Reakcije preosetljivosti Uloga imunog sistema u ovejem organizmu

Reakcije preosetljivosti

Uloga imunog sistema u čovečjem organizmu n n n Zaštitna Zbivanja tokom imunološke reakcije mogu da izazovu i različita oštećenja organizma, kada se radi o reakcijama preosetljivosti ili alergijskim reakcijama ʺalergijaʺ(prev. sa grčkog)-ʺpromenjena reaktivnostʺ, a antigeni koji podstiču neku od ovih reakcija nazivaju se alergenima

Šta je preosetljivost? n n To je preterani ili neprimereni imuni odgovor na izlaganje antigenu, na koji postoji osetljivost, zahvaljujući imunom odgovoru Ovakav izmenjeni imuni odgovor izaziva bolesti prouzrokovane preosetljivošču

Patološke imune reakcije, odnosno oštećenja izazvana imunim odgovorom Dva tipa izmenjenih imunih reakcija, dovode do oštećenja odnosno do bolesti, kao posledica preosetljivosti Ako je imuni odgovor na strane antigene poremećen ili neadekvatno kontrolisan - dovodi do oštećenja tkiva Ako je imuni odgovor usmeren ka sopstvenim molekulima kao rezultat prekida autotolerancije (autoimunost – autoimuna bolesti)

Reakcije preosetljivosti n Mogu biti posredovane antitelima ili limfocitima One koje su posredovane antitelima nazivaju se reakcije rane preosetljivosti-vremenski se ispoljavaju ranije, nakon delovanja antigena n Reakcije posredovane limfocitima označavaju se kao reakcije kasne preosetljivosti n

Tipovi reakcija preosetljivosti I-tip-rana preosetljivost tipa anafilaksijeuzrokovana oslobađanjem medijatora anafilaksije iz mastocita i bazofilnih leukocita, nakon reagovanja antigena sa stvorenim Ig. E antitelima § II-tip- citotoksična preosetljivost, posredovana antitelima (koja nisu Ig. E) koja su usmerena protiv antigena ćelija i tkiva - nastaju njihova oštećenja, ili bivaju fagocitovane; ili im se menja funkcija

Tipovi reakcija preosetljivosti n III-tip-zasnovane na formiranju slobodnih imunih kompleksa sa solubilnim antigenima koji se talože u krvnim sudovima i izazivaju zapaljenje i oštećenje tkiva n IV-tip preosetljivosti nastaje zbog direktnog delovanja T-limfocita ili usled oslobađanja citokina od T-ćelija koji reaguju na sopstvene antigene u tkivima

Tipovi preosetljivosti

Tipovi preosetljivosti I tip IV tip III tip

Reakcija preosetljivosti ranog tipa anafilaksija n n Reakcije koje nastaju posle dodira već senzibilisane jedinke sa odgovarajućim antigenom mogu da budu opšte (u vidu generalizovane anafilaksije, tj. manifestacije anafilaktičkog šoka) ili lokalne (u obliku preosetljivosti nazvanih atopijama)

Šta znači pojam ʺrana preosetljivostʺ n To je imunološka osetljivost na antigene , koja se isopljava reakcijama u tkivu veoma brzo, nakon reagovanja antigena sa antitelima n Javlja se kod bilo koje jedinke odgovarajuće vrste kada je u pitanju anafilaksija i samo u genetski predisponiranih ili hiperreaktivnih jedinki kada se radi o atopiji

Reakcija anafilaksije n n Neophodne dve doze antigena: senzibilišuća i šokna doza i važan je način imunizacije, kao i vrsta antigena Najbolji rezultati u izazivanju anafilaksije postižu se srednjim dozama rastvorljivih antigena ubrizganih intravenski u dve doze

Reakcija preosetljivosti ranog tipa anafilaksija n n n brza reakcija krvnih sudova i glatke muskulature posredovana Ig. E antitelima i mastocitima , često praćena zapaljenjem Javlja se kod nekih osoba nakon susreta sa određenim stranim antigenima sa kojima su već bile u kontaktu "atopičari“- osobe koje imaju izraženu sklonost da razviju ovaj tip reakcije

Uobičajeni tipovi reakcija rane preosetljivosti § § Anafilaksija-generalizovana manifestacija Polenska groznica, Alergije na hranu Bronhijalna astma

