (CYP) Sedi: ü fegato ü mucosa gastrointestinale Meccanismi: INIBIZIONE ü competizione reversibile per i siti di legame dell’enzima ü inattivazione dell’enzima INDUZIONE üaumento della sintesi dell’enzima

a) Inibizione enzimatica: ü tempi brevi (24 -48 ore dalla co-somministrazione) ü fenomeno dose-dipendente: inizia quando vengono raggiunte nel sito d’azione le concentrazioni sufficienti ad avviare il processo di inibizione enzimatica ü scompare rapidamente dopo la sospensione o la riduzione del dosaggio del farmaco inibitore Rilevanza clinica: üindice terapeutico del farmaco coinvolto üconcentrazione plasmatica iniziale del farmaco inibente

Farmaco inibitore Azione sul CYP BDZ ciclosporina carbamazepina Effetto aumento della durata e del grado di sedazione, sonnolenza…. claritromicina, eritromicina, (ketoconazolo, itraconazolo) inibizione CYP 3 A 4 aumento della tossicità renale, epatica e centrale atassia, ritenzione urinaria, necrosi renale acuta, blocco atrioventricolare

b) Induzione enzimatica Farmaco A (induttore) CYP Farmaco B (substrato CYP) CYP ü giorni o settimane per sintesi di nuovi enzimi ü tempo necessario dipende da vari fattori: 1. velocità di sintesi proteica 2. effetto massimo si osserva dopo 2 -3 settimane ü rischio persiste dopo la sospensione del farmaco induttore per un periodo di tempo corrispondente (es. paracetamolo -alcool) üeffetti diversi a seconda attività metaboliti 1. meno attivo del composto di origine: riduzione degli effetti terapeutici 2. più attivi del composto di origine: potenziamento dell’azione, rischio tossicità (es. codeina-morfina)

Farmaco Warfarina Contraccettivi orali (etinilestradiolo) Farmaco inibitore/induttore Azione sul CYP fenobarbital, fenitoina, carbamazeopina, rifampicina induzione CYP 2 C 9, 2 C 10 riduzione effetto anticoagulante dopo 1 -4 settimane (aumento dosi di warfarina fino 10 volte) induzione CYP 3 A 4 riduzione dell’effetto contraccettivo (che si somma a effetto su flora intestinale). Componente progestinica meno coinvolta rifampicina iperico fenobarbital fenitoina Effetto

http: //medicine. iupui. edu/flockhart/clinlist. htm

Effetti sinergici su CYP 3 A 4 e glicoproteina-P

Inibitori della Pg. P Antiaritmici Amiodarone Chinidina Lidocaina Propafenone Antibiotici Claritrimicina Eritromicina Ofloxacina Rifampicina Antidepressivi Amitriptilina Desipramina Imipramina Trimipramina Anti-HIV Indinavir Nelfinavir Ritonavir Saquinavir Antimicotici Itraconazolo Ketoconazolo Antineoplastici Vinblastina Toremifene Antistaminici Astemizolo Azelastina Terfenadina Calcioantagonisti Bepridil Diltiazem Felodipina Gallopamil Mibefradil Nicardipna Nifedipina Nitrendipina Verapamil Steroidi Cortisolo Idrocortisone testosterone Altri farmaci Aloperidolo Carvedilolo Chinina Clorpromazina Dipiridamolo Disulfiram Doxepina Flupentixolo Flufenazina Glibenclamide Ivermectin Maprotilina Meflochina Midazolam Mefiprostone Proclorperazina Progesterone Propranololo Reserpina Sarulimus Succo pompelmo Tacrolimus Tamoxifene Inibitori della Pg. P e del CYP 3 A 4 Antiaritmici Amiodarone Chinidina Propafenone Antibiotici Macrolidi Antimicotici Itraconazolo Ketoconazolo Antistaminici Azelastina Calcioantagonisti Barnidipina Benidipina Manidipina Mibefradil Nicardipina Verapamil Immunosoppessori Ciclosporina Tacrolimus Vari Succo di pompelmo Induttori della Pg. P Acetilaminofluorene Amitriptilina Bromocriptina Clotrimazolo Delavirdina Desametasone Doxorubicina Fenobarbital Fenotiazine Nefazodone Hypericum perforatum Paclitaxel Prazosina Progesterone Reserpina Ritonavir Rifampicina Trazodone Verapamil Vinblastina Induttori della Pg. P e del CYP 3 A 4 Clotrimazolo Fenobarbital Hypericum perforatum Reserpina Rifampicina

