Reazioni avverse da mezzo di contrasto Cento 2

Reazioni avverse da mezzo di contrasto Cento – 2 marzo 2006 q. CARATTERISTICHE FISICO-CHIMICHE DEL MEZZO DI CONTRASTO q. INDICAZIONE ALL’USO DEL MEZZO DI CONTRASTO

Indicazioni all’impiego dei mezzi contrasto Generali Reazioni avverse da mezzo di contrasto Cento – 2 marzo 2006 definizione di “mezzo di contrasto” una sostanza che, modificando la struttura fisica del distretto anatomico in esame e facendone variare significativamente la capacità di assorbire i fotoni X, costituisce un mezzo per indurre in quel punto un contrasto tra la regione anatomica così modificata e le strutture adiacenti e circostanti, dando alla percepibilità dell’area una peculiare “cospicuità” (il modo più efficace per modificare l’assorbimento dei raggi x consiste nel variare il numero atomico dei componenti strutturali di un distretto anatomico)

Indicazioni all’impiego dei mezzi contrasto Reazioni avverse da mezzo di contrasto Cento – 2 marzo 2006 Generali: discendono direttamente dal concetto di contrasto radiologico quale presupposto per la percepibilità del particolare nel contesto globale dell’immagine Contrasto: C= IA – IB I = intensità luminosa (flusso di fotoni) emessa dall’oggetto indica in sostanza la minima differenza di tonalità di grigio che permette dall’occhio umano di percepire come distinti due “oggetti” adiacenti

Indicazioni all’impiego dei mezzi contrasto Reazioni avverse da mezzo di contrasto Cento – 2 marzo 2006

Indicazioni all’impiego dei mezzi contrasto “scala di grigi” a 16 tonalità ? Reazioni avverse da mezzo di contrasto Cento – 2 marzo 2006

Indicazioni all’impiego dei mezzi contrasto Reazioni avverse da mezzo di contrasto Cento – 2 marzo 2006

Indicazioni all’impiego dei mezzi contrasto: visualizzazione Reazioni avverse da mezzo di contrasto Cento – 2 marzo 2006

Indicazioni all’impiego dei mezzi contrasto Reazioni avverse da mezzo di contrasto Cento – 2 marzo 2006 Specifiche: correlate alla via e modalità di somministrazione del m. d. c. ed alle caratteristiche farmacodinamiche di questo § impiego ad esclusivo significato morfologico “riempimento” di cavità naturali o patologiche per via anatomica antero- o retrograda o attraverso accessi extra-anatomici (clisma, cistografia retrograda, fistolografia ecc. ) § impiego a duplice valenza anatomo-funzionale la somministrazione di un m. d. c con peculiari caratteristiche fisico-chimiche sfrutta la funzione “specifica” dell’apparato oggetto di indagine, così che la presenza della sostanza all’interno di questo ne consente la visualizzazione ed altresì la concentrazione e la modalità di scomparsa del m. d. c. danno contemporaneamente informazioni sui fenomeni funzionali propri del distretto indagato; escrezione-eliminazione renale; grado di vascolarizzazione; diffusione e fissazione (enhancement); scomparsa (washout); stato delle barriere tissutali

Reazioni avverse da mezzo di contrasto Cento – 2 marzo 2006 Indicazioni all’impiego dei mezzi contrasto: visualizzazione

Reazioni avverse da mezzo di contrasto Cento – 2 marzo 2006 Indicazioni all’impiego dei mezzi contrasto: visualizzazione

Reazioni avverse da mezzo di contrasto Cento – 2 marzo 2006 Indicazioni all’impiego dei mezzi contrasto: visualizzazione

Indicazioni all’impiego dei mezzi contrasto visualizzazione contrast enhancement caratterizzazione Reazioni avverse da mezzo di contrasto Cento – 2 marzo 2006

Indicazioni all’impiego dei mezzi contrasto jodati visualizzazione contrast enhancement caratterizzazione Reazioni avverse da mezzo di contrasto Cento – 2 marzo 2006

