RE DNGS BOZUKLUKLARI Dr zden DURMU GNLTA ENDOJEN

ÜRE DÖNGÜSÜ BOZUKLUKLARI Dr. Özden DURMUŞ GÖNÜLTAŞ

ENDOJEN AMONYUM KAYNAKLARI

• İlk tanımlanmış metabolik döngüdür. • Nitrojen detoksifikasyonunun gerçekleştiği döngüdür. • Endojen arjinin, ornitin ve sitrülin kaynağıdır. • Döngü sonucunda toksik olan amonyum, detoksifiye olarak suda çözünebilir bir madde olan ÜRE ‘ ye dönüşür.

1: 8000 -1: 44. 000 olarak bildirilen UCD prevalansı güvenilir olmayan yenidoğan taramaları ve tanı almadan kaybedilen yenidoğan vakaları nedeniyle tam olarak gerçeği yansıtamamaktadır

• Komplet eksiklikler doğumdan sonraki birkaç gün içerisinde hiperamonemik koma gibi tipik klinik belirtilerle birlikte görülüp % 50 mortal seyrederken, sağ kalan vakalarda tekrarlayan hiperamonemi atakları ve ciddi gelişme geriliği görülmektedir. • Kısmi eksiklikler ise ileri yaşlarda ve çok çeşitli kliniklerle ortaya çıkarken erken ölüm riskinde artışa neden olmaktadır.

• UCD’ nin klinik bulguları katabolik olaylar, yüksek protein alımı ve belirli ilaçların kullanımıyla tetiklenen hiperamonemi krizleri ile her hangi bir yaşta ortaya çıkabilir • En sık spesifik olmayan nörolojik semptomlar görülür. • Hepatik, gastrointestinal ve psikiyatrik semptomlar ikinci sıklıkta görülmektedir • Enzim eksikliği ne kadar erken basamaklarda ise nörolojik etkilenme ve ağır koma riski o kadar yüksektir. Yenidoğanda her hangi bir nörolojik semptom ya da her hangi bir yaşta gelişen akut ensefalopatide UCD mutlaka akla gelmelidir!!!

• Kadınlarda UCD postpartum dönemde açıklanamayan nörolojik semptomlarla da ilk kez açığa çıkabilir ( CPSD 1 -OTCD-ASSD vakaları bildirilmiştir). • Akut karaciğer hasarı ilk belirti olarak ortaya çıkabilir. ( OTCD, ASSD ve HHH sendromlu hastalar bildirilmiştir ). • Bazen de semptomlar gizlidir ve özellikle yenidoğan döneminden ve çeşitli non spesifik tıbbi girişimlerden sonra ortaya çıkar.

Trichoreksis nodosa olarak adlandırılan saç şaftı anomalileri ASLD de tipik olarak görülebilmektedir ARGD 1 ve HHH sendromunda görülen ve hiperamonemi krizlerinden bağımsız olarak çocukluk çağında başlayan ilerleyici spatik dipleji bu grubun spesifik semptomlarıdır.

• Nadir olmakla birlikte tedaviyle düzelen inme benzeri ataklar ( metabolik inme), hiperamonemi ya da beyin ödemi olmadan gelişen serebral palsi, kore, geçici ya da uzun süren kortikal vizüel kayıplar, dermatitler ( muhtemel tedavi ile ilişkili malnutrisyona bağlı), otizm benzeri semptomlar, çocukluk çağı ve puberte sonrasındaki gelişimsel problemler ve diğer epizodik psikiyatrik semptomlar tek belirti olabilir.

Suggested guidelines for the diagnosis and management of urea cycle disorders Johannes Häberle 1*, Nathalie Boddaert 2, Alberto Burlina 3, Anupam Chakrapani 4, Marjorie Dixon 5, Martina Huemer 6, Daniela Karall 7, Diego Martinelli 8, Pablo Sanjurjo Crespo 9, René Santer 10, Aude Servais 11, Vassili Valayannopoulos 12, Martin Lindner 13*†, Vicente Rubio 14*† and Carlo Dionisi-Vici 8*†

• Güvenilir bir özgeçmiş ve soygeçmiş sorgulaması şarttır. Bu sorgulamada nedeni açıklanamayan yenidoğan ölümleri, ailedeki nörolojik veya psikiyatrik problemler, akrabalık ( X’ e bağlı olan UCD ve OTCD ‘lerde sık ), hastanın ve aile bireylerinin proteinden kaçınması ve hastada ilaç alım öyküsü ayrıntılı bir şekilde sorgulanmalıdır. • Doğru tanı ve olabildiğince erken tedaviye başlamak, prognoz açısından çok önemlidir. • Hiperamoneminin süresi ve ağırlığı beyin hasarı ile güçlü bir şekilde ilişkili olduğundan UCD ‘ nin zamanında tanı ve tedavisi bu durumu en iyi şekilde sonuçlandırmak için esastır. AMONYAK NÖROTOKSİKTİR !!!

TRUVA ATI HİPOTEZİ GLUTAMAT glutamin sentaz NH 4 GLUTAMİN • Glutamin osmotik aktif bir madde • Asrtositlerde şişme • Sitotoksik ÖDEM!!! BEYİN, MATÜRASYONU NE KADAR AZ İSE HİPERAMONEMİDEN O KADAR ÇOK ETKİLENİR!!! Prof. Dr. Yeşim ÖZTÜRK’ ün sunumundan alınmıştır.

