Realizzato in collaborazione con la European Thoracic Oncology

Realizzato in collaborazione con la European Thoracic Oncology Platform European Cancer Congress (ECC) 2015 25 -29 settembre 2015 Vienna, Austria Sponsorizzato da Eli Lilly and Company non ha influenzato il contenuto di questa pubblicazione

Lettera del professor Rolf Stahel Cari colleghi, è con immenso piacere che vi presento questo slide kit dell’ETOP, realizzato per evidenziare e riassumere i risultati più rilevanti nel settore dell’oncologia toracica presentati ai principali congressi del 2015. Nello specifico, questo lavoro si focalizza sul 18 th ECCO – 40 th ESMO European Cancer Congress (ECC) ed è stato realizzato in 4 lingue: inglese, francese, italiano e giapponese. L’area della ricerca clinica oncologica si sviluppa in un ambito mutevole di sfida scientifica. In questo ambito noi tutti apprezziamo l’accesso ai dati scientifici e di ricerca che possono orientare e ispirare i futuri avanzamenti nel nostro ruolo di scenziati, clinici ed educatori. Spero che troviate utile alla vostra professione questa pubblicazione sugli sviluppi della ricerca nel campo dell’oncologia toracica. Qualora voleste condividere la vostra opinione con noi, i vostri commenti saranno graditi. Vi preghiamo di inviare la corrispondenza a etop@etop. eu-org Vorrei ringraziare i membri di ETOP, la Dott. ssa Solange Peters e il Dott. Martin Reck per aver provveduto, nel loro ruolo di Curatori, alla selezione degli abstract e alla revisione del contenuto delle slide, nonché la Dott. ssa Serena Ricciardi per la supervisione della traduzione in Italiano. Il presente slide kit non sarebbe stato realizzato senza il loro grande impegno E infine, il nostro ringraziamento va anche a Lilly Oncology per il supporto finanziario, amministrativo e logistico nella realizzazione di questo complesso, ma gratificante progetto. Rolf Stahel Presidente, ETOP Foundation Council

Curatori dello Slide Deck ETOP Medical Oncology 2015 Focus: NSCLC avanzato (stadi III e IV, non trattabile radicalmente) ed evidenze sui relativi biomarcatori Dott. ssa Solange Peters Multidisciplinary Oncology Center, Lausanne Cancer Center, Losanna, Svizzera Focus: NSCLC precoce e localmente avanzato (stadi I–III) ed evidenze sui relativi biomarcatori / altre neoplasie maligne Dott. Martin Reck Department of Thoracic Oncology, Hospital Grosshansdorf, Germania

Indice • Biomarcatori e screening • NSCLC in stadio precoce e localmente avanzato – Stadi I, II e III • NSCLC avanzato – Stadi III e IV, non trattabile radicalmente – Prima linea – Linee successive • Altre neoplasie maligne – SCLC e mesotelioma – Tumori rari – Metastasi cerebrali

Biomarcatori e screening

3000: Chemio-radioterapia (CRT) e profilo mutazionale nel NSCLC in stadio III: analisi del valore prognostico – Boros A et al • Obiettivo dello studio – Analizzare il valore prognostico di specifiche alterazioni genetiche in funzione di CRT o radioterapia nel NSCLC in stadio III • Disegno dello studio – Analisi retrospettiva di pazienti consecutivi (n=190) trattati con CRT o radioterapia per NSCLC in stadio III, in un singolo centro – Il DNA è stato estratto dal tessuto tumorale per l’analisi mutazionale effettuata con sequenziamento next generation e i riarrangiamenti di ALK, ROS 1 e RET sono stati valutati con analisi FISH – Sono state identificate mutazioni di EGFR, KRAS, BRAF, PI 3 KCA, HER 2, ALK, NRAS e AKT 1, che sono state raggruppate in 3 categorie: wild-type (nessuna mutazione degli 8 marcatori), EGFR/ALK, tutti gli altri – La sopravvivenza è stata analizzata con metodo di Kaplan-Meier • Principali risultati • Il profilo mutazionale era disponibile per 78 pazienti: il 64% era wild-type, il 14% era EGFR+/ALK+ e il 22% aveva altre mutazioni (KRAS/NRAS/BRAF/PI 3 KCA) Mutazione n (%) EGFR 9 (11, 5) BRAF 3 (4) HER 2 0 (0) NRAS 1 (1) KRAS 12 (16) PI 3 KCA 1 (1) ALK 2 (2, 5) AKT 1 0 (0) Boros et al. Ann Oncol 2015; 26 (suppl 6): abstr 3000

3000: Chemio-radioterapia (CRT) e profilo mutazionale nel NSCLC in stadio III: analisi del valore prognostico – Boros A et al • Principali risultati (cont. ) – La PFS è risultata inferiore nei gruppi con mutazioni di EGFR o ALK o con altre mutazioni in confronto al gruppo wild-type (HR 1, 8 [IC 95% 0, 8; 3, 8] e 2, 8 [IC 95% 1, 5; 5, 1], rispettivamente; p=0, 004 per entrambi) – La PFS mediana era maggiore nel gruppo wild-type vs. i gruppi con mutazioni PFS 100 PFS inferiore per EGFR/ALK e gli altri gruppi con mutazioni Sopravvivenza (%) 80 PFS mediana, mesi (IC 95%) 60 40 20 0 0 Pazienti a rischio: 50 11 17 Wild-type p=0, 005 Tutti i WT EGFR/ALK Altre mutazioni 6 12 Tempo dall’inclusione (mesi) 42 27 10 2 9 2 30% (19; 45) 12, 5 (10, 6; 15, 9) EGFR/ALK 9, 8 (6, 8; 11, 0) Altre mutazioni 6, 0 (4, 8; 9, 2) 9% (2; 38) 6% (1; 27) 18 14 1 1 Boros et al. Ann Oncol 2015; 26 (suppl 6): abstr 3000

3000: Chemio-radioterapia (CRT) e profilo mutazionale nel NSCLC in stadio III: analisi del valore prognostico – Boros A et al • Principali risultati (cont. ) – Non sono state rilevate differenze di OS fra i 3 gruppi – L’OS mediana era 2, 4 anni nel gruppo EGFR/ALK e rispettivamente 1, 9 e 1, 1 anni, nel gruppo wild-type e negli altri gruppi mutazionali • Conclusioni – Il ruolo prognostico e potenzialmente predittivo nei pazienti con NSCLC localmente avanzato rimane da determinare; in questa analisi esplorativa appare un effetto potenzialmente negativo sulla PFS – I risultati devono essere interpretati con cautela a causa del basso numero di pazienti e perché solo pochi pazienti con alterazioni oncogeniche hanno ricevuto adeguate terapie mirate (analisi retrospettiva) – Sarà necessaria un’ulteriore valutazione su un’ampia coorte prospettica Boros et al. Ann Oncol 2015; 26 (suppl 6): abstr 3000

3001: Prevalenza e correlazione clinica delle mutazioni genetiche rilevate con Multiplex Mutation Testing in pazienti con NSCLC: risultati dell’ETOP Lungscape Project – Kerr K et al • Obiettivo dello studio – Descrivere l’epidemiologia di mutazioni oncogeniche selezionate e valutare la loro associazione con le evidenze clinico-patologiche e gli outcome del paziente • Disegno dello studio – Il Multiplex Mutation Testing è stato effettuato su NSCLC resecati in stadio I–III, con dati clinici e campioni FFPE disponibili – Le mutazioni geniche sono state rilevate mediante tecnologia Fluidigm, una piattaforma PCR multipla basata su microfluidica, con sensibilità >1% per la maggior parte delle ∼ 150 mutazioni (13 geni) coperte dal test – Il DNA per l’individuazione degli alleli mutanti è stato estratto, nei centri partecipanti, da sezioni tumorali FFPE, selezionate per massimizzare il contenuto tumorale – La Quality Assurance locale è stata verificata in un laboratorio centrale, nel quale i campioni venivano standardizzati prima dell’analisi genomica • Principali risultati – Ad oggi, i test multiplex sono stati effettuati in 1801 pazienti con follow-up mediano di 4, 7 anni; il 65, 4% era di sesso maschile, il 10, 3% mai fumatore e l’età mediana era 66, 3 anni FFPE: Formalin Fixed Paraffin Embedded Kerr et al. Ann Oncol 2015; 26 (suppl 6): abstr 3001

3001: Prevalenza e correlazione clinica delle mutazioni genetiche rilevate con Multiplex Mutation Testing in pazienti con NSCLC: risultati dell’ETOP Lungscape Project – Kerr K et al • Principali risultati (cont. ) – Le mutazioni più comuni erano a carico di KRAS, MET, EGFR e PIK 3 CA, con prevalenza globale pari a 23, 1%, 6, 8%, 5, 2% e 4, 6%, rispettivamente 25 40 23, 1 Prevalenza (%) 20 * 38, 0 30 30 20 20 * 9, 3 10 10 6, 9 * * 3, 3 6, 8 5, 2 6, 2 10 * 6, 8 6, 4 19, 7 17, 7 9, 7 5, 5 * 4, 6 0 KRAS MET EGFR PIK 3 CA Adenocarcinoma 0, 6 0, 1 6, 6 * 3, 3 1, 1 0, 7 0 23, 9 * 15 5 * p<0, 05 40 Squamoso 0 4, 3 KRAS MET EGFR PIK 3 CA Mai fumatori Fumatori attuali o ex fumatori 0, 1 KRAS EGFR BRAF HRAS AKT 1 FLT 3 KIT MET PIK 3 CA NRAS MYD 88 ERBB 2 JAK Kerr et al. Ann Oncol 2015; 26 (suppl 6): abstr 3001

3001: Prevalenza e correlazione clinica delle mutazioni genetiche rilevate con Multiplex Mutation Testing in pazienti con NSCLC: risultati dell’ETOP Lungscape Project – Kerr K et al • Principali risultati (cont. ) – La prevalenza delle mutazioni si correlava a: • KRAS: sesso femminile (p<0, 001); adenocarcinoma (p<0, 001); lobectomia (p=0, 0052); giovane età (p=0, 0017); massa tumorale ≤ 4 cm (p=0, 0011) • EGFR: sesso femminile (p<0, 001); non fumatori (p<0, 001); adenocarcinoma (p<0, 001); massa tumorale ≤ 4 cm (p=0, 0047) • PIK 3 CA: massa tumorale >4 cm (p=0, 032); a cellule squamose (p=0, 010); stadio III (p=0, 0026); altra chirurgia vs. lobectomia (p=0, 0184) – Nessuna differenza significativa nella prevalenza delle mutazioni di MET – KRAS era negativamente associato a PIK 3 CA (p=0, 0038) ed EGFR (p<0, 001) – Nessuna associazione tra stato mutazionale e outcome (RFS, TTR e OS) era significativa • Conclusioni – In questa coorte prevalentemente europea, KRAS, MET, EGFR e PIK 3 CA erano le mutazioni prevalenti – KRAS era negativamente associato a PIK 3 CA ed EGFR Kerr et al. Ann Oncol 2015; 26 (suppl 6): abstr 3001

3002: Fattori predittivi di beneficio dalla chemioterapia adiuvante nell’adenocarcinoma polmonare in stadio IB – Jung-Jyh H et al • Obiettivo dello studio – Valutare i fattori predittivi di beneficio dalla chemioterapia adiuvante nell’adenocarcinoma polmonare in stadio IB resecato • Disegno dello studio – Analisi retrospettiva di pazienti (n=359) con adenocarcinoma polmonare in stadio IB resecato afferenti al Taipei Veterans General Hospital tra il 2004 e il 2012 – Per valutare i fattori predittivi di beneficio della terapia adiuvante sono state analizzate le caratteristiche clinico-patologiche • Principali risultati – 137 pazienti su 359 (38, 2%) hanno ricevuto terapia adiuvante – La prevalenza del profilo micropapillare/solido (rispetto al lepidico/acinoso/papillare) era un fattore prognostico significativo di peggiore OS (p=0, 027) e DFS (p=0, 001) nei pazienti con sola chirurgia – La chemioterapia adiuvante con platino tendeva ad essere un fattore prognostico significativo di OS (p=0, 055) e di una migliore DFS (p=0, 011) in pazienti con profilo micropapillare/solido, ma non in quelli con profilo lepidico/acinoso/papillare § Conclusioni – La classificazione delle caratteristiche clinico-patologiche ha un valore predittivo significativo – Il profilo micropapillare/solido appare un fattore prognostico rilevante di beneficio della chemioterapia adiuvante nell’adenocarcinoma polmonare in stadio IB – È necessaria una validazione prospettica di questi risultati Jung-Jyh et al. Ann Oncol 2015; 26 (suppl 6): abstr 3002

3014: Analisi completa delle fusioni oncogeniche driver mediante Nano. String n. Counter dell’adenocarcinoma polmonare in pazienti giapponesi mai fumatori o fumatori leggeri – Takamochi K et al • Obiettivo dello studio – • • • Stabilire un efficiente sistema di screening per le fusioni oncogeniche driver mediante Nano. String n. Counter Disegno dello studio – Mediante Nano. String n. Counter sono state analizzate 90 fusioni di RTK (receptor tyrosine kinase in 233 campioni di adenocarcinoma polmonare senza mutazioni di EGFR o KRAS – È stato progettato un test basato su Nano. String per valutare i trascritti in due punti: 5′ al dominio chinasico (KD) ed entro il KD o 3′ ad esso – Tutti i casi con residui standardizzati (SR) >2, 0 nelle fusioni oncogeniche driver note, incluse ALK, ROS 1, RET e NTRK 1, sono stati analizzati mediante RT-PCT, FISH e IHC per confermare i partner di fusione Principali risultati – Sono stati identificati 18 tumori candidati per fusioni di ALK, 8 di ROS 1, 10 di RET, 0 di NTRK 1, i quali mostravano un’espressione aberrante 5′ - 3′ con SR >2, 0 in base al test Nano. Sting – Di questi, 11 erano tumori candidati di ALK, 4 di ROS 1, 5 di RET con SR >3, 0, tutti confermati mediante RT-PCR, FISH o IHC; dei tumori con SR 2, 0 -3, 0, il 57% con fusioni di ALK venivano confermati per ciascun gene di fusione, ma nessuno ha potuto essere confermato per ROS 1 o RET – Fusioni di ALK, ROS 1, RET e NTRK 1 sono state identificate rispettivamente in 6%, 1, 7%, 2, 1% e 0% dei campioni tumorali Conclusione – Il sistema Nano. String n. Counter consente lo screening delle fusioni oncogeniche driver, incluse quelle di ALK, ROS e RET Takamochi et al. Ann Oncol 2015; 26 (suppl 6): abstr 3014

3016: Mutazioni del recettore della tirosin chinasi nel carcinoma polmonare non a piccole cellule – Hayashi H et al • Obiettivo dello studio – Studiare il ruolo di nuove mutazioni dei geni sequenziati per il recettore della tirosin chinasi (receptor tyrosine kinase, RTK) nella progressione tumorale • Disegno dello studio – I campioni di DNA genomico da carcinomi polmonari non a piccole cellule sono stati sequenziati utilizzando lo Ion Ampli. Seq Colon and Lung Cancer Panel – Sono stati creati vettori di espressione di nuove mutazioni dei geni RTK sequenziati (EGFR, ERBB 2, ERBB 4, MET, ALK, DDR 2, FGFR 1, FGFR 2 e FGFR 3) • Principali risultati – In 50 campioni prelevati da pazienti giapponesi con NSCLC: • mutazioni di RTK sono state rilevate in 20 casi (EGFR, 15; ERBB 4, 1; ALK, 1; DDR 2, 2; FGFR 1, 1) • in 10 campioni sono state riscontrate mutazioni del pathway MAPK (KRAS, 7; NRAS, 1; BRAF, 2) • mutazioni del pathway PI 3 K sono state riscontrate in 4 campioni (PIK 3 CA, 1; PTEN, 3) – La funzione di 5 mutazioni di RTK è rimasta poco chiara (ERBB 4 A 245 G, ALK R 1192 G, FGFR 1 A 263 V, DDR 2 H 246 R e E 655 K) Hayashi et al. Ann Oncol 2015; 26 (suppl 6): abstr 3016