Indicazioni all’impiego dei mezzi contrasto jodati visualizzazione contrast enhancement caratterizzazione Reazioni avverse da mezzo di contrasto Cento – 2 marzo 2006

Reazioni avverse da mezzo di contrasto Cento – 2 marzo 2006 Mezzi di contrasto “radiologici””

Reazioni avverse da mezzo di contrasto Mezzi di contrasto jodati: derivati dell’acido tri-jodo-benzoico Cento – 2 marzo 2006 üL’anello benzenico e lo jodio costituiscono a tutt’oggi la migliore “combinazione” per gli obiettivi che devono essere garantiti per un Md. C di larga utilizzazione. üL’anello benzenico assicura legami stabili con l’elemento pesante nelle posizioni 2 -4 -6, mentre le posizioni 1 -3 -5 sono disponibili per le catene laterali, dalle quali dipendono le caratteristiche fisico-chimiche e biologiche del Md. C. I I I

Mezzi di contrasto jodati: caratteristiche fisico-chimiche Reazioni avverse da mezzo di contrasto Cento – 2 marzo 2006 Lo jodio (z=53) fra gli elementi ad elevato numero atomico possiede due importanti proprietà: > elevato assorbimento dei fotoni “x” alle lunghezze d’onda impiegate in radiologia diagnostica (k edge = 34 ke. V) > elevata stabilità del legame con l’anello benzenico (è trascurabile il numero di atomi jodio che si “dissociano” da questo entrando in soluzione nel plasma)

Mezzi di contrasto jodati: caratteristiche fisico-chimiche Reazioni avverse da mezzo di contrasto Cento – 2 marzo 2006 1. Nonostante le elevata stabilità del legame dello jodio con l’anello benzenico una minima parte di questo viene “liberata” in vivo per azione enzimatica 2. E’ altresì impossibile produrre m. d. c che non contengano in soluzione, sotto forma di “impurità”, minime tracce di ione joduro üLa quantità di jodio mediamente somministrata nel corso di uno studio radiologico è pari a 90 grammi 3. circa (a fronte di una assunzione quotidiana raccomandata di 150 -300 micro-grammi) üIn caso di prolungata persistenza in circolo del m. d. c. la “liberazione” enzimatica di ione joduro può assumere rilevanza “clinica” in soggetti ipertiroidei, la manifestazione della quale deve essere però attesa solo alcune settimane dopo la somministrazione del m. d. c.

Mezzi di contrasto jodati Reazioni avverse da mezzo di contrasto Cento – 2 marzo 2006 caratteristiche fisico-chimiche” üfino ai primi anni ‘ 70 si sono impiegati sali (di sodio o metilglucamina) dell’acido diatrizoico, capaci di garantire alta concentrazione e bassa viscosità, al “prezzo” però di una elevata osmolalità (HOCA) (alla quale, più che all’azione chemio-tossica diretta delle diverse molecole, si è scoperto essere principalmente da attribuire degli effetti avversi) üverso la fine degli anni ’ 70 sono entranti in commercio nuovi mezzi di contrasto non ionici a bassa osmolalità (LOCA) ( vicina a quella del plasma), l’impiego dei quali ha consentito di ottenere, a parità di concentrazione jodica e quindi di efficacia diagnostica una drastica riduzione delle reazioni avverse, minori (nausea, vomito, orticaria) e maggiori (anafilattoidi*) * ciò non è a tutt’oggi fondatamente sostenibile per le reazioni letali, la cui rarità non consente di disporre di dati statisticamente significativi

Mezzi di contrasto jodati non jonici a bassa osmolalità (LOCA) CONCH 2 CHCH 2 OH I I I Reazioni avverse da mezzo di contrasto Cento – 2 marzo 2006 la saturazione della posizione 1 con un gruppo idrossilico, altamente idrofilo, è responsabile della “neutralità” elettrica della molecola (m. d. c. non ionico), e della elevata solubilità della stessa, che consente di ottenere soluzioni ad elevata concentrazione e bassa osmolalità OSMOLALITA’ sangue: 270 -320 m. Osm/Kg m. d. c. (300 mg/ml) monomero jonico: 1570 m. Osm/Kg m. d. c. (300 mg/ml) monomero non jonico: 600 m. Osm/Kg m. d. c. (300 mg/ml) dimero non jonico: 300 m. Osm/Kg