• Belirtilen klinik durumlarda plazma amonyak değeri ilk 30 dakika içinde bakılmış olmalıdır!!! • Hastanın prognozu, hiperamoneminin süresi ve ağırlığı ile korele olduğu için acil durumlarda hızlıca amonyak ölçümü yapmak çok önemlidir. • Bir yenidoğanda respiratuvar alkaloz görüldüğü zaman hızlıca amonyak ölçümü yapılmalıdır çünkü UCD’ lerin akut tablolarında %50 oranında respiratuvar alkaloz görülür. • Eğer hiperamonemi saptanırsa temel biyokimyasal tetkikler ile birlikte acil olarak plazma aminoasitleri, açilkarnitin profili, idrarda organik asit ve orotik asit ölçümleri de yapılmalıdır, ancak tedavi için sonuçların çıkması beklenmemelidir. HİPERAMONEMİNİN TEDAVİSİ ACİLDİR!!!

AKUT TEDAVİNİN TEMEL PRENSİPLERİ • • • Protein alımının kesilmesi IV glukoz desteğinin başlanması Mevcut amonyak düzeyinin düşürülmesi Esansiyel amino asit desteği Tetikleyen faktörlerin yönetimi

Suggested guidelines for the diagnosis and management of urea cycle disorders Johannes Häberle 1*, Nathalie Boddaert 2, Alberto Burlina 3, Anupam Chakrapani 4, Marjorie Dixon 5, Martina Huemer 6, Daniela Karall 7, Diego Martinelli 8, Pablo Sanjurjo Crespo 9, René Santer 10, Aude Servais 11, Vassili Valayannopoulos 12, Martin Lindner 13*†, Vicente Rubio 14*† and Carlo Dionisi-Vici 8*†

Suggested guidelines for the diagnosis and management of urea cycle disorders Johannes Häberle 1*, Nathalie Boddaert 2, Alberto Burlina 3, Anupam Chakrapani 4, Marjorie Dixon 5, Martina Huemer 6, Daniela Karall 7, Diego Martinelli 8, Pablo Sanjurjo Crespo 9, René Santer 10, Aude Servais 11, Vassili Valayannopoulos 12, Martin Lindner 13*†, Vicente Rubio 14*† and Carlo Dionisi-Vici 8*†

Suggested guidelines for the diagnosis and management of urea cycle disorders Johannes Häberle 1*, Nathalie Boddaert 2, Alberto Burlina 3, Anupam Chakrapani 4, Marjorie Dixon 5, Martina Huemer 6, Daniela Karall 7, Diego Martinelli 8, Pablo Sanjurjo Crespo 9, René Santer 10, Aude Servais 11, Vassili Valayannopoulos 12, Martin Lindner 13*†, Vicente Rubio 14*† and Carlo Dionisi-Vici 8*†

Arjinin ↓ Sitrülin ↓ Orotik asit N

Arjinin ↓ Sitrülin ↓ Orotik asit N

Arjinin ↓ Sitrülin ↓ Orotik asit N Arjinin ↓ Sitrülin ↓ Orotik asit ↑

Arjinin ↓ Sitrülin ↓ Orotik asit N Arjinin ↓ Sitrülin ↓ Orotik asit ↑ Arjinin ↓ Sitrülin ↑↑↑ Orotik asit ↑

Arjinin ↓ Sitrülin ↓ Orotik asit N Arjinin ↓ Sitrülin ↓ Orotik asit ↑ Arjinin ↓ Sitrülin ↑↑↑ Orotik asit ↑ Arjininosüksinik asit ↑↑↑ Sİtrülin↑↑ Orotik asit ↑

Arjinin ↓ Sitrülin ↓ Orotik asit N Arjinin ↓ Sitrülin ↓ Orotik asit ↑ Arjinin ↓ Sitrülin ↑↑↑ Orotik asit ↑ Arjininosüksinik asit ↑↑↑ Sİtrülin↑↑ Orotik asit ↑ Arjinin ↑↑↑ Orotik asit ↑ Ornitin N

Suggested guidelines for the diagnosis and management of urea cycle disorders Johannes Häberle 1*, Nathalie Boddaert 2, Alberto Burlina 3, Anupam Chakrapani 4, Marjorie Dixon 5, Martina Huemer 6, Daniela Karall 7, Diego Martinelli 8, Pablo Sanjurjo Crespo 9, René Santer 10, Aude Servais 11, Vassili Valayannopoulos 12, Martin Lindner 13*†, Vicente Rubio 14*† and Carlo Dionisi-Vici 8*†

UZUN DÖNEM TEDAVİNİN TEMEL PRENSİPLERİ • • • Düşük proteinli diyet Esansiyel aminoasit desteği Vitamin ve mineral desteği Amonyak düzeylerinin kontrolüne yönelik medikal tedavi Acil enerji içeceği Uygun ve gerekli olgularda karaciğer transplantasyonu

KESİN TANI • Enzim analizi Karaciğer dokusu ( tüm üre döngüsü enzimleri ) Tam kan ( ASL – ARG ) İntestinal mukoza ( CPS – OTC ) Fibroblast ( ASS – ASL – HHH ) • Moleküler tanı

Suggested guidelines for the diagnosis and management of urea cycle disorders Johannes Häberle 1*, Nathalie Boddaert 2, Alberto Burlina 3, Anupam Chakrapani 4, Marjorie Dixon 5, Martina Huemer 6, Daniela Karall 7, Diego Martinelli 8, Pablo Sanjurjo Crespo 9, René Santer 10, Aude Servais 11, Vassili Valayannopoulos 12, Martin Lindner 13*†, Vicente Rubio 14*† and Carlo Dionisi-Vici 8*†

KLİNİĞİMİZDE UCD tanılı 110 hastamız mevcut • • • NAGS eksikliği 1 hastamız CPSD tanılı 6 hastamız OTCD tanılı 24 hastamız ASSD tanılı 36 hastamız ASLD tanılı 9 hastamız ARGD tanılı 2 hastamız

TEŞEKKÜRLER…