3016: Mutazioni del recettore della tirosin chinasi nel carcinoma polmonare non a piccole cellule – Hayashi H et al • Principali risultati (cont. ) – – La mutazione di ALK induce la fosforilazione della proteina ALK che potenzia la capacità di trasformazione e l’oncogenicità. La linea cellulare Ba/F 3 con sovraespressione di ALK R 1192 G si è rivelata sensibile agli ALK-inibitori Le linee cellulari con sovraespressione di DDR 2 E 655 K mostravano una minore espressione della proteina DDR 2 rispetto alle linee cellulari con sovraespressione di DDR 2 wild-type. L’arresto del ciclo cellulare indotto dal collagene attraverso DDR 2 andava perduto nelle linee cellulari con sovraespressione mutazionale La fosforilazione o i livelli di espressione proteica non venivano modificati dalle altre mutazioni di RTK; risultarono inalterati anche i fenotipi delle altre linee cellulari con sovraespressione mutazionale Sensibilità all’inibizione di ALK di Ba/F 3 -ALK R 1192 G in vivo Alectinib 2000 Volume tumorale (mm 3) – 1500 Veicolo 1000 Alectinib 20 mg/kg Alectinib 60 mg/kg 500 0 1 4 8 11 Giorni Hayashi et al. Ann Oncol 2015; 26 (suppl 6): abstr 3016

3016: Mutazioni del recettore della tirosin chinasi nel carcinoma polmonare non a piccole cellule – Hayashi H et al • Conclusioni – Delle cinque nuove mutazioni di RTK identificate, una si associava a progressione tumorale e una mutazione di ALK attivante risultava sensibile agli ALK-inibitori – Le rimanenti mutazioni non svolgono alcun ruolo nella progressione tumorale; ciò suggerisce che non tutte le mutazioni di RTK partecipino alla progressione della malattia e che i farmaci a bersaglio molecolare potrebbero non essere sempre efficaci su questi tumori Hayashi et al. Ann Oncol 2015; 26 (suppl 6): abstr 3016

3017: NSCLC ad elevata espressione di PD-L 1 nelle cellule tumorali o nelle cellule immunitarie infiltranti il tumore rappresentano sottotipi distinti di carcinoma – Schmid P et al • Obiettivo dello studio – • • • Valutare l’espressione di PD-L 1 nelle cellule tumorali (TC, tumor cells) e nelle cellule immunitarie (IC, immune cells) infiltranti il tumore ed esaminare la correlazione con l’efficacia clinica di atezolizumab in pazienti con NSCLC Disegno dello studio – Sono stati prelevati campioni pre-trattamento da pazienti con NSCLC partecipanti a studi su atezolizumab (n=498) e da pazienti di una coorte non partecipante ad alcuno studio (n=706) – Per valutare l’espressione di PD-L 1 in TC e IC è stato utilizzato il test IHC SP 142 – Un sottogruppo di campioni è stato anche sottoposto a esami istologici, per l’espressione genica, il carico mutazionale e l’analisi epigenetica Principali risultati – I NSCLC TC 3 e IC 3 rappresentano 2 distinte popolazioni, con sovrapposizione <1%: • I tumori IC 3 hanno un microambiente immunitario ricco, con alta frequenza di infiltrati immunitari (localizzati nello stroma, nel tumore e all’interfaccia tumore/stroma), un’espressione più alta delle firme dei linfociti T effettori (Teff) rispetto ai tumori TC 3, suggerendo che PD-L 1 nelle IC rifletta una pre-esistente immunità basata su linfociti T attivi • I tumori TC 3 avevano un denso microambiente tumorale desmoplastico e sclerotico, una minore frequenza di infiltrati immunitari rispetto ai tumori IC 3 (soprattutto localizzati nello stroma circostante) e un’aumentata espressione di geni associati alla transizione epitelio-mesenchimale (Snail 1, ZEB 1 e vimentin) – L’espressione di PD-L 1 sembra essere regolata da differenti meccanismi nelle. TC e nelle IC – Nonostante le differenze di microambiente tumorale, l’espressione di PD-L 1 sulle TC e sulle IC appare un fattore predittivo indipendente di risposta ad atezolizumab e di miglioramento della OS Conclusione – L’espressione di PD-L 1 sulle TC/IC è associata alla sensibilità ad atezolizumab; è possibile che l’espressione di PD-L 1 abbia un ruolo non ridondante nella regolazione dell’immunità tumorale e nella risposta alla terapia Schmid et al. Ann Oncol 2015; 26 (suppl 6): abstr 3017

3025: Valore prognostico dell’espressione di PDL 1 nel NSCLC in stadio III trattato con chemio-radioterapia (CRT) – Boros A et al • Obiettivo dello studio – • • • Indagare il valore prognostico e predittivo dell’espressione di PD-L 1 in pazienti con NSCLC in stadio III trattati con CRT o radioterapia Disegno dello studio – È stato eseguito un esame immunoistochimico su piattaforma Ventana Benchmark Ultra utilizzando il clone E 1 L 3 N – Per l’analisi della sopravvivenza sono stati utilizzati i metodi di Kaplan–Meier, il log-rank test e i modelli del rischio proporzionale di Cox, con aggiustamenti performance status (0, ≥ 1), stadio (IIIA, IIIB) ed eventuale intervento di chirurgia toracica (sì, no) – Il follow-up mediano è stato stimato con metodo di Schemper Principali risultati – Erano disponibili dati per 190 pazienti, di cui 50 con NSCLC erano valutabili per l’espressione di PD-L 1 – Nessuna caratteristica clinica o patologica né il follow-up globale erano correlabili allo stato di PD-L 1 – Non vi era alcuna associazione tra lo stato di PD-L 1 e l’incidenza di esofagite e polmonite da chemioradioterapia – La PFS mediana era significativamente maggiore nei pazienti PD-L 1 negativi rispetto a quelli PD-L 1 positivi (1, 0 vs. 0, 7 anni, HR 2, 1 [IC 95% 1, 1; 4, 0]; p=0, 03); così pure, l’OS mediana era superiore nei pazienti PD-L 1 negativi rispetto a quelli PD-L 1 positivi (2, 0 vs 1, 1 anni, HR 2, 3 [IC 95% 1, 2; 4, 5]; p=0, 01) Conclusioni – La presenza di PD-L 1 nel NSCLC in stadio III è associata ad una minore sopravvivenza nei pazienti che ricevono radio- e chemioterapia associate – Il valore prognostico e/o predittivo di PD-L 1 dovrebbe essere valutato in una coorte più ampia Boros et al. Ann Oncol 2015; 26 (suppl 6): abstr 3025

18 LBA: Espressione di PD-L 2 nei tumori umani: rilevanza per la terapia anti-PD-1 – Yearley J et al • Obiettivo dello studio – Esaminare la prevalenza e le proprietà della distribuzione di PD-L 2, un ligando di PD-1, in coorti multiple di tumori umani, per determinare la potenziale rilevanza di PD-L 2 nella responsività dei pazienti alle terapie anti-PD-1 • Disegno dello studio – Dopo aver sviluppato un nuovo test IHC per PD-L 2, questo è stato applicato a campioni archiviati di tessuto da 7 tipi di tumori umani: • carcinoma a cellule renali (n=71) • carcinoma della vescica (n=34) • melanoma (n=83) • carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC; n=94) • carcinoma squamoso testa/collo (n=40) • carcinoma mammario triplo-negativo (TNBC; n=22) • carcinoma gastrico (n=73) – I risultati della colorazione IHC di PD-L 2 sono stati confrontati con quelli di PD-L 1 (Merck clone 22 C 3) e con i livelli di m. RNA di PD-L 2, determinati utilizzando la piattaforma Nanostring Yearley et al. Ann Oncol 2015; 26 (suppl 6): abstr 18 LBA

18 LBA: Espressione di PD-L 2 nei tumori umani: rilevanza per la terapia anti-PD-1 – Yearley J et al • Principali risultati – In tutti i tipi di tumore vi era una significativa correlazione tra l’entità e la distribuzione del labelling di PD-L 2 e PD-L 1 (range p=0, 012–p<0, 0001) e anche la quantificazione di PDL 2 mediante Nanostring (range p=0, 0037–p<0, 0001) – Una colorazione discordante era presente in molti singoli campioni: alcuni presentavano espressione di PD-L 1 in assenza di espressione di PD-L 2 (e viceversa) – I risultati nei campioni di NSCLC sono qui riportati Cellule tumorali elia le le dot ora En le la t Ce llu la s tro Punteggio IHC um ma R 2 = 0, 3930 p<0. 0001 Espressione di PD-L 2 per tipo di cellula Percentuale dei campioni Concordanza e discordanza di PD-L 2 e PD-L 1 Percentuale dei campioni Espressione globale di PD-L 2 Yearley et al. Ann Oncol 2015; 26 (suppl 6): abstr 18 LBA

18 LBA: Espressione di PD-L 2 nei tumori umani: rilevanza per la terapia anti-PD-1 – Yearley J et al • Principali risultati (cont. ) – Per esaminare la rilevanza clinica dello stato di PD-L 2 è stata applicata la regressione logistica ai dati di 144 pazienti con carcinoma squamoso testa/collo che avevano ricevuto pembrolizumab 200 mg q 3 w • L’espressione di PD-L 2 era associata ad una ORR più elevata dopo aggiustamento per l’espressione di PD-L 1 (p=0, 072) • L’espressione di PD-L 2 era significativamente associata ad una maggiore PFS dopo aggiustamento per lo stato di PD-L 1 (p=0, 031) • Conclusioni – PD-L 2 può essere espresso nei tumori umani in assenza di PD-L 1 • Ciò può parzialmente spiegare il riscontro di una positiva risposta clinica alle terapie mirate anti-PD-1 in pazienti PD-L 1 negativi – Inoltre, ciò suggerisce l’esistenza di popolazioni di pazienti che potrebbero beneficiare di terapie mirate anti-PD-1, che blocchino ad esempio l’interazione di PD-1 sia con PD-L 1 che con PD-L 2, ma che al contempo potrebbero non beneficiare di specifiche terapie mirate anti-PD-L 1 – Lo stato di PD-L 2 è associato ai risultati clinici nei pazienti trattati con pembrolizumab Yearley et al. Ann Oncol 2015; 26 (suppl 6): abstr 18 LBA

3007: La profilazione genomica completa caratterizza lo spettro delle alterazioni attivanti di BRAF non V 600 E, incluse le fusioni di BRAF, nel carcinoma polmonare – Ali S et al • Obiettivo dello studio – Studiare le alterazioni di BRAF nel carcinoma polmonare avanzato • Disegno dello studio – Profilazione genomica completa di tessuto polmonare neoplastico per rilevare 4 classi di alterazioni genomiche per 315 geni: • Sostituzioni di basi • Inserzioni/delezioni brevi • Alterazioni del numero di copie • Fusioni – I profili genomici sono stati analizzati per: • Tipo istologico • Alterazioni di BRAF • Altre alterazioni co-segreganti Ali et al. Ann Oncol 2015; 26 (suppl 6): abstr 3007

3007: La profilazione genomica completa caratterizza lo spettro delle alterazioni attivanti di BRAF non V 600 E, incluse le fusioni di BRAF, nel carcinoma polmonare – Ali S et al • Principali risultati – Complessivamente, sono stati profilati durante il trattamento clinico 3300 casi di carcinoma polmonare avanzato; approssimativamente il 50% dei campioni è stato prelevato da siti metastatici – Le diagnosi istologiche stabilite dai clinici erano: • Adenocarcinoma 66% • NSCLC-NOS 16% • Squamoso 11% • SCLC 6% – 154 (4, 6%) casi mostravano alterazioni di BRAF • Età media: 65 anni (range 42− 88) • L’impatto del tabagismo sarà valutato in futuro Ali et al. Ann Oncol 2015; 26 (suppl 6): abstr 3007

3007: La profilazione genomica completa caratterizza lo spettro delle alterazioni attivanti di BRAF non V 600 E, incluse le fusioni di BRAF, nel carcinoma polmonare – Ali S et al • Principali risultati (cont. ) – La tabella qui sotto mostra l’incidenza delle alterazioni di BRAF nei casi di adenocarcinoma e di NSCLC – Nei 2179 casi di adenocarcinoma, il 6, 1% mostrava alterazioni di BRAF, di cui >50% era rappresentato da BRAF non-V 600 E – Nei 535 casi di NSCLC NOS, il 3, 2% evidenziava alterazioni di BRAF, di cui l’ 85% era rappresentato da BRAF non-V 600 E Prevalenza di alterazioni di BRAF nell’adenocarcinoma, % (n=2179) Prevalenza di alterazioni di BRAF nel NSCLC, % (n=535) V 600 2, 5 K 601 0, 3 V 600 0, 4 K 601 0 G 469 0, 8 G 596 0, 1 G 469 1, 3 G 596 0, 4 G 466 0, 5 Altre varianti brevi 0, 3 G 466 0, 6 Altre varianti brevi 0 D 594 0, 6 Amplificazione 0, 5 D 594 0 Amplificazione 0, 2 G 464 0, 2 Fusione di BRAF 0, 1 G 464 0, 4 Fusione di BRAF 0 N 581 0, 3 TOTALE 6, 1 N 581 0 TOTALE 3, 2 Ali et al. Ann Oncol 2015; 26 (suppl 6): abstr 3007

3007: La profilazione genomica completa caratterizza lo spettro delle alterazioni attivanti di BRAF non V 600 E, incluse le fusioni di BRAF, nel carcinoma polmonare – Ali S et al • Principali risultati (cont. ) – La tabella qui sotto mostra l’incidenza delle alterazioni di BRAF nei casi di SCC e SCLC – Nessuno dei 201 casi di SCLC evidenziava alterazioni di BRAF – Nei 385 casi di SCC, lo 0, 8% mostrava alterazioni di BRAF, sebbene nessuna fosse BRAF V 600 E Prevalenza di alterazioni di BRAF nel SCC, % (n=385) Prevalenza di alterazioni di BRAF nel SCLC, % (n=201) V 600 0 K 601 0 G 469 0, 3 G 596 0 G 469 0 G 596 0 G 466 0 Altre varianti brevi 0 D 594 0 Amplificazione 0 G 464 0, 3 Fusione di BRAF 0 G 464 0 Fusione di BRAF 0 N 581 0 TOTALE 0, 8 N 581 0 TOTALE 0 Ali et al. Ann Oncol 2015; 26 (suppl 6): abstr 3007

3007: La profilazione genomica completa caratterizza lo spettro delle alterazioni attivanti di BRAF non V 600 E, incluse le fusioni di BRAF, nel carcinoma polmonare – Ali S et al • Principali risultati (cont. ) – Le più frequenti co-alterazioni con BRAF erano a carico di TP 53, SETD 2 e STK 11 – I casi con alterazioni di SETD 2 apparivano associati a BRAF V 600 E – Dei 27 casi con mutazioni di STK 11, solo uno presentava BRAF V 600 E (p<0, 0001) – Sono state osservate solo 2 fusioni di BRAF, con breakpoint tra gli introni 9 e 10 • Conclusioni – Nei casi di carcinoma polmonare, le alterazioni di BRAF erano più comuni nell’adenocarcinoma, mentre non sono state riscontrate nel SCC – La diversità delle alterazioni di BRAF nel carcinoma polmonare può essere identificata in corso di trattamento – Vi può essere co-segregazione di altre alterazioni genomiche (soprattutto di geni oncosoppressori) specifiche per V 600 E vs. altre alterazioni di BRAF Ali et al. Ann Oncol 2015; 26 (suppl 6): abstr 3007