Mezzi di contrasto non ionici a bassa osmolalità (LOCA) I CONCH 2 C HCH 2 OH I CON H…. I Reazioni avverse da mezzo di contrasto Cento – 2 marzo 2006 Nelle moderne molecole di m. d. c le posizioni 3 - e 5 - dell’anello benzenico vengono saturate con gruppi amidici, a loro volta portatori di gruppi idrossilici al fine di aumentare la idrofilia (e quindi la solubilità della molecola), riducendone al contempo la lipofilia ( e quindi la capacità di “penetrare” le membrane cellulari e la barriera emato-encefalica) e la capacità di legarsi a complessi enzimatici, inibendone la azione fisiologica e di legarsi con le proteine plasmatiche (riducendo la possibilità di formazione di complessi macromolecolari “allergizzanti”) Le catene laterali in sostanza “proteggono” il centro lipofilo della molecola, limitandone gli effetti collaterali; più lunghe sono le catene laterali, maggiore è tale effetto “avvolgente” e migliore la tollerabilità della molecola; ciò però va al contempo a svantaggio della viscosità della soluzione che aumenta con il correlato aumentare delle dimensioni molecolari, potendo determinare problemi sia in fase di iniezione, sia livello del microcircolo

Monomeri e dimeri non jonici IODIXANOLO (Visipaque ®) isosmolare rispetto al plasma (300 mg/ml)

Mezzi di contrasto jodati non jonici (LOCA) Reazioni avverse da mezzo di contrasto Cento – 2 marzo 2006 ü la tossicità di una sostanza chimica è in gran parte causata dalla interazione con le proteine e le membrane cellulari ü è accettato che le interazioni sono più facili con i gruppi o le componenti lipofiliche delle molecole. ü l’anello benzenico è fortemente lipofilo ü i gruppi idrofilici sono rappresentati dagli ossidrili delle catene laterali e sembra che, quanto più numerosi essi siano, tanto più esaltino l’idrofilia della molecola e pertanto la sua tollerabilità. ü oltre a ciò è importante che i gruppi idrofilici siano bene distribuiti sulla superficie della molecola e che, nei vari isomeri della molecola, sia sempre mantenuta questa “protezione” ü la “neutralità” elettrica riduce la possibilità di formazione di legami per istituzione di “ponti idrogeno

M. d. C jodati: farmacodinamica Reazioni avverse da mezzo di contrasto Cento – 2 marzo 2006 ü ll Md. C iniettato in vena si accumula nel plasma e la sua concentrazione plasmatica si innalza tanto più rapidamente quanto più veloce è stata l’iniezione ü L’elevata concentrazione plasmatica determina rapidamente il passaggio del Md. C negli spazi extravascolari fino a che si raggiunge un equilibrio tra la concentrazione plasmatica e quella “interstiziale” – spazi extra-vascolari ed extra-cellulari (il Md. C non entra nelle cellule). ü Contemporaneamente inizia l’eliminazione urinaria del m. d. c, per semplice filtrazione glomerulare, che determina una progressiva riduzione della concentrazione plasmatica del Md. C; ciò determina una “inversione” del processo di diffusione del Md. C, che dal pool interstiziale rientra in circolo, venendo in seguito eliminato; questa terza fase dura alcune ore fino a che tutto il Md. C sia stato ultrafiltrato dal rene ü Normalmente, circa il 30% di Md. C è escreto per via renale nella prima ora e circa il 75% della quantità iniettata viene eliminato entro 6 ore üOltre il 95% del Md. C è escreto dal rene; la minima quota-parte vicaria di eliminazione extra-renale si effettua attraverso saliva, lacrime, sudore e bile