U nastanku reakcije rane preosetljivosti događa se: § Stvaraju se homocitotropna Ig. E antitela (reagini) u reakciji na antigen-alergen § Ig. E antitela svojim Fc fragmentom se vezuju za receptore na mastocitima § ponovno unošenje istog antigena: § dolazi do unakrsnog povezivanja Ig. E antitela vezanih za mastocite (antigen se vezuje za bar dva ili više Ig. E antitela) § oslobađanja medijatora iz mastocita (degranulacija)

Alergeni -Antigeni koji izazivaju rekacije rane preosetljivosti: Proteini polena, § određena hrana, § otrovi insekata, (ubod stršljena) § Životinjska perut, § Lekovi (hemijski hapteni) : antibiotici-penicilin i polusintetski preparati, § aspirin i drugi analgetici i nesteroidni antiimflamatorni lekovi, § sulfonamidi, streptomicin, paraaminosalicilna kiselina , kontrasna sredstva

Najčešći alergeni

Najčešći alergeni

Stvaranje Ig. E antitela § Kada osoba koja je sklona alergiji dođe u kontakt sa alergenima ( proteinski antigeni ili hemijske supstance koje se vezuju za proteine) § dolazi do aktivacije TH 2 ćelija i stvaranja Ig. E antitela § Normalne osobe ne razvijaju snažan TH 2 odgovor na većinu stranih antigena § TH 2 ćelije sekretuju IL-4 I IL-13 koji stimulišu B-limfocite da pređu u ćelije koje stvaraju antitela Ig. E klase § Atopičari stvaraju velike količine Ig. E AT, na antigene koji kod većine ljudi ne izazivaju Ig. E odgovor § Radi se o genetskoj predispoziciji

v Nastanak TH 1 i TH 2 ćelija nije slučajan proces v Regulisan je signalima koje naivne CD 4+ T-ćelije dobijaju kada prepoznaju antigene mikroorganizama v Makrofagi i dendritske ćelije reaguju na bakterije i viruse lučenjem citokina IL-12 v IL-12 pospešuje diferencijaciju Tćelija u TH 1 pravcu koje luče Ƴ interferon (INF Ƴ) - stimuliše makrofage da ubiju mikroorganizam v Ako infektivni agens ne stimuliše produkciju IL-12 u APĆ, kod helminata, same T-ćelije luče IL-4 koji indukuje diferencijaciju ovih ćelija u TH 2 pravcu

Aktivnost TH 1 i TH 2 subpopulacija CD 4+ T-ćelija

Sinteza Ig. E antitela n n n Regulisana je nasleđem, predhodnom izloženošću antigenu i T-ćlijskim citokinima TH 2 ćelije luče IL-4 (potreban za promenu izotipa teškog lanca antitela u ig. E i za privlačenje eozinfila) i IL-5 koji privlači eozinofile neophodne u reakciji kasne faze Atopičari imaju veće količine Ig. E i više receptora za Ig. E antitela na mastocitima i bazofilnim leukocitima od osoba koje nisu sklone atopiji Atopijsko reagovanje je nasleđeno, ali ciljni organ je različit Atopične osobe imaju više TH 2 ćelija i svaka produkuje više IL-4.

Na povećanu produkciju Ig. E kod atopičara utiču: • Nasledni faktori (MHC II, citokinski geni, receptori citokinskih gena. . . ) • Priroda alergena (masa, glikozilacija, naelektrisanje, stabilnost) • Faktori spoljašnje sredine (izloženost infektivnim agensima, zagađenje, pušenje. . . )

Aktivacija mastocita i sekrecija medijatora § Ig. E antitela stvorena u odgovoru na alergen § § vezuju se za Fc receptore na mastocitima Proces oblaganja mastocita Ig. E antitelima naziva se "senzibilizacija“ Mastociti postaju osetljivi na aktivaciju pri sledećem kontaktu sa istim Ag Mastociti su prisutni u svim tkivima u organizmu, a koji će biti aktivirani zavisi od puta ulaska alergena (udahnuti alergeni aktiviraju mastocite u submukozi bronhija. . . ) Bazofilne ćelije se nalaze u cirkulaciji i imaju manje značajnu ulogu u preosetljivosti