NSCLC in stadio precoce e localmente avanzato Stadi I, II e III

3003: Volume di casi della struttura sanitaria e sopravvivenza in pazienti con NSCLC in stadio III trattati con chemio-radioterapia – Damhuis R et al • Obiettivo dello studio – Verificare la correlazione positiva, precedentemente riportata, tra volume di casi del centro oncologico e sopravvivenza in pazienti con NSCLC in stadio III trattati con chemioradioterapia • Disegno dello studio – Analisi retrospettiva sui pazienti (n=3802) del Netherlands National Cancer Registry sottoposti a una qualsiasi associazione di chemio-radioterapia toracica (non chirurgia) per NSCLC in stadio III tra il 2010 e il 2013 – I centri sono stati suddivisi in base al numero annuo di pazienti trattati, come segue: basso, <24 pazienti/anno; medio, 24– 47 pazienti/anno; alto, ≥ 48 pazienti/anno § Principali risultati – Rispettivamente, il 69%, 24% e 9% dei pazienti sono stati trattati in centri con volume di casi alto, medio e basso – L’OS mediana di tutti i pazienti era 20, 3 mesi, con OS a 2 e a 4 anni pari al 44, 0% e al 25, 7% rispettivamente – L’OS a 4 anni era addirittura migliore nel gruppo a basso volume (34%) in confronto al medio (23%) e all’alto volume (25%) (p=0, 03) – All’analisi multivariata, l’impatto prognostico del volume di casi del centro non era significativo (p=0, 07) • Conclusione – Quest’analisi nazionale non conferma l’associazione proposta tra volume di casi del centro e sopravvivenza, giacché gli outcome di sopravvivenza si sono rivelati migliori nei centri a basso volume Damhuis et al. Ann Oncol 2015; 26 (suppl 6): abstr 3003

3004: Scelta della resezione sublobare in base all’HRCT e alla FDG-PET/CT nel NSCLC in stadio clinico IA – Tsutani Y et al • Obiettivo dello studio – Identificare i fattori predittivi di NSCLC in stadio clinico IA con linfonodi negativi per la scelta di candidati ottimali alla resezione sublobare senza dissezione linfonodale sistematica • Disegno dello studio – Analisi retrospettiva dei dati di adenocarcinomi polmonari in stadio IA completamente resecati (n=502) e di carcinomi squamosi (n=100) – Dati raccolti in 4 centri – I dati sono stati analizzati per rilevare eventuali rapporti tra stato linfonodale e fattori pre-operatori, inclusa la dimensione tumorale all’HRCT e il SUVmax alla FDG-PET/CT HRCT, TC ad alta risoluzione; SUVmax, valore di uptake massimo standardizzato Tsutani et al. Ann Oncol 2015; 26 (suppl 6): abstr 3004

3004: Scelta della resezione sublobare in base all’HRCT e alla FDG-PET/CT nel NSCLC in stadio clinico IA – Tsutani Y et al • Principali risultati – Nelle analisi multivariate, la dimensione del tumore solido (OR, 2, 44; p<0, 001) o il SUVmax tumorale (OR, 1, 04; p=0, 049) risultavano predittivi di metastasi linfonodali nell’adenocarcinoma polmonare – Criteri di negatività linfonodale: dimensione della componente tumorale solida <0, 8 cm; SUVmax <1, 5 SUVmax Dimensione componente tumorale solida 1, 00 0, 75 Sensibilità 1, 5 cm 1, 00 0, 8 cm 0, 50 AUC = 0, 761 (IC 95% 0, 703; 0, 819) 0, 25 0, 50 AUC = 0, 761 (IC 95% 0, 708; 0, 814) 0, 25 p<0, 001 0, 00 0 – 25 50 75 1 - Specificità 100 0 25 50 75 1 - Specificità 100 Nei pazienti che rispondevano ai criteri di negatività linfonodale, l’OS e la RFS non differivano tra lobectomia e resezione sublobare Tsutani et al. Ann Oncol 2015; 26 (suppl 6): abstr 3004

3004: Scelta della resezione sublobare in base all’HRCT e alla FDG-PET/CT nel NSCLC in stadio clinico IA – Tsutani Y et al • Principali risultati (cont. ) – Nei pazienti con carcinoma squamoso non è stato rilevato alcun fattore predittivo indipendente per metastasi linfonodali • Conclusioni – La dimensione tumorale all’HRCT e il SUVmax alla FDG-PET/CT possono essere utili per prevedere gli adenocarcinomi in stadio IA con negatività linfonodale – I criteri di negatività linfonodale definiti come volume tumorale solido <0, 8 cm e SUVmax <1, 5 possono essere utili a selezionare i candidati alla resezione sublobare senza linfadenectomia sistematica Tsutani et al. Ann Oncol 2015; 26 (suppl 6): abstr 3004

NSCLC avanzato Stadi III e IV, non trattabile radicalmente Prima linea

12 LBA: Accesso a crizotinib guidato da biomarcatori nei tumori ALK, MET o ROS 1 positivi (+) in adulti e bambini: programma nazionale francese Ac. Sé – Vassal G et al • Obiettivo dello studio – Valutare efficacia e tollerabilità di crizotinib in monoterapia reso disponibile ai pazienti con neoplasie avanzate attraverso il programma Ac. Sé – Il programma Ac. Sé consente un equo accesso alla diagnosi oncologica molecolare per ottenere conoscenze di elevata qualità basate sulle evidenze e per prevenire utilizzi off-label • Disegno dello studio – Programma biomarcatori: Pazienti di età ≥ 1 anno con malattia avanzata (>15 tipi di tumore maligno) sono stati sottoposti a un singolo test molecolare sui biomarcatori per crizotinib ROS 1, ALK e MET; i biomarcatori sono stati identificati con IHC e confermati con FISH – Trial di fase 2: trattamento con crizotinib (250 mg bid negli adulti; 280 mg/m 2 bid nei bambini); la risposta tumorale è stata valutata ogni 2 mesi; endpoint primario: migliore risposta definita come CR o PR a 2 mesi Vassal et al. Ann Oncol 2015; 26 (suppl 6): abstr 12 LBA

12 LBA: Accesso a crizotinib guidato da biomarcatori nei tumori ALK, MET o ROS 1 positivi (+) in adulti e bambini: programma nazionale francese Ac. Sé – Vassal G et al • Principali risultati – Programma biomarcatori – 12. 586 test in 5592 pazienti • Amplificazione di MET (soglia 6 copie) è stata rilevata in 196 di 4011 pazienti – 6, 6% NSCLC; 7, 3% glioblastoma; 10, 6% colon; 16% gastrico; 1, 4% ovarico e 1, 6% renale • Traslocazione di ROS 1 è stata rilevata in 54 di 2072 pazienti – NSCLC, colangiocarcinoma e tumore miofibroblastico infiammatorio • ALK è stata rilevata in 6 di 488 pazienti con carcinoma mammario - 1 traslocazione e 5 amplificazioni – Trial di fase 2 • 131 pazienti inclusi; 53% maschi; 51% fumatori o ex-fumatori; 6% <18 anni d’età; età mediana 59 anni Vassal et al. Ann Oncol 2015; 26 (suppl 6): abstr 12 LBA

12 LBA: Accesso a crizotinib guidato da biomarcatori nei tumori ALK, MET o ROS 1 positivi (+) in adulti e bambini: programma nazionale francese Ac. Sé – Vassal G et al • Principali risultati (cont. ) – Nei 36 pazienti con NSCLC ROS 1+, crizotinib ha prodotto una ORR del 72% (barre sotto la linea) e una PFS del 44% a 12 mesi (barre sopra la linea) Riduzione tumorale alla migliore risposta 20 50 10 0 0 – 50 Migliore variazione Riveduto PFS Pazienti (n=37) – 100 * Migliori risposte PFS (mesi) Migliore variazione dal basale (%) ** 100 – 10 ORR = 26/36 72% (55, 86) DCR = 32/36 89% (74, 97) 44% PFS a 12 mesi – 20 Nessuna valutazione RECIST, ma decesso causato dalla PD Decesso precoce, non correlato alla PD senza valutazione RECIST Vassal et al. Ann Oncol 2015; 26 (suppl 6): abstr 12 LBA

12 LBA: Accesso a crizotinib guidato da biomarcatori nei tumori ALK, MET o ROS 1 positivi (+) in adulti e bambini: programma nazionale francese Ac. Sé – Vassal G et al • Principali risultati (cont. ) – Nei 25 pazienti con NSCLC METAMP, crizotinib ha prodotto una ORR del 28% (barre sotto la linea); non vi era correlazione tra il numero di copie di MET osservate e la migliore risposta 100 20 50 10 0 0 Migliore variazione Riveduto PFS – 50 Pazienti (n=37) – 100 * Migliori risposte PFS (mesi) Migliore variazione dal basale (%) Riduzione tumorale alla migliore risposta * * ORR = 7/25 28% (12, 49) DCR = 15/25 60% (41, 79) – 10 – 20 Nessuna valutazione RECIST, ma decesso causato dalla PD Decesso precoce, non correlato alla PD senza valutazione RECIST Vassal et al. Ann Oncol 2015; 26 (suppl 6): abstr 12 LBA

12 LBA: Accesso a crizotinib guidato da biomarcatori nei tumori ALK, MET o ROS 1 positivi (+) in adulti e bambini: programma nazionale francese Ac. Sé – Vassal G et al • Principali risultati (cont. ) – In 13 pazienti con carcinoma del colon METAMP non sono stati osservati benefici – La tollerabilità di crizotinib non è stata diversa dall’atteso • Sono stati riportati 55 EA di grado ≥ 3 o EAS in 40 di 122 pazienti valutabili • I più comuni EA, per lo più di grado 1, erano: disturbi visivi (50%), nausea (47%), aumento di ALT/AST (entrambi 40%), diarrea (36%) e fatigue (34%) • Conclusioni – L’accesso equo e sicuro ai test ALK, ROS e MET e a crizotinib, al di fuori delle indicazioni registrate, è fattibile – Crizotinib è risultato attivo sul NSCLC ROS 1+ e METAMP, ma non sul carcinoma del colon METAMP – Il reclutamento sta proseguendo in altri tumori rari SAE, eventi avversi gravi Vassal et al. Ann Oncol 2015; 26 (suppl 6): abstr 12 LBA

1037: Mortalità a 1 anno in 6101 pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) in funzione dell’istologia – Molinier O et al Obiettivo dello studio • In pazienti con NSCLC, valutare la mortalità a 1 anno e identificare differenze nei fattori di rischio di mortalità in base all’istologia (ADC, SCC, LCC) Principali criteri di inclusione ADC (n=3199) PD • NSCLC diagnosticato istologicamente o citologicamente SCC (n=1852) PD LCC (n=754) PD • Età ≥ 18 anni (n=6101) Endpoint primario • Mortalità a 1 anno Molinier et al. Ann Oncol 2015; 26 (suppl 6): abstr 1037

1037: Mortalità a 1 anno in 6101 pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) in funzione dell’istologia – Molinier O et al • Principali risultati Mortalità a 1 anno, % Mortalità 50%, mesi ADC SCC LCC 55 53 68 10, 3 11, 0 6, 6 – L’analisi multivariata ha identificato fattori di rischio indipendenti e fattori protettivi per la mortalità • Fattori di rischio: – PS in aumento, stadio ≥III e perdita di peso per tutte le istologie – Età >70 anni per ADC; tabagismo passato o attuale per ADC e LCC • Fattori protettivi: – Sesso femminile per ADC; tabagismo passato o attuale per SCC; BMI 25− 30 kg/m 2 per LCC • Conclusioni – La mortalità a 1 anno rimane elevata in tutti i pazienti con NSCLC – I fattori di rischio di mortalità variano in base all’istologia Molinier et al. Ann Oncol 2015; 26 (suppl 6): abstr 1037

513: Tollerabilità, attività e biomarcatori di atezolizumab (MPDL 3280 A) + chemioterapia a base di platino nel carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC): studio di fase Ib – Giaccone G et al Obiettivo dello studio • Valutare l’efficacia e la tollerabilità di atezolizumab (PD-L 1 -inibitore) associato alla chemioterapia a base di platino in pazienti con NSCLC avanzato Principali criteri di inclusione • NSCLC localmente avanzato o metastatico • Nessuna precedente CT per malattia avanzata R • ECOG PS 0– 1 (n=58) Endpoint primario • Tollerabilità, incluse le tossicità dose-limitanti *Carboplatino AUC 6 q 3 w; †paclitaxel 200 mg/m 2 q 3 w; ‡pemetrexed 500 mg/m 2 q 3 w; #nab-paclitaxel 100 mg/m 2 q 1 w Atezolizumab 15 mg/kg q 3 w + carboplatino*/paclitaxel† (n=14) PD Atezolizumab 15 mg/kg q 3 w + carboplatino*/pemetrexed‡ (n=24) PD Atezolizumab 15 mg/kg q 3 w + carboplatino*/nab-paclitaxel# (n=20) PD Endpoint secondari • PK, BOR, ORR, DOR, PFS Giaccone et al. Ann Oncol 2015; 26 (suppl 6): abstr 513

513: Tollerabilità, attività e biomarcatori di atezolizumab (MPDL 3280 A) + chemioterapia a base di platino nel carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC): studio di fase Ib – Giaccone G et al • Principali risultati – Atezolizumab è risultato ben tollerato senza nuovi segnali di sicurezza; solo 2 dei 58 pazienti (3, 4%) hanno abbandonato per EA EA di grado 3– 4 (in ≥ 3%), n (%) A + cb/pac (n=14) A + cb/pem (n=24) A + cb/nab (n=20) Tutti i pazienti (n=58) Neutropenia 5 (35, 7) 9 (37, 5) 9 (45, 0) 23 (39, 7) Anemia 2 (14, 3) 2 (8, 3) 4 (20, 0) 8 (13, 8) 0 5 (20, 8) 2 (10, 0) 7 (12, 1) 1 (7, 1) 2 (8, 3) 2 (10, 0) 5 (8, 6) Aumento di ALT 0 1 (4, 2) 2 (10, 0) 3 (5, 2) Aumento di AST 0 1 (4, 2) 2 (10, 0) 3 (5, 2) Disidratazione 1 (7, 1) 2 (8, 3) 0 3 (5, 2) Ipopotassiemia 0 1 (4, 2) 1 (5, 0) 2 (3, 4) Leucopenia 0 2 (8, 3) 0 2 (3, 4) Nausea 0 0 2 (10, 0) 2 (3, 4) Piastrinopenia Fatigue A, atezolizumab; cb/pac, carboplatino/paclitaxel; cb/pem, carboplatino/pemetrexed; cb/nab, carboplatino/nab-paclitaxel Giaccone et al. Ann Oncol 2015; 26 (suppl 6): abstr 513

513 Tollerabilità, attività e biomarcatori di atezolizumab (MPDL 3280 A) + chemioterapia a base di platino nel carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC): studio di fase Ib – Giaccone G et al • Principali risultati (cont. ) – Sono stati valutati i dati di 58 pazienti con NSCLC, 59% dei quali erano maschi; il 79% dei tumori era NSCLC non squamoso; il 67% aveva ECOG PS 1; il 71% era ex fumatore e l’età mediana era di 65 anni (range 40– 83) – Il follow-up mediano per l’analisi della tollerabilità era di 4, 2 mesi – I dati sulle risposte erano disponibili per 41 pazienti, con ORR globale del 63, 4% ORR, n (%) A + cb/pac (n=14) A + cb/pem (n=24) A + cb/nab (n=20) 4 (50, 0) 13 (76, 5) 9 (56, 3) • Conclusioni – Atezolizumab associato a differenti regimi di chemioterapia è risultato ben tollerato in pazienti con NSCLC avanzato – I dati preliminari sull’attività clinica di queste associazioni sono promettenti Giaccone et al. Ann Oncol 2015; 26 (suppl 6): abstr 513

16 LBA: Studio di fase II, a singolo braccio (BIRCH), di atezolizumab quale terapia di prima linea o linee successive in pazienti con NSCLC localmente avanzato o metastatico PD-L 1 -selezionato – Besse B et al Obiettivo dello studio • Valutare l’efficacia e la tollerabilità di atezolizumab in coorti di pazienti con NSCLC localmente avanzato o metastatico che avevano o non avevano ricevuto un precedente trattamento Principali criteri di inclusione • NSCLC localmente avanzato o metastatico • Espressione tumorale di PD-L 1 mediante IHC (TC 2/3 e/o IC 2/3) • ECOG PS 0– 1 • Nessuna metastasi cerebrale (n=667) Endpoint primario • ORR Coorte 1 (prima linea) Nessuna precedente chemioterapia (n=142) Coorte 2 (seconda linea) 1 precedente chemioterapia a base di platino (n=271) Coorte 3 (≥terza linea) ≥ 2 precedenti chemioterapie (inclusa 1 con platino) (n=39) PD Fino a perdita del benficio clinico Endpoint secondari • PFS, DOR, OS, tollerabilità Besse et al. Ann Oncol 2015; 26 (suppl 6): abstr 16 LBA