Farmaco inibitore/induttore atorvastatina (statine) Succo di pompelmo Contraccettivi Succo di pompelmo Azione sul CYP 3 A 4 e glicoproteina-P Inibizione Pg. P e CYP 3 A 4 Effetto Aumento concentrazioni plasmatiche statina e rischio rabdomiolisi aumento del rischio di tromboembolismo Difficile quantificare il contributo relativo all’interazione della Pg. P e del CYP 3 A 4 all’interno del tessuto intestinale ed epatico a causa della complessità dei meccanismi coinvolti

Interazioni non sempre prevedibili sulla base dei meccanismi noti

Simvastatina-amiodarone/ciprofloxacina: debole inibizione CYP 3 A 4

Cerivastatina e rabdomiolisi ü duplice via metabolica ü basso volume di distribuzione (scarsa penetrazione nei tessuti periferici per elevato metabolismo epatico) ipotesi di eccellente profilo sicurezza

Polimorfismi genetici Definizione: caratteristica monogenetica che si presenta nella popolazione con due fenotipi, il meno frequente dei quali esiste in almeno l'1 -2% della popolazione. Citocromi con polimorfismi: 2 C 9, 2 C 19, 2 D 6 1. “lenti o PM” o (poor metabolizer). Rischio di accumulo di un farmaco, lenti o PM” o (poor metabolizer). potenziale tossicità 2. “normali o EM” (extensive metabolizer) 3. “ultrarapidi o UM” (ultrarapid metabolizer). Riduzione dell’effetto del farmaco o tossicità da metaboliti

CYP 2 D 6 polimorfismo (pop. bianca) 5, 5% ultrarapidi Farmaco Effetto codeina intossicazione da morfina (metabolita della codeina) 7% lenti assenza effetto analgesico 2 C 19 3% lenti diazepam aumentata sedazione 2 C 9 2% lenti warfarina incidenti emorragici Inibizione enzimatica in soggetti PM può determinare aumento della tossicità di un farmaco o ridurre effetto terapeutico se metabolita è attivo

ü Uomo di 62 anni: polmonite bilaterale dei lobi inferiori e micosi alveolare. Terapia: ceftriaxone, claritromicina, voriconazolo e codeina (25 mg/TID) ü 4° giorno di ospedale: coma ü dosaggio plasmatico codeina: 114 μg/L (range normalità 13 – 75 μg/L) codeina ü dosaggio plasmatico codeina-glucuronide: 361 μg/L (range normalità 700 - 1670 μg/L) odeina-glucuronide üdosaggio plasmatico morfina: 80 μg/L (range normalità 1 – 4 μg/L) morfina üdosaggio plasmatico morfina 6 -glucuronide: 136 μg/L (range normalità 1 – 13 μg/L) morfina 6 -glucuronide

ü Genotipizzazione: “ultra-rapido” per CYP 2 D 6 ü Claritromicina e voriconazolo: inibitori CYP 3 A 4 (80 % della clearance codeina) ü IRA: riduce eliminazione renale di morfina e suo metabolita attivo (morfina-6 -glucuronide) ü Accumulo morfina e metaboliti conseguente tossicità SNC. Naloxone fino a completo recupero

Segnale di allerta intergrato al sistema di prescrizione (Olanda) Swen et al. Clin Pharmacol & Ther. 2008

4) ESCREZIONE RENALE Principale via di eliminazione dei farmaci Escrezione renale di un farmaco può essere modificata: ücompetizione per la secrezione tubulare üalterazioni p. H urinario

a) secrezione tubulare ü competizione sullo stesso meccanismo di trasporto attivo a livello del tubulo prossimale ü riduzione della filtrazione glomerulare: accumulo di uno dei due composti e potenziale incremento della tossicità Farmaco Competitore escrezione Escrezione renale Effetto Metatrexato FANS Ridotta Effetto nefrotossico del metotrexato (e dei FANS) Litio FANS Ridotta Tossicità da Litio Digossina FANS Ridotta Aumento livelli plasmatici digossina