Šta znaci aktivacija mastocita § Aktivacija senzibilisanog mastocita događa se § § vezivanjem dva ili više Ig. E antitela na mastocitu prodrlim alergenom To dovodi do okidanja snažnog biohemjiskog signala iz receptora na mastocitu, koji dovodi do tri tipa odgovora u mastocitima: Degranulacije Sinteze i sekrecije lipidnih medijatora Sekrecije citokina

Šta se događa pre degranulacije? n n Posle vezivanja alergena za molekule Ig. E na površini mastocita dolazi do smanjenja količine cikličnog adenozin monofosfata (c. AMP) i prodora jona kalcijuma u ćeliju , što dovodi do oslobađanja vazoaktivnih amina –medijatora anafilaksije

Šta su medijatori anafilaksije? n n To su farmakodinamski aktivne supstance koje izazivaju reakcije preosetljivosti Njihovo dejstvo može da se ispolji lokalno ili u slučaju naglog oslobađanja velikih količina, razvija se anfilaktički šok To su: histamin, serotonin, bradikinin, SRS (sporo reagujuća supstanca) tj. leukotrijen D Holin, acetilholin, heparin, eozinofilni hemotaktički faktor anafilaksije, faktor koji aktiviše trombocite

Histamin n n n Ima ga u velikim količinama u mastocitima, značajan za anafilaktički šok Maksimalno delovanje ispoljava za 1 -2 minuta , aktivan je 10 minuta Izaziva kontrakcije glatkih mišića (bronhija, ileuma, uterusa)- to su H 1 receptori u ćelijama za histamin dilataciju i povećanu propustljivost kapilara-H 1 receptor stimuliše zlezde sa spoljnim lučenjem-H 2 receptori za histamin Deluje hemotaktički na eozinofilne leukocite

Histamin-posledice delovanja n n n n Dovodi do: pada krvnog pritiska, pojave edema-opasan edem glotisa, kontrakcije glatkih mišića (koja dovodi do dispnee i akutne respiratorne insuficijencije), do smanjenja koagulabilnosti krvi (delovanjem heparina), smanjenja minutnog volumena srca, trobocitopenije, smanjenja količine komplementa

Imunoglobulin E n n Ig. E se stvaraju u limfnom tkivu respiratornog i gastrointestinalnog trakta. Mogu tu da se zadrže ili da pređu u cirkulaciju, ali ne stupaju u slobodno vezivnje sa antigenom u cirkulaciji već na površini mastocita i bazofilnih leukocita

Serotonin n n Ima ga u trombocitima Izaziva povećanu proustljivost kapilara Kontrakcije glatke muskulature Primarni medijator anafilaksije

Sporo reagujuća supstanca (SRS) n n Sekundarni medijator anafilaksije Izaziva dugotrajne kontrakcije glatke muskulature Značajan medijator u patogenezi bronhijalne astme Po sastavu je mešavina leukotrijena

Eozinofilni leukociti n n n U alergijskim reakcijama su prisutni u većoj količini Oni ne oslobađaju medijatore Regulišu intenzitet alergijske reakcije pošto sadrze enzime koji inaktivišu histamin i SRS

Bradikinin n Izaziva sporu, trajnu kontrakciju glatkih mišića Pojačanu vaskularnu propustljivost Povećano lučenje zlezda sa spoljnim lučenjem

Redosled događaja u I tipu preosetljivosti

Redosled događaja u I tipu preosetljivosti I tip preosetljivosti

Produkti mastocita § Degranulacija-vazoaktivni amini i proteaze § proteaze-oštećenje okolnog tkiva § Lipidni medijatori: prostaglandini i leukotrijeni § Prostaglandini-vazodilataciju § Leukotrijeni –stimulišu produženu kontrakciju glatkih mišića § Citokini-indukuju lokalno zapaljenje tj. -reakciju kasne faze u kojoj dolazi do mobilizacije leukocita: eozinofila, neutrofila i TH 2 ćelija

Biohemijski događaji tokom aktivacije mastocita

Citokini koje stvaraju mastociti § Mastociti luče : TNF i IL-4 dovode do zapaljenja u kome dominiraju eozinofili i neutrofili § TH 2 ćelije i mastociti luče IL-5 koji stimuliše eozionofile –oni oslobađaju proteaze koje dovode do oštećenja tkiva § mastociti i epitelne ćelije tkiva luče hemokine koji doprinose nakupljanju leukocita