16 LBA: Studio di fase II, a singolo braccio (BIRCH), di atezolizumab quale terapia di prima linea o linee successive in pazienti con NSCLC localmente avanzato o metastatico PD-L 1 -selezionato – Besse B et al • Principali risultati – La maggior parte delle risposte è in corso – La DOR mediana è stata di 7 mesi per ≥ 3 a linea e non è stata raggiunta per la prima e seconda linea in TC 3 o IC 3 30 27 26 ORR, % 24 20 17 17 TC 2/3 o IC 2/3 TC 3 o IC 3 19 10 0 Prima linea Seconda ≥Terza linea Besse et al. Ann Oncol 2015; 26 (suppl 6): abstr 16 LBA

16 LBA: Studio di fase II, a singolo braccio (BIRCH), di atezolizumab quale terapia di prima linea o linee successive in pazienti con NSCLC localmente avanzato o metastatico PD-L 1 -selezionato – Besse B et al • Principali risultati (cont. ) OS mediana, mesi (IC 95%) TC 2/3 o IC 2/3 TC 3 o IC 3 OS a 6 mesi, % TC 2/3 o IC 2/3 TC 3 o IC 3 PFS mediana, mesi (IC 95%) TC 2/3 o IC 2/3 TC 3 o IC 3 PFS a 6 mesi, % TC 2/3 o IC 2/3 TC 3 o IC 3 NV, non valutabile Prima linea (n=139) Seconda linea (n=267) ≥Terza linea (n=253) 14, 0 (14, 0; NV) NV (10, 4; NV) NV (11, 2; NV) NV (10, 6; NV) NV (8, 4; NV) NV (NV; NV) 82 79 76 80 71 75 5, 5 (3, 0; 6, 9) 5, 5 (2, 7; 8, 3) 2, 8 (1, 5; 3, 5) 4, 1 (1, 8; 5, 5) 2, 8 (2, 7; 3, 7) 4, 2 (2, 8; 5, 6) 46 48 29 34 31 39 Besse et al. Ann Oncol 2015; 26 (suppl 6): abstr 16 LBA

16 LBA: Studio di fase II, a singolo braccio (BIRCH), di atezolizumab quale terapia di prima linea o linee successive in pazienti con NSCLC localmente avanzato o metastatico PD-L 1 -selezionato – Besse B et al • Principali risultati (cont. ) – Gli EA di qualsiasi grado più comunemente riportati sono stati: fatigue, diarrea e nausea – La maggior parte degli EA (80%) era di grado 1– 2 – Gli EA di grado 3– 4 più frequenti sono stati: polmonite (1, 5%), aumento delle AST (0, 8%), colite (0, 5%), ipotiroidismo e rash (entrambi 0, 3%) Prima linea (n=139) 91 40 57 9 Seconda linea (n=267) 92 37 63 12 ≥Terza linea (n=253) 96 39 69 11 EA con abbandono della terapia con atezolizumab 6 6 4 EA di speciale interesse 20 28 28 EA trattamento-correlati % Grado 5 (polmonite) 0 0 0, 4 Tutti gli EA, % Grado 3– 4 EA trattamento-correlati, % Grado 3– 4 Besse et al. Ann Oncol 2015; 26 (suppl 6): abstr 16 LBA

16 LBA: Studio di fase II, a singolo braccio (BIRCH), di atezolizumab quale terapia di prima linea o linee successive in pazienti con NSCLC localmente avanzato o metastatico PD-L 1 -selezionato – Besse B et al • Conclusioni – In pazienti PD-L 1 -selezionati con NSCLC avanzato, atezolizumab in monoterapia ha evidenziato un’efficacia clinicamente significativa, sebbene i dati non siano ancora maturi – Il profilo di tollerabilità di atezolizumab si è rivelato coerente con i precedenti studi, senza eventi inaspettati o differenze di tossicità – La più elevata espressione di PD-L 1 rilevata mediante IC e TC era correlata a una risposta superiore; per valutare se in questo modo si possano selezionare pazienti con NSCLC in grado di beneficiare maggiormente del trattamento con atezolizumab, saranno necessarie ulteriori verifiche prospettiche Besse et al. Ann Oncol 2015; 26 (suppl 6): abstr 16 LBA

1328: Carcinoma polmonare in adulti molto anziani: outcome dei soggetti ultraottantenni nel nostro centro – Ortega Granados AL et al • Obiettivo dello studio – Esaminare le caratteristiche e gli outcome di pazienti anziani con carcinoma polmonare • Disegno dello studio – Studio osservazionale retrospettivo su pazienti con carcinoma polmonare afferenti al Centro di oncologia medica (Jaén, Spagna) dal 2010 al 2013 e seguiti fino ad aprile 2015 • I pazienti dovevano avere ≥ 80 anni d’età ed essere affetti da carcinoma polmonare • Principali risultati – Dei 672 pazienti seguiti dal 2010 al 2013, 41 (6, 1%) avevano ≥ 80 anni; il 78% era di sesso maschile e l’ 88% era affetto da NSCLC – Il 34% non riceveva alcun trattamento oncologico, mentre il 7, 3% riceveva un trattamento con intento curativo. Nel gruppo in prima linea, il 68% riceveva chemioterapia (48% doppietta con platino, 20% monoterapia), mentre il 24% riceveva inibitori della tirosina chinasi – Il tempo di sopravvivenza mediano era di 11, 2 mesi e l’OS mediana era di 8 mesi; la sopravvivenza era significativamente maggiore nei mai fumatori rispetto ai fumatori (p=0, 035) • Conclusione – La sopravvivenza nei pazienti anziani con carcinoma polmonare era superiore nei casi con trattamento antitumorale attivo associato alla terapia ottimale di supporto, rispetto alla sola cura palliativa; il fumo incideva sulla sopravvivenza Ortega Granados et al. Ann Oncol 2015; 26 (suppl 6): abstr 1328

3 BA: Studio di fase II di erlotinib (E) e bevacizumab (B) in pazienti con NSCLC avanzato e mutazioni attivanti di EGFR con o senza mutazione T 790 M. Studio BELIEF dello Spanish Lung Cancer Group (SLCG) e dell’European Thoracic Oncology Platform (ETOP) – Stahel RA et al Obiettivo dello studio • Valutare la PFS in pazienti con NSCLC non squamoso, con o senza mutazione di EGFR T 790 M, sottoposti a trattamento di prima linea con bevacizumab + erlotinib Principali criteri di inclusione • NSCLC non squamoso localmente avanzato o metastatico • Mutazioni di EGFR confermate centralmente (delezione esone 19 o L 858 R) • Inadatto all’intervento chirurgico o alla radioterapia (n=1135 valutati) Endpoint primario • PFS Erlotinib 150 mg/g + bevacizumab 15 mg/kg q 3 w PD/ tossicità Sottogruppo 1: T 790 M presente (n=37) Sottogruppo 2: T 790 M assente (n=72) Endpoint secondari • Tollerabilità, correlazione tra PFS e mutazioni Stahel et al. Ann Oncol 2015; 26 (suppl 6): abstr 3 BA

3 BA: Studio di fase II di erlotinib (E) e bevacizumab (B) in pazienti con NSCLC avanzato e mutazioni attivanti di EGFR con o senza mutazione T 790 M. Studio BELIEF dello Spanish Lung Cancer Group (SLCG) e dell’European Thoracic Oncology Platform (ETOP) – Stahel RA et al • Principali risultati – Complessivamente, il 38, 5% dei pazienti era maschio; il 66, 1% non aveva mai fumato; il 5, 5% era PS 2 e l’età mediana era di 66 anni – La presenza alla diagnosi di T 790 M era documentata nel 34% dei pazienti con classiche mutazioni attivanti di EGFR mediante il sensibile metodo di cut-off di PC 9 (e nel 54% dei casi con l’ultrasensibile metodo di cut-off di DLD 1) – Il follow-up mediano era di 16, 0 mesi nel gruppo T 790 M+, di cui 13, 1 mesi in trattamento; il follow-up mediano della coorte T 790 M- era di 18, 6 mesi, di cui 8, 7 in trattamento – La tossicità è risultata coerente con le previsioni, con la maggior parte degli EA di grado 1 e 2 Stahel et al. Ann Oncol 2015; 26 (suppl 6): abstr 3 BA

3 BA: Studio di fase II di erlotinib (E) e bevacizumab (B) in pazienti con NSCLC avanzato e mutazioni attivanti di EGFR con o senza mutazione T 790 M. Studio BELIEF dello Spanish Lung Cancer Group (SLCG) e dell’European Thoracic Oncology Platform (ETOP) – Stahel RA et al • Principali risultati (cont. ) Sopravvivenza libera da progressione (%) – Con erlotinib + bevacizumab la PFS a 1 anno in tutti i pazienti è stata del 56, 7%, la PFS mediana di 13, 8 mesi, rispetto al 72, 4% e a 16, 0 mesi, rispettivamente, nei pazienti T 790 M+ 100 + + + ++++ ++ ++ + 80 60 40 + 20 PFS mediana, mesi (IC 95%) 13, 8 (10, 3; 21, 3) PFS a 12 mesi, % (IC 95%) 56, 7 (46, 0; 66, 0) T 790 M+ 15/37 16, 0 (13, 1, NE) 72, 4 (53, 4; 84, 7) 42/72 10, 5 (9, 2; 16, 2) 49, 4 (36, 6; 61, 0) Eventi/N Censurato Tutti i pazienti T 790 M+ T 790 M- Tutti + + 57/109 ++ +++ T 790 M+++ + + ++ + + + +++ + +++++ ++ + ++ + 0 0 N. a rischio Tutti i pz. 109 T 790 M+ 37 T 790 M- 72 2 4 6 8 10 12 14 16 18 Mesi 20 22 24 26 28 30 32 34 102 36 66 95 32 63 86 29 57 75 25 50 54 21 33 43 19 24 35 16 19 25 9 16 18 7 11 12 5 7 11 5 6 7 3 4 5 2 3 4 2 2 2 1 1 0 0 0 21 8 13 Stahel et al. Ann Oncol 2015; 26 (suppl 6): abstr 3 BA

3 BA: Studio di fase II di erlotinib (E) e bevacizumab (B) in pazienti con NSCLC avanzato e mutazioni attivanti di EGFR con o senza mutazione T 790 M. Studio BELIEF dello Spanish Lung Cancer Group (SLCG) e dell’European Thoracic Oncology Platform (ETOP) – Stahel RA et al • Principali risultati (cont. ) – Ad eccezione di un paziente, la riduzione della massa tumorale è stata osservata in tutti i casi – Una CR è stata osservata nel 8, 1% dei pazienti T 790 M+ e nel 5, 6% di quelli T 790 M-; una PR è stata riscontrata, rispettivamente, nel 62, 2% e nel 73, 6%, 100 80 Variazione vs. basale (%) 60 40 20 PD SD PR CR Tutti T 790 M+ T 790 M- CR 7 (6, 4) 3 (8, 1) 4 (5, 6) PR 76 (69, 7) 23 (62, 2) 53 (73, 6) SD 18 (16, 5) 9 (24, 3) 9 (12, 5) PD 3 (2, 8) 0 (0, 0) 3 (4, 2) NE 5 (4, 6) 2 (5, 4) 3 (4, 2) 0 -20 -30 -40 -60 -80 -100 Stahel et al. Ann Oncol 2015; 26 (suppl 6): abstr 3 BA

3 BA: Studio di fase II di erlotinib (E) e bevacizumab (B) in pazienti con NSCLC avanzato e mutazioni attivanti di EGFR con o senza mutazione T 790 M. Studio BELIEF dello Spanish Lung Cancer Group (SLCG) e dell’European Thoracic Oncology Platform (ETOP) – Stahel RA et al • Conclusioni – L’associaizione erlotinib + bevacizumab comporta un grado di tossicità gestibile e le PFS osservate globalmente e nei pazienti T 790 M+ sono risultate simili e promettenti – Questi risultati globali sono in accordo con i risultati dello studio JO 25567 che ha dimostrato un significativo beneficio sulla PFS dell’associazione bevacizumab + erlotinib in pazienti asiatici con NSCLC e mutazione di EGFR – I risultati supportano l’utilizzo di bevacizumab in associazione a erlotinib quale trattamento di prima linea in pazienti caucasici con NSCLC e mutazioni attivanti di EGFR Stahel et al. Ann Oncol 2015; 26 (suppl 6): abstr 3 BA

NSCLC avanzato Stadi III e IV, non trattabile radicalmente Linee successive

516: Linfociti T modificati con recettori chimerici antigene-specifici nell’immunoterapia di pazienti con NSCLC avanzato refrattario/in recidiva con espressione di Her-1 – Feng K-C et al • Obiettivo dello studio – Valutare tollerabilità, efficacia e fattibilità dell’uso di linfociti CART mirati contro Her-1 nel NSCLC Her-1+ in stadio avanzato, in recidiva o multiresistenti • Disegno dello studio – Studio clinico di fase 1 in pazienti con NSCLC istologamente confermato con espressione di Her-1 (>50%), ECOG PS 0− 2 e almeno 2 cicli falliti di chemioterapia o terapia mirata – I pazienti con NSCLC Her-1 positivo avanzato, refrattario o in recidiva ricevevano cellule CART-Her-1 con o senza chemioterapia di condizionamento – Le cellule CART-Her-1 autologhe erano derivate da 50− 80 ml di sangue periferico dopo espansione in vitro per 10– 12 giorni, e il numero totale di linfociti T esprimenti CAR di 1 x 106/kg era considerato il controllo di output – Le risposte cliniche sono state valutate con criteri RECIST 1. 1 – Per calcolare la frequenza di cellule Her-1 positive è stata utilizzata una colorazione IHC CART, linfociti T modificati con recettori chimerici antigene-specifici Feng et al. Ann Oncol 2015; 26 (suppl 6): abstr 516

516: Linfociti T modificati con recettori chimerici antigene-specifici nell’immunoterapia di pazienti con NSCLC avanzato refrattario/in recidiva con espressione di Her-1 – Feng K-C et al • Principali risultati – Degli 11 pazienti valutabili, 2 mostravano PR e 5 SD per 2– 8 mesi – Nei tessuti tumorali bioptici di 2 pazienti veniva osservata eradicazione delle cellule tumorali Her-1 positive dopo trattamento con linfociti CART (qui sotto sono riportate le immagini relative a 1 paziente) 1 mese dopo l'infusione 3, 5 mesi dopo l'infusione Feng et al. Ann Oncol 2015; 26 (suppl 6): abstr 516

516: Linfociti T modificati con recettori chimerici antigene-specifici nell’immunoterapia di pazienti con NSCLC avanzato refrattario/in recidiva con espressione di Her-1 – Feng K-C et al • Principali risultati (cont. ) – L’infusione di cellule CART-Her-1 è stata ben tollerata, senza tossicità severa Grado 1− 2 Grado 3− 4 Evento avverso n % Rash/acne/secchezza cutanea 2 18, 2 0 0 Nausea 1 9, 1 0 0 Vomito 1 9, 1 0 0 Dispnea 4 36, 4 0 0 Ipotensione 1 9, 1 0 0 Aumento dell’amilasi sierica 1 9, 1 0 0 Aumento della lipasi sierica 0 0 1 9, 1 • Conclusione – L’utilizzo del protocollo di trasferimento di cellule immunitarie CART dirette contro Her-1 è sicuro, fattibile e dimostra un’interessante attività nel NSCLC Her-1 -positivo avanzato, in recidiva/refrattario Feng et al. Ann Oncol 2015; 26 (suppl 6): abstr 516