Interazioni di tipo farmacodinamico Alterazioni della risposta farmacologica al farmaco A indotta dall’azione diretta o indiretta del farmaco B a livello del recettore o della funzione avvengono senza modificazioni farmacocinetiche MECCANISMO v diretto o competitivo 2 farmaci agiscono sullo stesso recettore v indiretto o non-competitivo 2 farmaci agiscono su recettori diversi, ma correlati fisiologicamente RISULTATO Ø effetto sinergico potenziamento di un determinato effetto farmacologico e aumento del rischio dei suoi effetti collaterali Ø effetto antagonista diminuzione o annullamento di un effetto atteso: riduzione dell’efficacia terapeutica

Diretto o competitivo: azione su stesso recettore Farmaco effetto secondario oppioidi alcool Ibuprofene sedazione Legame cox-1 farmaco interagente Effetto naloxone antagonista antistaminici Ipnotico/sedativi antipsicotici sinergico (potenziamento effetto sedativo) ASA Antagonista (riduzione dell’effetto antiaggregante e cardioprotettivo dell’ASA)

Indiretto o non-competitivo: azione su diverso recettore Farmaco effetto secondario FANS Aumento pressione arteriosa FANS Antipsicotici Macrolidi Antidepressivi farmaco interagente Effetto Antipertensivi antagonista: riduzione effetto antipertensivo effetto antiaggregante piastrinico Anticoagulanti orali sinergico: aumento del rischio emorragico Prolungamento intervallo QT Antiaritmici (IA, IC, III) sinergico: prolungamento QT, rischio aritmie, torsioni punta

Prolungamento intervallo QT lungo ü predispone sviluppo torsioni di punta (Td. P - gravi tachiaritmie ventricolari), sincope e morte cardiaca improvvisa ü effetto noto per antiaritmici, ma poco conosciuto per farmaci con indicazioni non cardiache (antibiotici, antimicotici, farmaci SNC, antimalarici…) Formula di Bazett: QT: marker surrogato tossicità a scopo regolatorio (Td. P rare da osservare)

Fattori di rischio più frequentemente individuati: ü sesso femminile ü patologie cardiache (ipertrofia cardiaca, insufficienza cardiaca cronica, cardiomiopatie) bradicardia e fibrillazione atriale ü sindrome del QT lungo congenito ü bassi livelli ematici K, Ca, Mg ü elevati livelli ematici di farmaco (sovradosaggio o ridotto metabolismo) ü Interazioni tra farmaci 1. uso concomitante di farmaci che prolungano QT (farmacodinamiche) 2. inibizione del metabolismo del farmaco con azione sul QT e conseguente aumento dei suoi livelli plasmatici (farmacocinetiche)

Farmaci non antiaritmici v Antipsicotici v Antidepressivi v Antiistaminici anti-H 1 (astemizolo, terfenadina) v Macrolidi v Chinoloni v Antimalarici v Cisapride v Antifungini azolici

Associazione eritromicina/inibitori CYP 3 A 4: aumenta di 5 volte il rischio di “morte improvvisa” rispetto ad amoxicillina/inibitori CYP 3 A 4

Farmaci che ↑ rischio Td. P Farmaci che prolungano QT, associati in qualche caso a Td. P (mancano evidenze certe) Farmaci che ↑ rischio Td. P e/o prolungano QT solo in pazienti con fattori di rischio, sovradosaggi o interazioni http: //www. azcert. org/medical-pros/drug-lists. cfm

2° parte

Farmacovigilanza Definizione OMS: OMS insieme delle attività coinvolte nella rilevazione, valutazione, conoscenza e prevenzione degli effetti avversi e di qualsiasi altro problema legato ai farmaci Fase clinica e sorveglianza post-marketing

Obiettivi principali: ü rilevamento precoce di ADR non note o scarsamente documentate ü identificazione di fattori di rischio ü informare operatori sanitari promuovendo un uso razionale dei farmaci ü confronto con trattamenti alternativi ü nuove indicazioni per i farmaci già in commercio (es. minoxidil: alopecia; amantadina: M. di Parkinson; antistaminici: chinetosi…. ) assicurare rapporto beneficio/rischio costantemente favorevole per le indicazioni approvate

Fasi della farmacovigilanza Segnali (gravità evento e qualità dati) Analisi e Verifica (nesso causalità) PROVVEDIMENTI Agenzie Regolatorie Segnali: informazioni Segnali con possibile relazione causa-effetto, non ancora noto o documentato in maniera incompleta precedentemente