Klinički sindromi i terapija § Kliničke i patološke karakteristike reakcija rane § § § § preosetljivosti se razlikuju to se pripisuje razlici u količini medijatora koji se oslobađaju iz mastocita i tkivima u kojima se reakcija odvija Lokalna anafilaksija se manifestuje u specifičnim ciljnim organima kao što su: mukoza nosa, sluznica disajnih puteva, konjuktiva, gastrointestinalni trakt, koža

Kliničke manifestacije atopijskih alergija • Alergijski konjuktivitis • Alergijski rinitis (polenska groznica) • Alergijska (bronhijalna astma) • • Urtikarija (koprivnjača) Atopijski dermatitis Alergijski angioedem i Sistemska anafilaksija

Atopijske alergije n n n Su lokalne reakcije preosetljivosti posledica su povečane produkcije Ig. E antitela, usled urođene deficitarnosti supresorske funkcije T-limfocita oni normalno sprečavaju B-limfocite. tj. plazma ćelije da sintetišu veće količine antitela, pa i imunoglibulina E ciljne ćelije Ig. E antitela su: bazofilni leukociti, mastociti i trombociti Za stvaranje ovih antitela i za njihovo vezivanje za ciljne ćelije potrebno je 14 dana nakon prve doze antigena

Kliničke manifestacije reakcija rane preosetljivosti Klinički sindrom Kliničke i patološke manifestacije Alergijski rinitis, sinuzitis (polenska kijavica) Pojačana sekrecija mukusa, zapaljenje gornjih respiratornih puteva i sinusa Alergija na hranu Pojačana peristaltika usled kontrakcije muskulature creva Bronhijalna astma Hiper responsivnost bronhija izazvana kontrakcijom glatke muskulature; zapaljenje i oštećenje tkiva izazvano rekacijom kasne preosetljivosti Anafilaktička reakcija (može biti izazvana lekovima, ubodom pčele, hranom) Sistemska reakcija izazvana masivnom degranulacijom mastocita usled sistemskog prisustva antigena; život je ugrožen zbog naglog pada krvnog pritiska, (šok) izazvan dilatacijom krvnih sudova; opstrukcija disajnih puteva usled edema larinksa, smrt zbog gušenja ili vaskularnog kolapsa

Terapija anafilaktičkog šoka n n n Antihistaminici i adrenalin, Kalcijum i kortikosteroidi koji deluju antiinflamatorno Terapija treba da je dovoljno brza

Charles Richet Nobelova nagrada za fiziologiju ili medicinu 1913 "in recognition of his work on anaphylaxis"

Terapija reakcija rane preosetljivosti • Inhibicija degranulacije mastocita (kromolin) • Antagonizovanje efekata mastocitnih medijatora (antihistaminici) • Smanjenje zapaljenja (kortikosteroidi) • Relaksacija glatke muskulature (inhibitori fosfodiesteraze) • “Desenzibilizacija” –ponavljana primena alergena u malim dozama

Bolesti izazvane antitelima (citotoksični tip) II-tip preosetljivosti § Antitela koja nisu Ig. E mogu da izazovu bolest vezujući se za ciljne antigene na ćelijama ili tkivima, kada moze nastati smrt takve ćelije (citotoksičan efekat) § To su autoantitela Ig. M i Ig. G klase protiv sopstvenih antigena (ređe protiv antigena mikroorganizama) § Stvaranje autoantitela je rezultat otkazivanja autotolerancije

Postizanje citotoksičnog efekta n n Fagocitozom i opsonizacijom se odstranjuju ove ćelije-(kada fagocit koji ima receptor za Fc fragment antitela fagocituje ćeliju za čiji površinski antigen je vezano specifično antitelo) Aktivacijom komplementa klasičnim putemnastaje C 3 b fragment, -pojačana fagocitoza, i aktivacija svih komponenti komplementa Kontaktnom destrukcijom putem antitelo zavisne celularne citotoksičnosti kada limfociti nula (NK) prepoznaju Fc fragment antitela i C 3 b koji je vezan za imuni kompleks