3015: Chemioterapia e resezione chirurgica completa sono fattori prognostici di sopravvivenza nel carcinoma polmonare non a piccole cellule in stadio IV con metastasi isolata sincrona – Toffart AC et al • Obiettivo dello studio – Valutare la sopravvivenza dei pazienti con NSCLC in stadio IV e metastasi isolata sincrona (SIM, synchronous isolated metastasis) in funzione delle terapie ricevute • Disegno dello studio – Quest’analisi retrospettiva ha esaminato i pazienti con NSCLC in stadio IV e SIM, trattati dopo il 1993, utilizzando il database del Multidisciplinary Thoracic Oncology Group del Grenoble Teaching Hospital; i dati sono stati selezionati sul periodo 1980– 2012 – Sono stati raccolti dati riguardo alle caratteristiche prognostiche più rilevanti alla diagnosi (sesso, età, performance status, diagnosi istologica), stadio TNM con dettagli del sito metastatico, caratteristiche e dati del trattamento, nonché follow-up di sopravvivenza – Le curve di OS sono state ottenute con metodo di Kaplan-Meier e confrontate nei vari gruppi utilizzando il log-rank test. Per le analisi multivariate sono stati usati modelli di Cox • Principali risultati – Dei 6760 pazienti con NSCLC nel database, sono stati identificati 109 pazienti con SIM • Il 96, 3% aveva ECOG PS 0– 2 • Il 57, 8% era affetto da adenocarcinoma • La maggior parte aveva classificazione clinica T e N ≤ 2 Toffart et al. Ann Oncol 2015; 26 (suppl 6): abstr 3015

3015: Chemioterapia e resezione chirurgica completa sono fattori prognostici di sopravvivenza nel carcinoma polmonare non a piccole cellule in stadio IV con metastasi isolata sincrona – Toffart AC et al • Principali risultati (cont. ) – L’OS mediana era di 18 mesi (range interquartile 9– 33) – I fattori prognostici demografici sono riportati qui sotto Analisi univariata Età >63 anni HR (IC 95%) Valore di p 1, 96 (1, 27; 3, 01) 2, 10 -3 PS ECOG 0– 1 Analisi multivariata HR (IC 95%) 2, 10 -3 Valore di p 6, 10 -3 1 1 2 1, 38 (0, 89; 2, 13) 1, 25 (0, 77; 2, 03) 3– 4 5, 58 (1, 93; 16, 14) 7, 91 (2, 23; 28, 03) Toffart et al. Ann Oncol 2015; 26 (suppl 6): abstr 3015

3015: Chemioterapia e resezione chirurgica completa sono fattori prognostici di sopravvivenza nel carcinoma polmonare non a piccole cellule in stadio IV con metastasi isolata sincrona – Toffart AC et al • Principali risultati (cont. ) – I fattori prognostici correlati al trattamento sono riportati qui sotto Analisi univariata trattamento-correlati sono sottoriportati HR (IC 95%) Valore di p Trattamento curativo in entrambi i siti 4, 10 -3 Nessuno 1 Chirugia in entrambi i siti 0, 39 (0, 22; 0, 70) – Analisi multivariata HR (IC 95%) Valore di p 3, 10 -3 1 0, 35 (0, 19; 0, 65) Radioterapia in un sito, chirurgia nell’altro 0, 75 (0, 41; 1, 37) 0, 80 (0, 42; 1, 53) Radioterapia in entrambi i siti 0, 43 (0, 12; 1, 46) 0, 64 (0, 18; 2, 26) – Sesso, diagnosi istologica, classe T e N e sito metastatico non sono risultati significativi all’analisi univariata • Conclusioni – L’OS dei pazienti in stadio IV con SIM è apparsa incoraggiante, soprattutto per i pazienti trattati chirurgicamente in entrambi i siti; la chemioterapia è risultata fondamentale per la gestione dello stadio IV con SIM – Nei pazienti con SIM, previa valutazione esperta della commissione oncologica multidisciplinare, dovrebbe essere privilegiato l’approccio terapeutico aggressivo multimodale perché ha un impatto sulla prognosi dei pazienti – Sono vivamente auspicate valutazioni prospettiche e raccolte di dati Toffart et al. Ann Oncol 2015; 26 (suppl 6): abstr 3015

3069: Impatto di alectinib sulla sopravvivenza dopo fallimento di crizotinib in pazienti con NSCLC ALK-positivo – Yoshida T et al Obiettivo dello studio • Analizzare i tipi di progressione e i risultati clinici dopo fallimento di crizotinib, nonché l’impatto di alectinib sulla sopravvivenza dopo fallimento di crizotinib Principali criteri di inclusione • NSCLC ALK-positivo • Trattamento con crizotinib come primo ALK-inibitore Alectinib PD (n=49) Outcome • ORR, PFS e sopravvivenza dopo la progressione (PPS, post progression survival) Yoshida et al. Ann Oncol 2015; 26 (suppl 6): abstr 3069

3069: Impatto di alectinib sulla sopravvivenza dopo fallimento di crizotinib in pazienti con NSCLC ALK-positivo – Yoshida T et al • Principali risultati – Dopo trattamento con crizotinib, l’ORR era del 65%, la PFS mediana di 9, 9 mesi; 32 dei 49 pazienti erano responder (CR + PR), 8 pazienti avevano SD e 8 PD • Le analisi multivariate hanno mostrato che un punteggio PS ≥ 2 e la risposta a crizotinib erano significativi fattori predittivi di PPS (p=0, 0238 e p=0, 0325, rispettivamente) – Dei 35 pazienti in progressione, 12 sono stati trattati con alectinib • La PPS mediana era di 10, 5 mesi • I pazienti che ricevevano alectinib avevano una PPS significativamente superiore rispetto a quelli che non lo ricevevano (4, 5 mesi vs. NR, p=0, 0003) • 10 dei 12 pazienti (83%) mostravano PR (p<0, 0001) e 2 SD • L’analisi multivariata ha dimostrato che il trattamento con alectinib dopo fallimento di crizotinib migliorava significativamente la PPS (HR 0, 021 [IC 95% 0, 0001; 0, 1394]; p<0, 0001) • Conclusione – Dopo fallimento di crizotinib, alectinib si associava a un controllo più prolungato della malattia e a un interessante livello di sopravvivenza in pazienti con NSCLC ALK+ Yoshida et al. Ann Oncol 2015; 26 (suppl 6): abstr 3069

3082: Tepotinib, inibitore di c-Met altamente selettivo, associato a gefitinib è attivo in pazienti asiatici con NSCLC c-Met positivo e mutazioni di EGFR – Soo RA et al Obiettivo dello studio • Riportare dati di fase 1 b di uno studio che valuta tepotinib associato a gefitinib in pazienti con NSCLC Met+ avanzato Principali criteri di inclusione • Pazienti asiatici con NSCLC localmente avanzato/metastatico • Fallimento di precedente terapia con gefitinib • Stato Met+ confermato • ECOG PS 0– 1 Fase di incremento della dose Fase di conferma della dose Tepotinib 300 mg po + gefitinib 250 mg/die q 3 w (n=3) Tepotinib 500 mg po + gefitinib 250 mg/die q 3 w (n=12) PD (n=15) Endpoint primario • Dose raccomandata per la fase 2 (RP 2 D) di tepotinib associato a gefitinib Endpoint secondari • Parametri di PK, tollerabilità ed attività antitumorale • Stato Met+ confermato, definito come sovraespressione della proteina c-Met, determinata con IHC mediante CONFIRM anti-total c-MET [SP 44] rabbit MAb (Ventana) (intensità della colorazione moderata [2+] o forte [3+] per c-Met nella maggior parte [≥ 50%] delle cellule tumorali) Soo et al. Ann Oncol 2015; 26 (suppl 6): abstr 3082

3082: Tepotinib, inibitore di c-Met altamente selettivo, associato a gefitinib è attivo in pazienti asiatici con NSCLC c-Met positivo e mutazioni di EGFR – Soo RA et al • Principali risultati – Dei 15 pazienti arruolati, 12 avevano interrotto il trattamento al 1 giugno 2015, per lo più a causa di progressione della malattia – Nessuna tossicità dose-limitante è stata osservata con entrambe le dosi di tepotinib – È stata confermata la dose di 500 mg/die come RP 2 D – In genere gli EA sono stati lievi – 11 pazienti in totale (73, 3%) hanno evidenziato un EA correlato a tepotinib (3 nel gruppo 300 mg e 8 nel gruppo 500 mg) • ≥ 20% dei pazienti ha mostrato aumento dell’amilasi, diarrea, inappetenza e dispepsia – La probabilità di risposta al trattamento è stata maggiore all’aumento dell’espressione tumorale di c-Met (per IHC 2+, 1 PR, 5 SD e 2 PD; IHC 3+, 4 PR, 1 SD e 1 PD) • Conclusioni – Il dosaggio di tepotinib, associato a gefitinib, da utilizzare in pazienti asiatici con NSCLC avanzato è 500 mg/die – La risposta antitumorale è apparsa maggiore nei pazienti con espressione di c-Met elevata, ma sono necessarie ulteriori verifiche Soo et al. Ann Oncol 2015; 26 (suppl 6): abstr 3082

3105: Ottimizzazione della dose di rociletinib nei carcinomi polmonari non a piccole cellule con mutazione di EGFR: analisi rischi/benefici dello studio. TIGER-X – Soria JC et al Obiettivo dello studio • Studio di fase 1/2 per valutare l’efficacia e la tollerabilità di rociletinib in pazienti con NSCLC avanzato Principali criteri di inclusione • NSCLC avanzato o in recidiva • Mutazione attivante di EGFR R • Precedente terapia EGFRmirata (n=450) Rociletinib 500 mg bid (n=119) PD Rociletinib 625 mg bid (n=236) PD Rociletinib 750 mg bid (n=95) PD Risultati • ORR, sicurezza, tollerabilità e profilo di PK Soria et al. Ann Oncol 2015; 26 (suppl 6): abstr 3105

3105: Ottimizzazione della dose di rociletinib nei carcinomi polmonari non a piccole cellule con mutazione di EGFR: analisi rischi/benefici dello studio. TIGER-X – Soria JC et al • Principali risultati – L’aumento della dose non si associava a un miglioramento delle risposte RECIST 500 mg bida (n=48) 625 mg bid (n=114) 750 mg bid (n=77) Totale (n=239) Tasso di risposte obiettive, % (IC 95%) 60 (45; 74) 54 (44; 63) 46 (34; 57) 52 (46; 59) Tasso di controllo malattia, % (IC 95%) 90 (77; 97) 84 (76; 90) 82 (71; 90) 85 (79; 89) – L’iperglicemia era l’EA più comune, insorgente nel 35%, 45% e 59% dei pazienti trattati con rociletinib 500, 625 e 750 mg bid, rispettivamente; i valori corrispondenti per l’iperglicemia di grado ≥ 3 erano rispettivamente 17%, 24% e 36% • – Gli altri quattro EA più comuni erano diarrea, nausea, fatigue e prolungamento dell’intervallo QT La concentrazione del metabolita M 502 era associato a iperglicemia indotta da rociletinib • Conclusioni – Tutti e tre i dosaggi di rociletinib erano ben tollerati e mostravano attività in pazienti con NSCLC avanzato – Non è stato rilevato alcun effetto dose-risposta per l’attività antitumorale – Rociletinib 500 mg bid si associava al miglior profilo rischio/beneficio ainclude pazienti che hanno effettuato lo switch da 900 mg bid formulazione free-base Soria et al. Ann Oncol 2015; 26 (suppl 6): abstr 3105

14 LBA: Atezolizumab in monoterapia vs. docetaxel nel carcinoma non a piccole cellule 2 L/3 L: analisi primarie di efficacia, tollerabilità e biomarcatori predittivi in uno studio randomizzato di fase II (POPLAR) – Vansteenkiste J et al Obiettivo dello studio • Studio di fase 2 per valutare l’efficacia e la tollerabilità di atezolizumab in pazienti con NSCLC avanzato Atezolizumab 1200 mg e. v. q 3 w (n=144) Principali criteri di inclusione • NSCLC metastatico o localmente avanzato • Seconda o terza linea • Progressione di malattia in corso di precedente terapia a base di platino Fino a perdita del beneficio clinico Stratificazione R 1: 1 (n=287) Endpoint primario • OS nei sottogruppi ITT ed espressione di PD-L 1 • Espressione di PD-L 1 IC (0 vs. 1 vs. 2 vs. 3) • Istologia (squamoso vs. non squamoso) • Precedenti regimi di chemioterapia (1 vs. 2) Docetaxel 75 mg/m 2 e. v. q 3 w (n=143) PD Endpoint secondari • PFS, ORR e DOR nei sottogruppi ITT ed espressione di PD-L 1 • Tollerabilità Vansteenkiste et al. Ann Oncol 2015; 26 (suppl 6): abstr 14 LBA

14 LBA: Atezolizumab in monoterapia vs. docetaxel nel carcinoma non a piccole cellule 2 L/3 L: analisi primarie di efficacia, tollerabilità e biomarcatori predittivi in uno studio randomizzato di fase II (POPLAR) – Vansteenkiste J et al • Principali risultati – Atezolizumab si associava a sigificativi miglioramenti dell’OS nella popolazione ITT • L’OS mediana per atezolizumab era di 12, 6 mesi, rispetto ai 9, 7 mesi per docetaxel (HR 0, 73 [IC 95% 0, 53; 0, 99], p=0, 040) • L’OS era maggiore nei pazienti con espressione di PD-L 1 più elevata OS mediana (IC 95%), mesi Sottogruppo TC 3 o IC 3 TC 2/3 o IC 2/3 TC 1/2/3 o IC 1/2/3 TC 0 e IC 0 A favore di atezolizumab A favore di docetaxel Vansteenkiste et al. Ann Oncol 2015; 26 (suppl 6): abstr 14 LBA

14 LBA: Atezolizumab in monoterapia vs. docetaxel nel carcinoma non a piccole cellule 2 L/3 L: analisi primarie di efficacia, tollerabilità e biomarcatori predittivi in uno studio randomizzato di fase II (POPLAR) – Vansteenkiste J et al • Principali risultati (cont. ) – – – La PFS era maggiore nei pazienti con espressione più elevata di PD-L 1 EA (per qualsiasi causa) si sono verificati nel 96% dei pazienti in entrambi i gruppi di trattamento TC 3 o IC 3 TC 2/3 o IC 2/3 TC 1/2/3 o IC 1/2/3 EA di grado 3– 4 correlati alla terapia erano meno frequenti nel gruppo atezolizumab (11%) rispetto al gruppo docetaxel (39%) – PFS mediana (IC 95%), mesi Sottogruppo TC 0 e IC 0 A favore di atezolizumab A favore di docetaxel • Conclusioni – Rispetto a docetaxel, atezolizumab si associava a significativi miglioramenti dell’OS in pazienti non selezionati con NSCLC – I pazienti con espressione di PD-L 1 più elevata risportavano un’OS maggiore con atezolizumab • – Con atezolizumab, le cellule tumorali e le cellule immunitarie infiltranti il tumore erano entrambe predittori indipendenti di miglioramento della sopravvivenza Atezolizumab mostrava attività nel NSCLC sia squamoso, sia non squamoso; è risultato ben tollerato, mostrando un profilo di sicurezza distinto da quello della chemioterapia Vansteenkiste et al. Ann Oncol 2015; 26 (suppl 6): abstr 14 LBA

15 LBA: L’elevata espressione tumorale di IFNγ m. RNA, di proteina PD-L 1 e della combinazione IFNγ m. RNA/proteina PD-L 1 si associa alla risposta a durvalumab (anti-PD-L 1) in monoterapia in pazienti con NSCLC – Higgs B et al • Obiettivo dello studio – Eseguire analisi post-hoc sui risultati di uno studio di fase 1/2 per determinare fattori predittivi di risposta a durvalumab (MEDI 4736) • Disegno dello studio – Lo studio 1108 è uno studio multicentrico, di fase 1/2, non randomizzato, in aperto, che ha arruolato pazienti con NSCLC squamoso e non squamoso in stadio IIIB/IV – In totale, 228 pazienti con NSCLC (n=102 squamoso; n=126 non squamoso) sono stati trattati con durvalumab 10 mg/kg q 2 w; la maggior parte (n=201) era stata trattata in precedenza • Di questi, 200 pazienti erano valutabili per la risposta – Sono stati valutati biomarcatori predittivi • Su biopsie pretrattamento fresche o d’archivio è stata effettuata l’IHC per la PD-L 1 tumorale (saggio SP 263; n=176) • Campioni tumorali congelati con sufficiente qualità di m. RNA sono stati profilati (n=122) con 100 geni preselezionati utilizzando il metodo Fluidigm Biomark™ • Dati appaiati di IHC per PD-L 1 e m. RNA erano disponibili per 112 biopsie Higgs et al. Ann Oncol 2015; 26 (suppl 6): abstr 15 LBA