Mezzi di contrasto jodati: effetti collaterali Reazioni avverse da mezzo di contrasto Cento – 2 marzo 2006 Effetti cardio-vascolari: üla possibilità di interazioni “elettriche” dirette con il sistema di conduzione è praticamente nulla con il M. d. C. non ionico üanche con l’impiego dei LOCA(minimamente ipertonici salvo il dimero) può aversi per effetto diretto sulle cellule “pace-maker” un minimo rallentamento della conduzione elettrica , con bradicardia e ritardo della conduzione a livello del nodo atrio-ventricolare (documentati all’ECG da allungamento del PR e dell’intervallo QT) üLa pur minima ipertonicità del Md. C determina un “richiamo” di liquido oltre che dall’interstizio anche dall’interno delle cellule endoteliali e degli eritrociti con “raggrinzamento” dell’endotelio vascolare e deformazione degli eritrociti, che perdono elasticità e presentano superficie “ruvida”; ciò può causare un “packing” cellulare pre-capillare, non tale da portare a trombosi, ma capace di produrre un aumento della viscosità plasmatica (non compensato dalla contestuale riduzione dell’ematocrito) e del “lavoro” cardiaco

Mezzi di contrasto jodati: effetti collaterali Reazioni avverse da mezzo di contrasto Cento – 2 marzo 2006 Effetti sul rene: üè dimostrata, anche per i LOCA la possibilità di produrre un danno chimico “diretto” sulle cellule che rivestono le pareti dei tubuli, documentato da innalzamento della concentrazione urinaria di enzimi in queste contenuti (alanina -aminopeptidasi, gamma-glutamil-transamino-peptidasi) üparte della limitante interna danneggiata dei tubuli prossimali può cadere nel lume tubulare e causare la formazione di “vescicole di ostruzione” (che costituirebbero la causa più frequente di insufficienza renale acuta) üil Md. C può combinarsi con le proteine urinarie formando corpuscoli semi-solidi capaci di ostruire il sistema tubulare, in caso di presenza di muco-proteina di Tamm-Horsfall (prodotta dal tubulo prossimale) o di presenza di proteina di Bence-Jones o di altre proteine in pazienti portatori di una alterazione del filtro glomerulare

Mezzi di contrasto jodati: effetti collaterali Effetti sul rene Reazioni avverse da mezzo di contrasto Cento – 2 marzo 2006 insufficienza renale: fattori di rischio üDISIDRATAZIONE: contraendosi il volume urinario aumentano la concentrazione del Md. C ed il tempo di contatto di questo con l’epitelio tubulare üMALATTIA RENALE PREESISTENTE: la riduzione correlata del numero di nefroni funzionanti determina un aumento del carico di Md. C su quelli “residui”; la proteinuria spesso associata può favorire l’ostruzione tubulare üDIABETE MELLITO: oltre alla frequente presenza di proteinuria, le correlate alterazioni micro-angiopatiche renali possono compromettere la perfusione intra -renale üPARAPROTERINURIA (mieloma multiplo, plasmocitoma, malattie da crioagglutinine, lupus eritematoso sistemico, mazlattie neoplastiche e linfomi) üMALATTIE CARDIO-VASCOLARI üETA’ AVANZATA (> 70 ANNI) üIPERTENSIONE üIPEREURICEMIA , USO DI DIURETICI üUSO DI ELEVATE QUANTITA’ DI Md. C ( la quantità massima somministrabile in soggetti con normale funzionalità renale e senza fattori di rischio aggiunto non dovrebbe eccedere 5 ml/Kg di peso corporeo)

Reazioni avverse da mezzo di contrasto Reazioni avverse: classificazione Cento – 2 marzo 2006 Reazioni avverse “meccanismo” patogenetico chemiotossiche anafilattoidi (allergic-like) prevedibili si no dose-dipendenti si no fattori di rischio cardiopatie, nefropatie, epatopatie, encefalopatie atopia, precedenti reazioni a Md. C pretrattamento con steroidei non efficace di utilità discussa Immediate: entro 1 h dalla iniezione del mezzo di contrasto Tardive: da 1 h a 7 giorni dalla iniezione del contrasto