Mehanizmi oštećenja tkiva –kasna faza reakcije § § Antitela specifična za ćelijske i tkivne antigene talože se u tkivima i prouzrokuju oštećenje: pokretanjem lokalnog zapaljenja stvoreni imunikompleksi talože se u krvnim sudovima i pokreću zapaljenje , tako što privlače leukocite § Ig. G 1 i Ig. G 3 se vezuju za Fc receptore na neutrofilima i makrofagima-dovode do zapaljenja § aktiviraju ove ćelije (stvaraju lizozomalne enzimeoštećenje lokalnog tkiva); § aktiviraju sistem komplementa klasičnim putem

Preosetljivost II tipa (citotoksični tip)

Bolesti posredovane antitelima § Antigeni sa kojima reaguju antitela u ovom obliku § § § preosetljivosti su: sastavni deo ćelijske membrane , Ili su to solubilni antigeni ili hapteni adsorbovani na membranu ćelije Ili se radi o antigenskoj mimikriji, anti-streptokokna antitela unakrsno reaguju sa antigenima srčanog mišića ili se talože u glomerulima bubrega (Reumatska griznica i glomerulonefritis-kasne sekvele infekcija izazvanih streptokokama)

Bolesti posredovane antitelima n n Kod ovih bolesti o ulozi antitela u njihovom nastanku zaključuje se na osnovu njihovog nalaza u krvi ili na mestu lezije a u nekim slučajevima na osnovu sličnosti sa eksperimentalim modelima u kojima se značaj antitela može potvrditi njihovim transferom

Preosetljivost III tipa (imunokompleksni tip)

Preosetljivost uzrokovana imunim kompleksima n n Kompleksi rastvorljivih antigena i odgovarajućih antitela, najčešće se odstranjuju fagocitozom Ako ne budu eliminisani oni se talože, odlažu u zidove manjih krvnih sudova (uz aktivisanje komplementa, zapaljensku reakciju i oštećenja tkiva) takva zbivanja spadaju u reakcije preosetljivosti izazvane imunim kompleksima

Preosetljivost III tipa Prototipovi – Serumska bolest (sistemski oblik) u višaku antigena – Arthus-ov fenomen (lokalni oblik) kompleksi antigen-antitelo u višku antitela

Šta je Artusov fenomen (Artusova reakcija)? n n n Reakcija preosetljivosti ranog tipa , izazvana imunim komleksima u višku antitela antigeni su solubilni, a antitela su obično Ig. G 1 i Ig. G 2. imuni kompleksi se talože unutar lokalnih krvnih sudova, precipitiraju (najčešće unutar venula), aktivišu komplement, kada se stvaraju C 3 a i C 5 a deluju anafilatoksički i hemotaktički Oslobađaju se vazoaktivni amini iz mastocita i bazofila i izražena je infiltracija polimorfonuklearnim leukocitima Intenzitet reakcije srazmeran je količini precipitirajućih antitela koja su u višku u odnosu na antigen

Artusov fenomen (Artusova reakcija) n n n Polimorfonuklearni leukociti se vezuju za Fc fragment antitela i za C 3 b i fagocituju kompleks Iz njih se oslobađaju lozozomalni enzimi, koji dodatno povećavaju oštećenja tkiva i zapaljenski proces Oslobađanjem vazoaktivnih amina nastaje i agregacija trombocita, povećana propustljivost kapilara, edemi Stvaraju se trombi, koji dovode do opstrukcije krvnog suda, nastaju žarišta krvarenja, nekroze i nagomilavanja fibrina U sledećoj fazi povećava se broj eozonofila i mononuklearnih fagocita Razgrađuju se fagocitovani kompleksi i delovi oštećenog tkiva, a zapaljenska reakcija ustupa mesto procesu reparacije

Kliničke manifestacije Artusove reakcije n n Na koži ako se intradermalno ubrizga određen antigen na koji je jedinka senzibilisana za 3 -6 sati razvija se lokalna reakcija preosetljivosti sa eritemom i edemom i lokalno krvarenje sa nekrozom tkiva- to je vaskulitis izazvan imunim kompleksima, sa znacima lokalnog zapaljenja "Farmerska pluća" ili "pluća odgajivača golubova“-sličan proces se događa u plućnom tkivu senzibilisane osobevišak antitela protiv alergena koji su prisutni u plesnivom senu ili prašini (spore bakterija, aktinomicete, gljivice Vaskulitisi izazvani imunim kompleksima u plućimapneumonitis Artusova reakcija se razvija nekoliko sati i plomorfonuklearni leukociti i komplement imaju najznačajniju ulogu, antihistaminici je ne smiruju