15 LBA: L’elevata espressione tumorale di IFNγ m. RNA, di proteina PD-L 1 e della combinazione IFNγ m. RNA/proteina PD-L 1 si associa alla risposta a durvalumab (anti-PD-L 1) in monoterapia in pazienti con NSCLC – Higgs B et al • Disegno dello studio (cont. ) – L’IHC di PD-L 1 si basava su test validato (SP 263)a • Positivo: ≥ 25% di cellule tumorali PD-L 1+, qualunque intensità • Negativo: <25% di cellule tumorali PD-L 1+, qualunque intensità - Analisi dell’espressione di 100 geni notoriamente immuno-correlati • Fluidigm Biomark • Gene(+): Ct<25, Gene(-): Ct≥ 25 – L’espressione genica di IFNγ correlava meglio con i responder (p=0, 004)b • Valutando le combinazioni di geni appaiati, non è emerso alcun potere predittivo addizionale – ORR (risposta RECIST: CR o PR confermata/non confermata) a. J Clin Oncol 2015; 33 (suppl): abstr 8033 b. Valore di p grezzo dei test proporzionale per il confronto di PR o CR (gene+/gene++gene-) con PD o SD (gene+/gene++gene-) Higgs et al. Ann Oncol 2015; 26 (suppl 6): abstr 15 LBA

15 LBA: L’elevata espressione tumorale di IFNγ m. RNA, di proteina PD-L 1 e della combinazione IFNγ m. RNA/proteina PD-L 1 si associa alla risposta a durvalumab (anti-PD-L 1) in monoterapia in pazienti con NSCLC – Higgs B et al • Principali risultati – L’ORR era del 16% [32/300] (IC 95% 11; 22) e lo stato pre-trattamento di PD-L 1 influenzava la risposta: i pazienti PD-L 1 positivi avevano un’ORR del 27% [23/84] (IC 95% 18; 38), rispetto al 5% [5/92] (IC 95% 2; 12) dei pazienti PD-L 1 negativi – La figura rappresenta l’ORR in funzione dello stato di PD-L 1 e IFNγ 100 ORR (%) 80 60 40 46 27 33 20 11 13 3 0 PD-L 1 +vo -vo IFNγ -vo +vo +vo -vo 37% 35% 18% 19% 22% 41% Prevalenza Higgs et al. Ann Oncol 2015; 26 (suppl 6): abstr 15 LBA

15 LBA: L’elevata espressione tumorale di IFNγ m. RNA, di proteina PD-L 1 e della combinazione IFNγ m. RNA/proteina PD-L 1 si associa alla risposta a durvalumab (anti-PD-L 1) in monoterapia in pazienti con NSCLC – Higgs B et al • Principali risultati (cont. ) – Nella figura è riportata la variazione dal basale delle dimensioni del tumore in funzione dello stato pre-trattamento di IFNγ m. RNA/PD-L 1 Miglior cambiamento medio dal basale (%) Negativo (-) Miglior cambiamento dal basale (%) Positivo (+) n=tutti i pazienti con TC basale e ≥ 1 TC di follow-up; n-=numero di pazienti con riduzione del tumore Higgs et al. Ann Oncol 2015; 26 (suppl 6): abstr 15 LBA

15 LBA: L’elevata espressione tumorale di IFNγ m. RNA, di proteina PD-L 1 e della combinazione IFNγ m. RNA/proteina PD-L 1 si associa alla risposta a durvalumab (anti-PD-L 1) in monoterapia in pazienti con NSCLC – Higgs B et al • Conclusioni – Le analisi post-hoc hanno indicato che in pazienti con NSCLC, lo stato/espressione di IFNγ e PD-L 1 sono predittivi di risposta a durvalumab • I pazienti PD-L 1 positivi avevano una risposta migliore rispetto ai pazienti PD-L 1 negativi • In misura analoga, i pazienti che erano IFNγ m. RNA positivi avevano una risposta globale migliore rispetto a quelli IFNγ m. RNA negativi • I pazienti positivi sia per IFNγ che per PD-L 1 avevano maggiori probabilità di beneficiare del trattamento con durvalumab rispetto ai pazienti che risultavano negativi per questi biomarcatori – Per confermare tali osservazioni saranno necessari ulteriori studi prospettici Higgs et al. Ann Oncol 2015; 26 (suppl 6): abstr 15 LBA

3010: Studio randomizzato di fase 3 (Check. Mate 057) di nivolumab (NIVO) vs docetaxel (DOC) nel NSCLC non squamoso (non-SQ) avanzato: analisi per sottogruppi e outcome riportati dai pazienti (PRO, patient reported outcome) – Horn L et al Obiettivo dello studio • Valutare l’efficacia e la tollerabilità di nivolumab vs. docetaxel in pazienti con NSCLC non squamoso avanzato Principali criteri di inclusione Nivolumab 3 mg/kg q 2 w (n=292) • NSCLC non squamoso in stadio IIIB/IV • ECOG PS 0− 1 • Fallimento di ≥ 1 precedente chemioterapia a base di platino • Consentita precedente terapia di mantenimento • Consentita precedente terapia con TKI per note traslocazioni di ALK o mutazioni di EGFR (n=582) Endpoint primario • OS R PD/ tossicità Stratificazione • Precedente terapia di mantenimento • Linea terapeutica (seconda vs. terza) Docetaxel 75 mg/m 2 q 3 w (n=290) PD/ tossicità Endpoint secondari • ORR, PFS, tollerabilità, efficacia in funzione dell’espressione di PD-L 1, PRO Horn et al. Ann Oncol 2015; 26 (suppl 6): abstr 3010

3010: Studio randomizzato di fase 3 (Check. Mate 057) di nivolumab (NIVO) vs docetaxel (DOC) nel NSCLC non squamoso (non-SQ) avanzato: analisi per sottogruppi e outcome riportati dai pazienti (PRO, patient reported outcome) – Horn L et al • Principali risultati – I dati aggiornati a 18 mesi hanno evidenziato una sopravvivenza mediana invariata (12, 2 mesi con nivolumab vs. 9, 4 mesi con docetaxel) – L’OS a 18 mesi era superiore con nivolumab rispetto a docetaxel (39% vs. 23%, HR 0, 72 [IC 95% 0, 60; 0, 88]; p=0, 0009) 100 m. OS, mesi OS a 12 mesi, % OS a 18 mesi, % HR (IC 95%) OS (%) 80 60 OS a 12 mesi Nivo (n=292) Doc (n=290) 12, 2 9, 4 51 39 0, 73 (0, 59; 0, 89) p=0, 0015 OS a 18 mesi Nivo (n=292) Doc (n=290) 12, 2 9, 4 51 39 39 23 0, 72 (0, 60; 0, 88) Post-hoc p=0, 0009 OS a 12 mesi = 51% OS a 18 mesi = 39% 40 OS a 12 mesi = 39% 20 OS a 18 mesi = 23% Nivolumab Docetaxel 0 0 3 6 9 12 15 18 Tempo (mesi) 21 24 27 30 Horn et al. Ann Oncol 2015; 26 (suppl 6): abstr 3010

3010: Studio randomizzato di fase 3 (Check. Mate 057) di nivolumab (NIVO) vs docetaxel (DOC) nel NSCLC non squamoso (non-SQ) avanzato: analisi per sottogruppi e outcome riportati dai pazienti (PRO, patient reported outcome) – Horn L et al • Principali risultati (cont. ) – Le risposte obiettive favorivano nivolumab nella maggior parte dei sottogruppi stratificati per differenti parametri al basale, tra cui età, sesso e PS ECOG; i tassi di risposta erano superiori con docetaxel solo nei gruppi stratificati per tabagismo e mutazione di EGFR – Nivolumab ha ottenuto benefici clinici indipendentemente dall’espressione di PD-L 1; l’entità del beneficio era superiore nei pazienti in cui il tumore esprimeva PD-L 1 (OS 17, 7− 19, 9 mesi con nivolumab, rispetto a 8, 0− 9, 0 mesi con docetaxel) – Il profilo di tollerabilità di nivolumab era favorevole rispetto a docetaxel (il 10% dei pazienti ha riportato EA di grado 3– 4 correlati al trattamento con nivolumab vs. il 54% con docetaxel) ed era coerente con i precedenti studi • Conclusioni – Nel follow-up a 18 mesi di pazienti pretrattati con NSCLC non squamoso avanzato, nivolumab continua ad associarsi a un’OS superiore rispetto a docetaxel – Il profilo di tollerabilità di nivolumab è favorevole rispetto a docetaxel e coerente con i precedenti studi Horn et al. Ann Oncol 2015; 26 (suppl 6): abstr 3010

3011: Valutazione dello stato di salute globale in pazienti con NSCLC squamoso avanzato trattati con nivolumab o docetaxel nello studio Check. Mate 017 – Reck M et al • Obiettivo dello studio – Esaminare gli effetti di nivolumab vs. docetaxel sulla qualità di vita in pazienti con NSCLC squamoso • Disegno dello studio – Check. Mate 017, studio randomizzato, di fase 3, in aperto, ha valutato l’efficacia e la tollerabilità del trattamento di seconda linea con nivolumab 3 mg/kg q 2 w (n=135) vs. docetaxel 75 mg/m 2 q 3 w (n=137) nel NSCLC squamoso avanzato – Lo stato di salute in corso di trattamento è stato valutato q 4 w per nivolumab e q 3 w per docetaxel per 6 mesi e q 6 w successivamente, nonché in 2 visite dopo la fine del trattamento – La qualità di vita è stata valutata utilizzando l’EQ-index (scala 0− 1) e l’EQ-VAS (scala 1− 100); i punteggi più elevati indicano un migliore stato di salute – Le differenze minime rilevanti sono di ≥ 0, 08 punti per l’EQ-5 D e ≥ 7 punti per l’EQ-5 D VAS EQ-5 D index, parametro di valutazione dello stato di salute secondo Euro. QOL Group; EQ-VAS, scala visuo-analogica Euro. QOL Reck et al. Ann Oncol 2015; 26 (suppl 6): abstr 3011

3011: Valutazione dello stato di salute globale in pazienti con NSCLC squamoso avanzato trattati con nivolumab o docetaxel nello studio Check. Mate 017 – Reck M et al • Principali risultati L’EQ-5 D ha indicato uno stato di salute stabile o migliorato nei pazienti trattati con nivolumab, mentre le variazioni medie nei pazienti trattati con docetaxel indicavano uno stato di salute stabile o in declino – I pazienti rimasti in trattamento con nivolumab sono tornati ad uno stato di salute normale Punteggio medio dell’indice EQ-5 D – 1, 0 0, 9 Norma per la popolazione generalea 0, 8 0, 7 Norma per il carcinoma polmonare (UK): 0, 67 b 0, 6 Nivolumab Docetaxel 0, 5 0, 4 0 Nivolumab (n = 97) Docetaxel (n = 89) 97 88 12 50 32 24 32 9 30 42 48 54 60 Settimana 32 21 18 4 5 5 13 4 13 2 8 1 a. Bharmal M, Thomas J 3 rd. Value Health 2006; 9: 262– 71; b. Pickard AS, et al. Health Qual Life Outcomes 2007; 5: 70 36 Reck et al. Ann Oncol 2015; 26 (suppl 6): abstr 3011

3011: Valutazione dello stato di salute globale in pazienti con NSCLC squamoso avanzato trattati con nivolumab o docetaxel nello studio Check. Mate 017 – Reck M et al • Principali risultati (cont. ) – Le variazioni dal basale dei punteggi dell’indice EQ-5 D eccedevano le MID, indicando un miglioramento con nivolumab oltre le 42 settimane e un peggioramento con docetaxel a 36 settimane – Il tempo al primo peggioramento malattia-correlato era più prolungato con nivolumab rispetto a docetaxel, con HR (IC 95%) di 0, 55 (0, 36; 0, 84) per l’indice EQ-5 D e 0, 59 (0, 40; 0, 87) per la EQ-VAS – Utilizzando l’LCSS Symptom Burden Index, alla settimana 12 il 20, 0% dei pazienti che ricevevano nivolumab dimostrava un miglioramento clinicamente significativo, rispetto al 21, 9% di quelli trattati con docetaxel • Conclusioni – Le variazioni medie dal basale dello stato di salute generale indicavano una stabilità o un miglioramento nei pazienti riceventi nivolumab, rispetto ad una stabilità o a un peggioramento nei pazienti trattati con docetaxel – Il ritorno allo stato di salute nella norma osservato con nivolumab suggerisce che la sopravvivenza prolungata si accompagna alla ripresa di una vita normale – Lo stato di salute dei pazienti trattati con nivolumab peggiora ad una velocità significativamente minore rispetto ai pazienti riceventi docetaxel MID, differenza minima rilevante Reck et al. Ann Oncol 2015; 26 (suppl 6): abstr 3011

33 LBA: Efficacia e tollerabilità di pembrolizumab (Pembro; MK-3475) in pazienti con NSCLC avanzato precedentemente trattato, arruolati nello studio KEYNOTE -001 – Soria JC et al Obiettivo dello studio • Valutare l’efficacia e la tollerabilità di pembrolizumab in pazienti con NSCLC precedentemente trattato arruolati nello studio KEYNOTE-001 Pembrolizumab 10 mg/kg q 3 w PD Pembrolizumab 10 mg/kg q 2 w PD PD-L 1 e ≥ 1 precedente terapia (n=43) Pembrolizumab 10 mg/kg q 2 w PD PD-L 1+ o PD-L 1 e ≥ 2 precedenti terapie (n=38) Pembrolizumab 10 mg/kg q 3 w PD PD-L 1+ e ≥ 2 precedenti terapie (n=33) Pembrolizumab 10 mg/kg q 3 w PD PD-L 1+ e ≥ 1 precedente terapia (n=55) Pembrolizumab 2 mg/kg q 3 w PD PD-L 1+ e ≥ 1 precedente terapia (n=280) Principali criteri di inclusione • NSCLC precedentemente trattato (n=449) R 3: 2 Soria et al. Ann Oncol 2015; 26 (suppl 6): abstr 33 LBA

33 LBA: Efficacia e tollerabilità di pembrolizumab (Pembro; MK-3475) in pazienti con NSCLC avanzato precedentemente trattato, arruolati nello studio KEYNOTE -001 – Soria JC et al • Principali risultati – 55 pazienti in totale hanno ricevuto pembrolizumab 2 mg/kg q 3 w, 238 hanno ricevuto la dose di 10 mg/kg q 3 w e 156 quella di 10 mg/kg q 2 w; i pazienti del gruppo 2 mg/kg hanno avuto un follow-up mediano di 7, 7 mesi (range 6, 4– 9, 7) rispetto ai 16, 2 mesi (10, 9– 32, 3) del gruppo 10 mg/kg – Gli eventi avversi sono riassunti nella tabella 2 mg/kg (n=55) 10 mg/kg (n=394) 26 (47, 3) 270 (68, 5) Grado 3– 5 5 (9, 1) 42 (10, 7) Correlati ad interruzione della terapia 3 (5, 5) 15 (3, 8) Causa di decesso 1 (1, 8)a 1 (0, 3)b Di qualsiasi grado 8 (14, 5) 53 (13, 5) Di grado 3– 5 4 (7, 3) 13 (3, 3) Correlati ad interruzione della terapia 2 (3, 6) 11 (2, 8) 0 1 (0, 3)b EA trattamento-correlati, n (%) Di qualsiasi grado EA immuno-correlatic n (%) Causa di decesso a. Arresto cardiorespiratorio; b. Polmonite c. Indipendentemente dall’attribuzione al trattamento da parte dello sperimentatore Soria et al. Ann Oncol 2015; 26 (suppl 6): abstr 33 LBA