Possibili provvedimenti Agenzie Regolatorie dopo aver individuato una nuova ADR Ø includere reazione avversa nella scheda tecnica Ø Dear doctor letter: (es: risperidone non autorizzato psicosi in dementi) • fornire nuove conoscenze ai medici • modificare le loro modalità prescrittive Ø restrizione uso farmaco (es: etoricoxib: non più in pazienti ipertesi con PA >140/90 mm. Hg o non controllata) Ø ritiro dal commercio Gravità e frequenza

Fonti principali delle informazioni sulle ADR ü Studi pre-clinici ü Studi clinici pre- e post-marketing ü Studi epidemiologici: caso controllo studi di coorte üDatabase: dati raccolti per altri scopi database di prescrizione üSegnalazione spontanea

Segnalazione spontanea • coinvolge operatori sanitari (e cittadini) • approccio più importante per rilevare precocemente le ADR (soprattutto le reazioni avverse di tipo B) • miglior costo/beneficio ü Aneddotica: case report (es. segnali forti: focomelia da Aneddotica talidomide; epatite da alotano; neutropenia da cloramfenicolo) ü Volontaria: programma di monitoraggio ADR dell’OMS dal Volontaria ’ 68 (Italia dal ‘ 75). Utilizzo scheda di segnalazione (modello unico, compresi vaccini)

Organismi coinvolti 1. AIFA, a capo del sistema nazionale di farmacovigilanza 2. Regioni 3. Titolari AIC (Aziende farmaceutiche) 4. Strutture sanitarie: Aziende unità sanitarie locali (ASL), Aziende ospedaliere, Istituti di ricovero e cura a carattere scientifico (IRCCS), strutture sanitarie private

Flusso segnalazioni farmacovigilanza Operatori sanitari su territorio nazionale (ASL, ospedali, IRCCS, cliniche private), cittadini (direttamente dal segnalatore) Direzione sanitaria (per cliniche o case cura private) Responsabile farmacovigilanza (ASL, Aziende ospedaliere, IRCCS) Titolare AIC Regioni (7 gg, inserimento in rete telematica ) (15 gg ADR gravi e inattese) Paese Terzo (1 AD 5 g R g gr av i) EMEA e organismi stati membri AIFA (15 gg ADR gravi)

Fonte. http: //www. gruppogif. org

Vantaggi ücondotta su intera popolazione e su tutti i farmaci disponibili in commercio ürichiede limitate risorse economiche ed organizzative üpermettono di identificare precocemente: üfattori di rischio predisponenti üreazioni insolite o rare ü può portare al ritiro di un farmaco se rapporto beneficio/rischio sfavorevole (es. talidomide, mibefradil, nomifensina, practololo, cerivastatina) Svantaggi Raccolta ADR dipende da: ü motivazione personale: elevata sottosegnalazione (90 -98% a seconda degli studi) ü non stima incidenza ADR ü informazioni spesso incomplete o comunque limitate

ADR da statine (gennaio 2000 - giugno 2004) pervenute al GIF (Veneto, Provincia Trento, Lombardia, Emilia Romagna, Sicilia, Friuli Venezia Giulia, Campania, Toscana) Numero di segnalazioni Picco segnalazioni quando un “evento” diventa oggetto attenzione organi comunicazione Ritiro cerivastatina Gennaio 2000 Agosto 2001 Giugno 2004

Cause della sotto segnalazione nella segnalazione spontanea (figure professionali coinvolte: medici, farmacisti, infermieri) (ISDB EU: Berlin Declaration on Pharmacovigilance) Ø Scarsa attenzione e sottostima della dimensione del problema reazioni avverse ØADR già nota (soprattutto se farmaco è vecchio) Ø Mancanza relazione causalità farmaco-ADR

Segnalazione spontanea in Europa nel 2000 (fonti: OMS e Ministero della Salute) Riferimento OMS per farmacovigilanza efficiente: 1) 250 -300 segnalazioni per milione di abitanti /anno 2) Almeno il 30% delle segnalazioni relative ad eventi gravi 3) Coinvolgimento di almeno il 10% dei medici Numero di segnalazioni per milione di abitanti

Fonte. http: //www. gruppogif. org

Fonte. http: //www. gruppogif. org

Fonte. http: //www. gruppogif. org

Aggiornamento: siti Internet http: //www. agenziafarmaco. it http: //www. farmacovigilanza. org http: //www. gruppogif. org http: //www. sefap. it/ Siti per la ricerca delle interazioni http: //www. medscape. com/druginfo/ http: //www. drugs. com/drug_interactions. html