Serumska bolest n n n Kod osoba koje su primile ksenogeničan serum (serum protiv difterije) On deluje kao antigen i nastaju antitela Ig. G 1, Ig. G 2 i Ig. G 3 i Ig. M klase Serum se obično daje u većoj količini i on se još ne izluči iz organizma kada počinju da se stvaraju imuni kompleksi (antigen je ksenogenični serum) i stvorena antitela. Imuni kompleksi se pojavljuju 7 -14 dana posle inokulacije seruma koga još ima u dovoljnoj količini tako da je reakcija u višku antigena Imuni kompleksi su mali i raznose se krvlju, talože se na endotelu malih krvnih sudova u raznim tkivima, a naročito na glomerulima bubrega, slabo bivaju fagocitivani, u stanju su da aktiviraju komplement klasičnim putem

Kliničke manifestacije serumske bolesti n n simptomi se pojavljuju nakon pojave antitela koja sa stranim belančevinama grade imune komplekse (7 -14 dana) Kliničke manifestacije su: porast temperature, bol u zglobovima, ospa, povećanje limfnih žlezda, proteinurija , sniženje nivoa komplementa Serumska bolest se manifestuje sistemskim promenama, a Artusova reakcija lokalnim oštećenjem

Imunokompleksne bolesti § Slični glomerulonefritisi izazvani taloženjem imunokompleksa mogu se videti kod bolesnika sa SEL, kod streptokoknih infekcija, nakon delovanja nekih virusa, uzročnika malarije, kao i nakon uzimanja nekih lekova koji se kao hapteni vežu za serumske belančevine § Svi navedeni agensi izazivaju imunološku reakciju i autoimunim mehanizmom uzrokuju nastanak autoantitela –kada se stvaraju imuni kompleksi, koji se talože i u zglobovima § U ovakvim stanjima teško je odvojiti mehanizme preosetljivosti izazvane imunim kompleksima od patogenetskih događanja izazvanih autoimunim procesom

Terapija bolesti izazvanih antitelima i antigen-antitelo kompleksima • Smanjenje zapaljenske reakcije (kortikosteroidi) • Plazmafereza (smanjenje cirkulišućih antitela ili imunokompleksa) • Anti-CD 20 -antitela (smanjenje broja B limfocita) • Inhibicija produkcije auto-antitela (antagonisti CD 40 L)

Preosetljivost kasnog tipa (IV- tip) § Posredovana T-ćelijama § CD 4+T- ćelije luče citokine koji pokreću lokalno zapaljenje i aktiviraju makrofage § makrofagi sa zapaljenskim ćelijama dovode do oštećenja tkiva § CD 8+T ćelije (CTL) direktno ubijaju ove izmenjene ćelije § Nastaju organ-specifične autoimune bolesti

Uloga ćelijskog iminiteta v Eliminacija infekcija izazvanih intracelularnim mikroorganizmima CD 4+ T-ćelijama koje aktiviraju makrofage da ubiju unete mikroorganizme sposobne da prežive u vezikulama fagocita v CD 8+ T-ćelijama koje ubijaju ćelije koje nose mikroorganizme u svojoj citoplazmi ili njihove proteine i na taj način uklanjaju rezervoar infekcije

Odlike reakcije preosetljivosti kasnog tipa (IV- tip) n n n n Zasnivaju se na celularnim mehanizmima Ispoljava se posle 24 -48 sati nakon delovanja antigena T limfociti imaju glavnu ulogu, potvrđuje se: pasivnim prenošenjem preosetljivosti- ubrizgavanjem senzibilisanih T-limfocita Nema pojave kasne preosetljivosti kod osobe sa aplazijom timusa Prisustvo T-limfocita u lezijama gde se odigrava ova reakcija Sprečavanje reakcije kasne preosetljivosti davanjem antilimfocitarnog seruma

Kliničke manifestacije preosetljivosti kasnog tipa (IV- tip) n n n senzibilisanoj jedinki inokuliše se intradermalno isti antigen, posle 24 -48 na mestu inokulacije pojavljuje se crvenilo, i otok Antigen difunduje do malih krvnih sudova u njima dolazi u kontakt sa senzibilisanim limfocitima koji oslobađaju citokine, od kojih je najvažniji: Ƴ interferon On utiče da monociti iz krvi adherišu uz zidove krvnih sudova –neki od njih izlaze u okolno tkivo, postaju makrofagi, a zatim aktivisani makrofagi Oslobađanjem enzima, citokina iz makrofaga dolazi do oštećenja okolnog tkiva.