33 LBA: Efficacia e tollerabilità di pembrolizumab (Pembro; MK-3475) in pazienti con NSCLC avanzato precedentemente trattato, arruolati nello studio KEYNOTE -001 – Soria JC et al • Principali risultati (cont. ) – L’ORR era simile nei pazienti dei gruppi 2 mg/kg e 10 mg/kg 100 ORR, % (IC 95%) PD-L 1 TPS ≥ 50% PD-L 1 TPS 1– 49% 80 PD-L 1 TPS <1% Totale 60 40 20 0 2 mg/kg 10 mg/kg – Non vi erano differenze di ORR tra i pazienti con dimensione tumorale al basale inferiore (18, 5%) o superiore (18, 9%) rispetto alla mediana – L’ORR era inferiore nei pazienti con metastasi epatiche (13, 6%), rispetto a quelli senza (21, 2%) TPS, tumour proportion score Soria et al. Ann Oncol 2015; 26 (suppl 6): abstr 33 LBA

33 LBA: Efficacia e tollerabilità di pembrolizumab (Pembro; MK-3475) in pazienti con NSCLC avanzato precedentemente trattato, arruolati nello studio KEYNOTE -001 – Soria JC et al • Principali risultati (cont. ) – I risultati di sopravvivenza nei pazienti trattati con pembrolizumab 10 mg/kg sono: OS PFS Mediana, mesi (IC 95%) Tasso a 6 mesi, % Mediana, mesi (IC 95%) Tasso a 6 mesi, % 15, 5 (10, 0; NR) 71, 6 5, 8 (2, 1; 10, 3) 49, 9 TPS 1– 49% (n=127) 7, 8 (5, 8; 12, 4) 57, 3 2, 3 (2, 1; 3, 4) 25, 3 TPS <1% (n=68) 8, 6 (5, 5; 12, 0) 57, 1 2, 1 (2, 0; 4, 0) 23, 2 Totale (n=394) 11, 3 (8, 8; 14, 0) 63, 0 (2, 2; 4, 0) 34, 0 TPS ≥ 50% (n=99) – Nei pazienti trattati con 10 mg/kg, la durata mediana della risposta era maggiore per quelli con punteggio TPS ≥ 50% (23, 3 mesi; range 2, 1– 23, 3), rispetto a quelli con TPS 1– 49% (12, 5; 1, 9– 12, 5) e TPS <1% (NR; 1, 0– 15, 6) • Conclusioni – Il trattamento con pembrolizumab si è associato a una risposta antitumorale marcata e prolungata in pazienti con NSCLC avanzato precedentemente trattati • I pazienti con PD-L 1 TPS ≥ 50% mostravano la risposta migliore e il tempo alla risposta più breve – Dati gli outcome di efficacia e tollerabilità sovrapponibili delle dosi di 2 e 10 mg/kg, la dose ottimale nel NSCLC risulta essere 2 mg/kg q 3 w Soria et al. Ann Oncol 2015; 26 (suppl 6): abstr 33 LBA

Altre neoplasie maligne SCLC e mesotelioma

515: CRS-207, immunoterapia mirata verso la mesotelina, associato a chemioterapia standard, nel trattamento del mesotelioma pleurico maligno (MPM) – Hassan R et al Obiettivo dello studio • Valutare l’efficacia e la tollerabilità di ciclofosfamide a bassa dose + CRS-207 (Listeria monocytogenes attenuato vivo, ingegnerizzato per esprimere l’antigene tumorale mesotelina) in pazienti con MPM non resecabile Principali criteri di inclusione Coorte 1: CRS-207* + pemetrexed/cisplatino† PD Coorte 2: CRS-207* + ciclofosfamide‡ PD • MPM non resecabile • Naïve a chemioterapia • Età ≥ 18 anni • ECOG PS 0– 1 (n=38) Endpoint primario • Tollerabilità Endpoint secondari • Risposta, TTP, OS *2 vaccinazioni primarie (1× 109 CFU) q 2 w + 2 vaccinazioni di richiamo q 3 w; † 6 cicli di pemetrexed (500 mg/m 2) + cisplatino (75 mg/m 2) q 3 w; ‡ 200 mg/m 2 1 giorno prima di ciascuna somministrazione di CRS-207 Hassan et al. Ann Oncol 2015; 26 (suppl 6): abstr 515

515: CRS-207, immunoterapia mirata verso la mesotelina, associato a chemioterapia standard, nel trattamento del mesotelioma pleurico maligno (MPM) – Hassan R et al • Principali risultati – 38 pazienti sono stati inclusi nell’analisi: 89% maschi; 58% ECOG PS 1; 87% MPM epitelioide; età mediana 71 anni (range 51– 82) – Con CRS-207 associato alla chemioterapia standard (pemetrexed e cisplatino) non è stata riportata alcuna tossicità aggiuntiva – Dati valutabili sulle risposte erano disponibili per 34 pazienti su 38 – L’associazione CRS-207 + pemetrexed/cisplatino ha ottenuto un controllo della malattia (PR, SD e CR) >90% e un’ORR del 59% CRS-207 + chemioterapia (n=34) PR, n (%) SD, n (%) PD, n (%) ORR, n (%) 20 (59) 12 (35) 2 (6) 32 (94) • Conclusioni – CRS-207 è ben tollerato in associazione alla chemioterapia – L’attività antitumorale appare considerevolmente migliore rispetto a quella attesa con la sola chemioterapia (25– 40% ORR con solo pemetrexed/cisplatino) Hassan et al. Ann Oncol 2015; 26 (suppl 6): abstr 515

3026: Tossicità polmonare da radioterapia post-operatoria dopo EPP per mesotelioma e dopo pneumonectomia per carcinoma polmonare non a piccole cellule – Botticella A et al • Obiettivo dello studio – Valutare se i pazienti con MPM trattati con RT post-operatoria dopo pneumonectomia extrapleurica (EPP) siano più a rischio di tossicità polmonare vs. pazienti con NCSLC trattati con RT post-operatoria dopo pneumonectomia • Disegno dello studio – Sono stati analizzati retrospettivamente pazienti con MPM trattati con RT post-operatoria dopo EPP (n=39) e trattati con RT post-operatoria dopo pneumonectomia (n=10) – Nei pazienti con MPM e NSCLC, le dosi di RT erano rispettivamente 54 Gy e 54– 66 Gy in 2 frazioni mirate al volume tumorale target – Endpoint primario: tossicità polmonare. La dispnea è stata graduata con CTCAE v. 4. 03 e registrata prima della RT, 45 giorni dopo la fine della RT e in seguito ogni 3 mesi fino al termine del follow-up – È stata analizzata la correlazione tra i parametri dosimetrici e la tossicità (punteggio di dispnea) • Principali risultati – Dei 32 pazienti con MPM valutabili per tossicità acuta, 11 avevano dispnea di grado ≥ 2 vs. 0 pazienti con NSCLC – Dei 28 pazienti con MPM valutabili per tossicità ritardata, 10 avevano dispnea di grado ≥ 2 vs. 0 pazienti con NSCLC – La dose polmonare media era 7, 56 Gy (range 1, 6– 14, 8) nei pazienti con MPM vs. 5, 96 (3, 2– 14, 5) nei pazienti con NSCLC • Conclusioni – In confronto al NSCLC, più pazienti con MPM riportano tossicità di grado ≥ 2 dopo radioterapia post-operatoria; se impiegata nel trattamento multimodale, la radioterapia deve essere effettuata a dosi fortemente ridotte nel MPM Botticella et al. Ann Oncol 2015; 26 (suppl 6): abstr 3026

3052: Irradiazione cranica profilattica per il carcinoma polmonare a piccole cellule (SCLC) in stadio esteso – Matutino ARB et al • Obiettivo dello studio – Valutare il beneficio dell’irradiazione cranica profilattica (PCI) nel trattamento di pazienti con SCLC in stadio esteso (es. SCLC) • Disegno dello studio – Sono state analizzate retrospettivamente le cartelle elettroniche di pazienti con es. SCLC (2008– 2014) – Al basale, tutti i pazienti avevano una valutazione di negatività per il SNC e hanno ricevuto ≥ 4 cicli di chemioterapia con platino, senza progressione. Sono stati esclusi i pazienti con interruzione precoce della chemioterapia per tossicità – Le analisi si sono basate su statistiche descrittive e le curve di sopravvivenza sono state calcolate con il metodo di Kaplan–Meier • Principali risultati – Nei 48 pazienti eligibili, il numero mediano di cicli di chemioterapia era 6 e il 31% ha riportato tossicità di grado ≥ 3 – Il 37, 5% ha ricevuto PCI; il tasso di risposta alla chemioterapia era maggiore nei pazienti trattati con PCI (100%) vs. i non trattati (87%), mentre le recidive a carico del SNC erano minori (17% vs. 53%, rispettivamente). L’ 89% dei trattati con PCI ha ricevuto una seconda linea di terapia vs. il 77% di quelli non trattati con PCI • Conclusione – Lo screening e l’attenta selezione dei pazienti per la PCI può migliorare l’OS e il controllo della malattia a livello del SNC, aumentando anche l’esposizione dei pazienti alla terapia di seconda linea Matutino et al. Ann Oncol 2015; 26 (suppl 6): abstr 3052

7 LBA: Tollerabilità, attività, e durata della risposta associate alla monoterapia con rovalpituzumab tesirine, un coniugato farmaco-anticorpo (ADC) mirato alla proteina 3 delta-like (DLL 3), nel SCLC – Pietanza MC et al • Obiettivo dello studio – Valutare la tollerabilità e l’attività di rovalpituzumab tesirine in pazienti con SCLC in recidiva • Disegno dello studio – Primo studio nell’uomo, di fase 1, in pazienti con SCLC in recidiva dopo una o due precedenti linee di trattamento – Rovalpituzumab tesirine è stato somministrato alle dosi di 0, 05, 0, 1, 0, 2, 0, 3, 0, 4 e 0, 8 mg/kg q 3 w in gruppi di 1– 3 pazienti fino a tossicità dose-limitante (DLT): • Un’analisi PK iniziale ha rivelato un’emivita dell’ADC superiore a quella attesa (~11 giorni) e pertanto è stato introdotto un regime q 6 w – È stato sviluppato un anticorpo anti-DLL 3 per valutare l’espressione antigenica in campioni tumorali conservati. I tumori DLL 3 positivi (DLL 3+) erano definiti da un H-score all’IHC di membrana ≥ 180 su una scala di 300 • Principali risultati – I dati a luglio 2015 comprendevano 79 pazienti (34 q 3 w e 45 q 6 w) con età mediana di 62 anni (range 44– 81) Pietanza et al. Ann Oncol 2015; 26 (suppl 6): abstr 7 LBA

7 LBA: Tollerabilità, attività, e durata della risposta associate alla monoterapia con rovalpituzumab tesirine, un coniugato farmaco-anticorpo (ADC) mirato alla proteina 3 delta-like (DLL 3), nel SCLC – Pietanza MC et al • Principali risultati (cont. ) – Le massime dosi tollerate (MTD) di 0, 2 mg/kg q 3 w x 3 cicli e di 0, 3 mg/kg q 6 w x 2 cicli sono state ulteriormente valutate in coorti d’espansione – Gli EA occorsi in >10% dei pazienti sono riportati nella tabella 0, 2 mg/kg q 3 w 0, 3 mg/kg q 6 w 0, 2 mg/kg q 3 w + 0, 2 mg/kg q 6 w EA, % Tutti Grado 3/4 Fatigue 24 4 30 7 28 6 Edema periferico 16 – 18 2 17 1 Rash maculopapulare 12 – 16 7 14 4 Piastrinopenia 4 – 20 14 14 9 Effusione pleurica 16 12 11 – 13 4 Nausea 20 – 9 – 13 – Anemia 12 – 11 2 12 1 Inappetenza – – 18 – 12 – Eritema 8 – 14 – 12 – Reazione di fotosensibilità 8 4 14 – 12 1 – La dose di 0, 3 mg/kg q 6 w è stata scelta quale dose raccomandata per la fase 2 Pietanza et al. Ann Oncol 2015; 26 (suppl 6): abstr 7 LBA

7 LBA: Tollerabilità, attività, e durata della risposta associate alla monoterapia con rovalpituzumab tesirine, un coniugato farmaco-anticorpo (ADC) mirato alla proteina 3 delta-like (DLL 3), nel SCLC – Pietanza MC et al • Principali risultati (cont. ) – Le analisi dei biomarcatori hanno rivelato un rapporto tra espressione di DLL 3 e ORR (tabella) Rovalpituzumab tesirine Tutti i pazienti con SCLC e livelli di dose Coorti con SCLC in fase 1 b DLL 3+ Totale 23 44 Espressione H-score Alta (180+) Intermedia (90– 180) Bassa (0– 90) 70 11 19 Seconda linea 24 44 Terza linea 20 45 ‘Sensibile’* a C/E 28 64 Refrattario o ‘resistente’* a C/E 16 23 ORR, % *Beneficio clinico in 1 L; inizio 2 L dopo ≥ 90 giorni; **Beneficio clinico in 1 L; inizio 2 L dopo <90 giorni – Il follow-up medio senza progressione con la dose di 0, 3 mg/kg q 6 w era di 189+ giorni • Conclusioni – Il trattamento con rovalpituzumab tesirine ha mostrato un’attività antitumorale e una tossicità maneggevole in pazienti con SCLC in recidiva DLL 3+ – DLL 3 è il primo marcatore predittivo di efficacia nel SCLC – I risultati supportano futuri studi di fase 2 guidati da biomarcatori Pietanza et al. Ann Oncol 2015; 26 (suppl 6): abstr 7 LBA

Altre neoplasie maligne Tumori rari

3023: Survey pan-europea sulle neoplasie timiche: una collaborazione tra l’EORTC Lung Cancer Group (LCG) e il RYTHMIC network – Menis J et al • Obiettivo dello studio – Fornire un’overview delle attuali strategie di trattamento nei tumori timici • Disegno dello studio – È stata avviata un’indagine, con questionario a 25 domande, nei network EORTC LCG e RYTHMIC • Principali risultati – Hanno completato la survey 52 clinici di 11 Paesi – Il campione chirurgico è il metodo più comune per la diagnosi (45, 4%), seguito dalla biopsia con ago (33, 6%) e dalla biopsia a cielo aperto (15, 8%) – La CAP è la chemioterapia di prima linea preferita per il timoma e il carcinoma timico – Il c-kit e lo stato mutazionale di EGFR non sono regolarmente analizzati – Nel timoma, ORR, PFS e OS medi con la terapia di prima linea sono 50, 1%, 13, 9 mesi e 27, 3 mesi, mentre nel carcinoma timico sono 41, 4%, 7, 9 mesi e 16, 2 mesi • Anche i valori medi per la terapia di seconda linea sono migliori per il timoma • Conclusione – Questa survey pan-europea fornisce informazioni sull’attuale pratica terapeutica e potrà aiutare a sviluppare nuovi studi collaborativi CAP, cisplatino + doxorubicina + ciclofosfamide Menis et al. Ann Oncol 2015; 26 (suppl 6): abstr 3023

5 LBA: Everolimus nei tumori neuroendocrini (NET) non funzionali avanzati di origine polmonare o gastrointestinale (GI): risultati d’efficacia e tollerabilità dello studio RADIANT-4, multicentrico in doppio cieco, controllato con placebo, di fase 3 – Yao J et al Obiettivo dello studio • Valutare l’efficacia e la tollerabilità di everolimus in pazienti con tumori neuroendocrini (NET) non funzionali avanzati di origine polmonare o gastrointestinale (GI) Everolimus 10 mg/die (n=205) Principali criteri di inclusione • NET non funzionali polmonari o GI ben differenziati (G 1/G 2), avanzati (confermati con isto-citologia), in progressione • Senza sindrome da carcinoide PD/ tossicità/ ritiro del consenso Stratificazione R 2: 1 • Arruolati entro 6 mesi dalla progressione radiologica (n=302) Endpoint primario • PFS *Strato A (prognosi migliore) – appendice, cieco, digiuno, ileo e NET di origine non nota; strato B (prognosi peggiore) – polmone, stomaco, retto e colon (tranne il cieco) • Precedente terapia SSA (sì vs. no) • Origine del tumore (strato A vs. B)* • OMS PS (0 vs. 1) Placebo (n=97) PD/ tossicità/ ritiro del consenso Endpoint secondari • OS, ORR, DCR, tollerabilità Yao et al. Ann Oncol 2015; 26 (suppl 6): abstr 5 LBA