Mezzi di contrasto jodati reazioni avverse Reazioni avverse da mezzo di contrasto Cento – 2 marzo 2006 REAZIONI “ALLERGICHE” ( ? ) (allergic-like, anafilattoidi, idiosincrasiche, simil-anafilattiche) üla clinica di alcune reazioni avverse al Md. C ha spesso indotto a credere all’ipotesi immunomediata poiché i quadri clinici mimavano esattamente le risposte allergiche (orticaria, asma, edema della glottide, ecc. ). üvi è l’evidenza sperimentale che le manifestazioni cliniche cartterizzano queste reazioni sono da riferire al rilascio di istamina o di altri mediatori biologici come serotonina, prostaglandine, bradichinina, leucotrieni, adenosina e endotelina, solitamente attivi nei fenomeni allergici üstudi recenti hanno dimostrato come in alcuni casi di reazioni ai Md. C fossero presenti anticorpi della classe Ig. E; l’interazione delle Ig-E con le molecole di Md. C sarebbe mediata dalle proteine ( interazione meno probabile con i Md. C non ionici).

Reazioni avverse: classificazione Reazioni avverse da mezzo di contrasto Cento – 2 marzo 2006 Reazioni avverse Lievi (5%) Moderate (0, 022%) Severe (0, 0025%) sapore metallico in bocca, sensazione di calore, nausea e vomito, sudorazione, disestesia periorale, sensazione di testa leggera, dolore nella sede dell'iniezione, orticaria, emicrania persistenza ed aumento di intensità dei sintomi minori, dispnea, ipotensione, dolore toracico tosse, starnuti, broncospasmo, ansia (sintomi minori). Inoltre: diarrea, parestesie, edema al volto, alle mani ed in altri siti corporei, dispnea, cianosi, edema della glottide, ipotensione marcata, bradicardia, shock, edema polmonare, aritmie, midriasi, convulsioni, paralisi, coma, morte.

Mezzi di contrasto jodati reazioni avverse Reazioni avverse da mezzo di contrasto Cento – 2 marzo 2006 REAZIONI “ALLERGICHE” ( ? ) (allergic-like, anafilattoidi, idiosincrasiche, simil-anafilattiche) E’ attualmente condivisa l’opinione che possano essere distinti due tipi di reazioni ü lievi, di gran lunga più frequenti, caratterizzate dalla liberazione dei mediatori dell’anafilassi a livelli non elevati, in soggetti sensibili; tale liberazione avverrebbe attraverso un meccanismo non Ig-E mediato, ma per tossicità diretta della molecola di Md. C sui mastociti (“allergic-like”) ü gravi, connesse alla liberazione di istamina e degli altri mediatori attraverso un meccanismo Ig-E mediato ( reazioni allergiche propriamente dette); questo tipo di reazioni sono ad alto rischio di ricorrenza e non prevenibili con i corticosteroidi. Non vi è alcun test in vivo od in vitro capace di predire il manifestarsi di tossicità sistemica anafilattoide

Mezzi di contrasto jodati reazioni avverse Reazioni avverse da mezzo di contrasto Cento – 2 marzo 2006 1. REAZIONI “ALLERGICHE” 2. Identificazione dei soggetti a rischio 3. soggetti con allergia nota ai Md. C (nei quali la frequenza di reazioni avverse è 5 volte maggiore che nei soggetti con anamnesi negativa) 4. soggetti asmatici 5. soggetti allergici a diversi tipi di sostanze che facciano ricorso a trattamento farmacologico continuo o periodico 6. soggetti con allergia al lattice 7. Premedicazione (? )

Mezzi di contrasto jodati: ionici vs non ionici Reazioni avverse da mezzo di contrasto Cento – 2 marzo 2006

Reazioni avverse da mezzo di contrasto Cento – 2 marzo 2006

Grazie per l’attenzione m. soriani@ausl. fe. it