Mehanizmi oštećenja tkiva posredovani T-ćelijama n n U reakciji kasne preosetljivosti TH 1 ćelije luče : TNF- deluje na endotelene ćelije i privlači inflamatorne leukocite, -neutrofile Ƴ interferon-aktiviše makrofage na ubijanje mikroorganizama Aktivirani makrofagi bolje fagocituju i ubijaju mikroorganizme stvaranjem veće količine enzima i reaktivnih oblika kiseonika

Aktivnost TH 1 i TH 2 subpopulacija CD 4+ T-ćelija

Efekti citokina koje luče makrofazi n n n U akutnoj fazi TNF , IL-1 i hemokini – koje stvaraju makrofazi pojačavaju reakciju inflamacije, Privlače se neutrofilni leukociti i monociti i nastaje lokalna destrukcija tkiva U hroničnoj fazi reakcije kasne preosetljivosti isti citoki stimulišu : proliferaciju fibroblasta i produkciju kolagena, fibroblasni faktor rasta utiče na proliferaciju i migraciju endotelnih ćelija , to vodi stvaranju novih krvnih sudova

Efekti citokina koje luče makrofazihronična reakcija kasne preosetljivosti n n Fibroza je rezultat hronične reakcije kasne preosetljivosti , Makrofagi u kasnoj reakciji imaju više citoplazme i ogranela, (džinovski makrofagi), okupljeni oko perzistirajućih bakterija aktivisani makrofagi formiraju granulome-hronična forma reakcije preosetljivosti Mikobacterium tuberculosis, prezistira i uzrokuje stvaranje granuloma i fibroze

Reakcije kasne preosetljivosti mogu da izazovu n n n n T-limfociti su efikasni u prepoznavanju antigena na membrani ćelija, tako da kasnu preosetljivost izazivu: Infekcije-bakterijama, virusima, gljivicama i intracelularnim parazitima Kontaktni alergeni-hemikalije, medikamenti, kozmetička sredstva Transplantati Maligne ćelije-tumori Neki autoantigeni Male količine antigena, unete intrdermalno (tuberkulin i drugi) Klasičan primer je tuberkulinska reakcija –(Mantoux test)

IV tip preosetljivosti (kasni tip)

Mehanizmi oštećenja tkiva T-ćelijama

Mehanizmi oštećenja tkiva posredovani T-ćelijama § T-ćelije mogu da izazovu oštećenje tkiva i bolest na dva načina: § reakcijom kasne preosetljivosti, koja može biti pokrenuta CD 4+ i CD 8+ T-ćelijama, u kojoj oštećenje tkiva izazivaju aktivirani makrofagi i druge ćelije zapaljenskog infiltrata i direktnim ubijanjem ciljnih ćelija, koje je posredovano CD 8+CTL

Bolesti posredovane T-ćelijama § Kod ovih bolesti uloga T-ćelija zaključuje se: § na osnovu dokazivanja i izolacije T-ćelija § § specifičnih za antigene sopstvenog tkiva eksperimentalnim modelom- prenosom bolesti nakon transfera T-ćelija. kod autoimunih bolesti miastenija gravis i tireoiditis autoantitela izazivaju lezije, T- ćelije stimulišu stvaranje autoantitela

Bolesti izazvane T-ćelijama

Klinička slika kontaktnog dermatitisa

Terapija preosetljivosti izazvanih T-ćelijama • Smanjenje zapaljenske reakcije (kortikosteroidi i antagonisti TNF) • Inhibicija T-ćelijskog odgovora (ciklosporin) • Antagonisti koji inhibiraju kostimulatore

HVALA NA PAŽNJI !