5 LBA: Everolimus nei tumori neuroendocrini (NET) non funzionali avanzati di origine polmonare o gastrointestinale (GI): risultati d’efficacia e tollerabilità dello studio RADIANT-4, multicentrico in doppio cieco, controllato con placebo, di fase 3 – Yao J et al • Principali risultati OS (prima analisi ad interim) Everolimus: 11, 0 mesi (IC 95% 9, 23; 13, 31) 100 Probabilità di sopravvivenza globale (%) Probabilità di sopravvivenza libera da progressione (%) PFS Placebo: 3, 9 mesi (IC 95% 3, 58; 7, 43) HR 0, 48 (IC 95% 0, 35; 0, 67); p<0, 00001 80 60 40 Tempi di censura 20 Everolimus (n/N=113/205) Placebo (n/N=65/97) 0 0 2 4 6 8 10 12 15 18 21 24 27 Everolimus vs. placebo HR 0, 64 (IC 95% 0, 40; 1, 05); p=0, 037 (NS)* 100 80 60 40 Tempi di censura 20 Everolimus (n/N=42/205) Placebo (n/N=28/97) 0 30 0 2 4 6 8 10 12 Mesi Placebo 97 18 21 24 27 30 Mesi N° pazienti a rischio Everolimus 205 15 N° pazienti a rischio 168 145 124 101 81 65 52 26 10 3 0 0 65 39 30 24 21 17 15 11 6 5 1 0 *valore limite di p per la significatività = 0, 0002 Everolimus 205 Placebo 97 195 184 179 172 170 158 143 100 59 31 5 0 94 86 80 75 70 67 61 42 21 13 5 0 Yao et al. Ann Oncol 2015; 26 (suppl 6): abstr 5 LBA

5 LBA: Everolimus nei tumori neuroendocrini (NET) non funzionali avanzati di origine polmonare o gastrointestinale (GI): risultati d’efficacia e tollerabilità dello studio RADIANT-4, multicentrico in doppio cieco, controllato con placebo, di fase 3 – Yao J et al • Principali risultati (cont. ) – Everolimus ha migliorato la PFS vs. placebo in tutti i sottogruppi predefiniti, per tutti i livelli di coinvolgimento epatico e per tutte le sedi primitive Sottogruppi Precedente terapia SSA Sì No Origine tumorale Strato A Strato B Polmone GI NET di origine non nota OMS PS 0 1 Coinvolgimento epatico Nessuno ≤ 10% >10– 25% >25% n HR (IC 95%) 157 145 0, 52 (0, 34; 0, 81) 0, 60 (0, 39; 0, 94) 153 149 90 175 36 0, 63 (0, 40; 1, 02) 0, 43 (0, 28; 0, 66) 0, 50 (0, 28; 0, 88) 0, 56 (0, 37; 0, 84) 0, 60 (0, 24; 1, 51) 216 86 0, 58 (0, 41; 0, 84) 0, 50 (0, 28; 0, 91) 48 180 37 35 0, 49 (0, 20; 1, 20) 0, 67 (0, 45; 1, 00) 0, 62 (0, 20; 1, 93) 0, 18 (0, 06; 0, 50) *Strato A (prognosi migliore) – appendice, cieco, digiuno, ileo e NET di origine non nota; strato B (prognosi peggiore) – polmone, stomaco, retto e colon (tranne il cieco) Yao et al. Ann Oncol 2015; 26 (suppl 6): abstr 5 LBA

5 LBA: Everolimus nei tumori neuroendocrini (NET) non funzionali avanzati di origine polmonare o gastrointestinale (GI): risultati d’efficacia e tollerabilità dello studio multicentrico in doppio cjeco, controllato con placebo, di fase 3, RADIANT-4 – Yao J et al • Principali risultati (cont. ) EA farmaco-correlati (di qualunque grado, in ≥ 15% dei pazienti), % Stomatite Diarrea Fatigue Infezioni Rash Edema periferico Nausea Anemia Inappetenza Astenia Polmonite non infettiva Disgeusia Everolimus (n=202) Tutti i gradi 63 31 31 29 27 26 17 16 16 15 Gradi 3– 4 9 7 3 7 1 2 1 4 1 1 Placebo (n=98) Tutti i gradi 19 16 24 4 8 4 10 2 6 5 1 4 Gradi 3– 4 0 2 1 0 0 Yao et al. Ann Oncol 2015; 26 (suppl 6): abstr 5 LBA

5 LBA: Everolimus nei tumori neuroendocrini (NET) non funzionali avanzati di origine polmonare o gastrointestinale (GI): risultati d’efficacia e tollerabilità dello studio RADIANT-4, multicentrico in doppio cieco, controllato con placebo, di fase 3 – Yao J et al • Conclusioni – Everolimus ha determinato un prolungamento statisticamente e clinicamente significativo della PFS in pazienti con tumori neuroendocrini (NET) non funzionali, avanzati, ben differenziati, di origine polmonare o gastrointestinale (GI) – Il suo profilo di tollerabilità si è dimostrato coerente con quello già noto – Everolimus è il primo farmaco per la targeted therapy che dimostra una notevole attività antitumorale con tollerabilità accettabile in un’ampia gamma di NET, tra cui quelli di origine pancreatica, polmonare e gastrointestinale Yao et al. Ann Oncol 2015; 26 (suppl 6): abstr 5 LBA

Altre neoplasie maligne Metastasi cerebrali

3061: Valutazione dell’attività nel SNC di brigatinib (AP 26113) in pazienti con NSCLC ALK+ e metastasi intracraniche in uno studio di fase 1/2 – Camidge DR et al Obiettivo dello studio • Valutare l’efficacia e la tolerabilità di brigatinib in pazienti con NSCLC ALK+ e metastasi intracraniche in uno studio di fase 1/2, a singolo braccio, multicentrico Principali criteri di inclusione • NSCLC ALK+ • Stadio avanzato Brigatinib (dose totale 30– 300 mg/die) PD (n=137) Endpoint primari • ORR durante la parte di fase 2 dello studio • RR Endpoint secondari • Sicurezza, tollerabilità, migliore risposta della lesione target, TTP, PFS, DCR, OS Camidge et al. Ann Oncol 2015; 26 (suppl 6): abstr 3061

3061: Valutazione dell’attività nel SNC di brigatinib (AP 26113) in pazienti con NSCLC ALK+ e metastasi intracraniche in uno studio di fase 1/2 – Camidge DR et al • Principali risultati – Dei 137 pazienti arruolati, 79 erano ALK+, di cui 50 con metastasi intracraniche Pz (n=15) con metastasi intracraniche misurabili (≥ 10 mm) Pz (n=31) con sole metastasi intracraniche non misurabili 8 (53) 11 (35) CR, n (%) 1 (7) 11 (35) PR, n (%) 7 (47) NA DCR (CR + PR + SDa) 13 (87) 29 (94) SDa di durata >6 mesi, n (%) 3 (20) 15 (48) PD, n (%) 2 (13) 2 (6) ORR (CR + PR), n (%) a. SD per metastasi misurabili e non-CR/non-PD per metastasi intracraniche non misurabili – Gli EA di grado ≥ 3 correlati al trattamento riportati in ≥ 4% dei pazienti NSCLC ALK+ con metastasi intracraniche al basale sono stati: innalzamento delle lipasi (14%), ipertensione (10%), innalzamento dell’amilasi (6%), dispnea (6%) e fatigue (4%) • Conclusioni – Brigatinib ha dimostato attività antitumorale e una risposta durevole, associate a ORR e PFS favorevoli, in pazienti con NSCLC ALK+ e metastasi intracraniche – È in corso una valutazione prospettica di brigatinib in pazienti con NSCLC ALK+ con metastasi intracraniche Camidge et al. Ann Oncol 2015; 26 (suppl 6): abstr 3061

3008: Nessun beneficio da temozolomide aggiunto alla radioterapia whole brain per le metastasi del carcinoma polmonare non a piccole cellule – Rajer M et al Obiettivo dello studio • Valutare l’efficacia e la tollerabilità di temozolomide aggiunto alla radioterapia whole brain (WBRT) per le metastasi cerebrali del NSCLC Principali criteri di inclusione • NSCLC citologicamente o istologicamente confermato • Metastasi cerebrali multiple • PS 0− 2 Temozolomide 75 mg/m 2 + WBRT 35 Gy* (n=51) PD WBRT 35 Gy* (n=52) PD R • Non candidabile a chirurgia o SRS (n=103) Endpoint • PFS, OS, controllo dei sintomi, tollerabilità *in 14 frazioni Rajer et al. Ann Oncol 2015; 26 (suppl 6): abstr 3008

3008: Nessun beneficio da temozolomide aggiunto alla radioterapia whole brain per le metastasi del carcinoma polmonare non a piccole cellule – Rajer M et al • Principali risultati – Dei 103 pazienti studiati, 66 (64%) erano maschi; età mediana, 60 anni (range 39– 77) – La tossicità di temozolomide era quella attesa: • Piastrinopenia in 5 pazienti • Linfocitopenia in 8 pazienti • Pancitopenia in un paziente • Nessuno di questi EA era di grado 3 o 4 Rajer et al. Ann Oncol 2015; 26 (suppl 6): abstr 3008

3008: Nessun beneficio da temozolomide aggiunto alla radioterapia whole brain per le metastasi del carcinoma polmonare non a piccole cellule – Rajer M et al • Principali risultati (cont. ) – La PFS mediana era di 3 mesi nel gruppo temozolomide + WBRT e di 4 mesi nel gruppo con sola WBRT (p=0, 91) Sopravvivenza cumulativa 1, 0 ++ + 0, 8 0, 6 PFS + ++ ++ ++ + RT + temozolomide RT RT + temozolomide-censurato RT-censurato + + p=0, 91 ++ 0, 4 + + ++ 0, 2 0, 0 0 10 20 30 PFS (settimane) 40 50 60 Rajer et al. Ann Oncol 2015; 26 (suppl 6): abstr 3008

3008: Nessun beneficio da temozolomide aggiunto alla radioterapia whole brain per le metastasi del carcinoma polmonare non a piccole cellule – Rajer M et al • Principali risultati (cont. ) – La OS mediana era 4 mesi nel gruppo temozolomide + WBRT e di 9 mesi nel gruppo con sola WBRT (p=0, 61) Sopravvivenza cumulativa 1, 0 RT + temozolomide RT RT + temozolomide-censurato RT-censurato OS 0, 8 0, 6 + 0, 4 + + 0, 2 + + + + p=0, 61 + + + 0, 0 0 10 20 30 OS (mesi) 40 50 60 Rajer et al. Ann Oncol 2015; 26 (suppl 6): abstr 3008

3008: Nessun beneficio da temozolomide aggiunto alla radioterapia whole brain per le metastasi del carcinoma polmonare non a piccole cellule – Rajer M et al • Conclusioni – L’aggiunta di temozolomide alla WBRT non è associata ad alcun beneficio di sopravvivenza in pazienti con NSCLC e multiple metastasi cerebrali – Sebbene la terapia stata ben tollerata, l’associazione non ha dimostrato di migliorare l’efficacia – Il trattamento ottimale di questi pazienti rimane incerto – Sono necessari ulteriori studi clinici per identificare un trattamento che migliori la prognosi e la Qo. L dei pazienti con NSCLC e metastasi cerebrali Rajer et al. Ann Oncol 2015; 26 (suppl 6): abstr 3008

3009: Attività di rociletinib in pazienti con NSCLC e mutazioni di EGFR con storia di interessamento del SNC – Varga A et al Obiettivo dello studio • Studio di fase 1/2 che analizza l’efficacia e la tollerabilità di rociletinib in pazienti con NSCLC EGFR+ avanzato e storia di interessamento del SNC Principali criteri di inclusione • NSCLC EGFR+ avanzato o in recidiva • PD in corso di terapia EGFR-mirata • Biopsia T 790 M-positiva all’arruolamento • Consentite metastasi asintomatiche trattate al SNC Coorti di espansione di fase 2 Rociletinib 500 mg bid (n=119) PD* Rociletinib 625 mg bid (n=236) PD* Rociletinib 750 mg bid (n=95) PD* (n=450) Endpoint primario • ORR *Consentito proseguimento di rociletinib in caso di beneficio clinico Varga et al. Ann Oncol 2015; 26 (suppl 6): abstr 3009

3009: Attività di rociletinib in pazienti con NSCLC e mutazioni di EGFR con storia di interessamento del SNC – Varga A et al • Principali risultati – Ad oggi, 450 pazienti sono entrati nella fase 2 dello studio TIGER-X; il 66% è costituito da donne; il 28% ha ECOG PS 0; l’ 82% ha ricevuto un TKI subito prima dell’arruolamento; il 41% aveva storia di interessamento del SNC; età mediana, 63 anni EA (in >10% dei casi), % 500 mg bid (n=119) 625 mg bid (236) 750 mg bid (n=95) Iperglicemia 35 45 59 Diarrea 33 40 30 Nausea 19 34 37 Fatigue 19 28 30 Prolungamento QT 13 23 26 Inappetenza 15 16 25 Spasmi muscolari 14 13 21 Vomito 8 16 14 Perdita di peso 10 9 17 – L’iperglicemia era l’unico EA di grado ≥ 3 osservato in >10% dei pazienti (17%) Varga et al. Ann Oncol 2015; 26 (suppl 6): abstr 3009

3009: Attività di rociletinib in pazienti con NSCLC e mutazioni di EGFR con storia di interessamento del SNC – Varga A et al • Principali risultati (cont. ) – L’ORR con rociletinib era simile indipendentemente dalla storia di interessamento del SNC (45% con e 58% senza), ma la raccolta dei dati è in corso 100 80 40 20 0 – 20 – 40 – 60 – 100 Totale (n=107) 60 – 80 T 790 M-positivi confermati senza interessamento del SNC Storia di metastasi del SNC In corso Variazione di SLD dal basale (%) T 790 M-positivi confermati con interessamento del SNC 80 Totale (n=107) 60 40 20 0 – 20 – 40 – 60 – 80 – 100 Non storia di metastasi del SNC In corso Varga et al. Ann Oncol 2015; 26 (suppl 6): abstr 3009

3009: Attività di rociletinib in pazienti con NSCLC e mutazioni di EGFR con storia di interessamento del SNC – Varga A et al • Principali risultati (cont. ) – Il proseguimento della terapia con rociletinib ≥ 14 giorni dopo la progressione si associava a una prolungata durata mediana del trattamento in coloro che avevano ricevuto radioterapia cerebrale vs. quelli che non l’avevano ricevuta (93 giorni vs. 69 giorni) Pazienti senza radioterapia cerebrale dopo PD (n=30; 500, 625 o 750 bid) Pazienti con radioterapia cerebrale dopo PD (n=19; 500, 625 o 750 bid) Durata della terapia (settimane) 0 3 (c 2) 9 (c 4) 15 (c 6) 21 24 (c 9) 30 33(c 12)39 42(c 15)48 51(c 18)57 60 Durata mediana: 69 giorni dopo PD Pre-PD Post-PD 11/30 pazienti (36, 6%) in corso dopo PD 0 3 (c 2) 9 (c 4) 15 (c 6) 21 24 (c 9) 30 33 (c 12) 39 42(c 15)48 51(c 18) 57 60 Durata mediana: 93 giorni dopo PD Pre-PD Post-PD 6/19 pazienti (31, 6%) in corso dopo PD Varga et al. Ann Oncol 2015; 26 (suppl 6): abstr 3009

3009: Attività di rociletinib in pazienti con NSCLC e mutazioni di EGFR con storia di interessamento del SNC – Varga A et al • Conclusioni – Sebbene non sia stato effettuato un confronto formale, la risposta a rociletinib non appare influenzata da un’eventuale storia di interessamento del SNC (fattore spesso associato a prognosi peggiore) – I pazienti con storia di metastasi al SNC possono avere un più elevato tasso di progressione al SNC rispetto a quelli senza tale fattore – Rociletinib può offrire un duraturo controllo extracranico della malattia in pazienti che hanno ricevuto radioterapia del SNC dopo progressione – Rociletinib è stato generalmente ben tollerato – Il ruolo di rociletinib in pazienti con NSCLC e interessamento del SNC viene ulteriormente esplorato nel programma di sviluppo clinico TIGER, tuttora in corso Varga et al. Ann Oncol 2015; 26 (suppl 6): abstr 3009