RANO OTKRIVANJE IMUNOLOKIH BOLESTI Prof dr Dragana Jani
RANO OTKRIVANJE IMUNOLOŠKIH BOLESTI Prof. dr Dragana Janić Služba za hematologiju i onkologiju
PRIMARNE IMUNODEFICIJENCIJE……?
Od ključnog značaja za detekciju PID je da se na njih misli Učestalost PID ~ 1: 2000 (ne računajući deficijenciju Ig. A ~1: 400) Kao i kod svih drugih oboljenja, na PID se može posumnjati na osnovu anamneze, pregleda i osnovnih laboratorijskih analiza Za pedijatre u primarnoj zdravstvenoj zaštiti je najvažnije da odrede koje dete treba dalje ispitivati na PID Jednako je važno prethodno isključiti atipične prezentacije daleko češćih stanja, jer “Neuobičajena prezentacija uobičajene bolesti je više uobičajena nego uobičajena prezentacija neuobičajene bolesti”
“DESET ZNAKOVA UPOZORENJA” Četiri ili više upala uva tokom godinu dana Dve ili više težih epizoda sinuzitisa tokom godinu dana Antibiotsko lečenje duže od dva meseca bez efekta Dve ili više pneumonije tokom godinu dana Zaostajanje u rastu Rekurentni apscesi u potkožnom tkivu ili organima Perzistentna kanididijaza u ustima ili gljivična infekcija kože Potreba za intravenskom primenom antibiotika Dve ili više teške infekcije organa ili sistema (uključujući sepsu) Pozitivna porodična anamneza Kriterijum: prisustvo dva ili više od ovih deset znakova Veliki istorijski značaj Problem: prema skorašnjim istraživanjima, oko ⅓ dece obolele od PID ne ispunjava gornji kriterijum (!) Pristup ESID: osam obrazaca De Vries and ESID. Patient-centred screening for primary immunodeficiency, a multi-stage diagnostic protocol designed for non-immunologists: 2011 update. O’Sullivan & Kant: The 10 warning signs: a time for a change? 2012.
1 Ponavljane respiratorne i/ili ORL infekcije Bronhiektazije, rekurentni bronhitis, hronični kašalj nejasnog uzroka, hronični sinuzitis, enterovirusni meningoencefalitis Najčešći uzročnici: H. influenzae, S. pneumoniae, M. catarrhalis Nešto ređe: S. aureus, N. meningitidis, β-hemolitički streptokok, M. pneumoniae, U. urealyticum, C. jejuni, H. pylori, G. lamblia Diferencijalna dijagnoza “Normalna” učestalost infekcija, alergije, astma, hipertrofija adenoida, deficit gvožđa, gastroezofagusni refluks Ispitivati u pravcu humoralnih imunodeficijencija: X-vezana agamaglobulinemija, obična varijabilna imunodeficijencija; poremećaja B-T ćelijske komunikacije (hiper -Ig. M sindrom) I linija: KKS, Ig. M, Ig. G, Ig. A, Ig. E II linija: specifična At na vakcinalne Ag i M-proteine, potklase Ig. G, MVL III linija : subpopulacije limfocita, sistem komplementa.
Primer: Hiper-Ig. M sindrom Janić D, Radlović N, Dokmanović L, Krstovski N, Leković Z, Janković S, Ristić D. Hyper-Ig. M syndrome in a boy with recurrent pneumonia and hepatosplenomegaly. Srp Arh Celok Lek 2009; 137(1 -2): 81 -5. I linija: KKS – blaga neutropenija, Ig. M – jako povišen, Ig. G, Ig. A, Ig. E - normalno II linija: specifična At na vakcinalne Ag i M-proteine, potklase Ig. G, MVL – nije rađeno III linija : subpopulacije limfocita, sistem komplementa – normalno; stimulisana ekspresija CD 40 L - snižena
2 Zaostajanje u rastu, ekcem, hronična dijareja Zaostajanje u rastu obično već od uzrasta odojčeta Dijareja sa ili bez jasnog uzročnika Oportunističke infekcije i/ili infekcije neuobičajenog toka Smrt muškog odojčeta u porodici Najčešći uzročnici: herpesvirusi, adenovirusi, RSV, gljivice (P. jiroveci), toksoplazma, kriptosporidijum, mikobakterije, salmonela Bolest kalema protiv domaćina izazvana majčinim limfocitima ili transfuzijom neozračenih ćelija Teški oblici ekcema, fotosenzitivnost Diferencijalna dijagnoza: Perinatalna infekcija, urođeni sindromi, maligne bolesti Ispitivati u pravcu teške kombinovane imunodeficijencije I linija: KKS, Ig. M, Ig. G, Ig. A, Ig. E, limfocitne subpopulacije, HIV II linija: proliferacija limfocita, limfocitne subpopulacije (prošireni panel) III linija: produkcija citokina in vitro, analiza koštane srži, biopsija limfnog čvora
Primer: Generalizovani BCG-itis Muški NN, I dete iz I trudnoće mladih, zdravih roditelja Dolazi zbog povišene temperature, i lošeg opšteg stanja U fizikalnom nalazu: hepatosplenomegalija i limfadenopatija Rtg pluća: znaci pneumonije Bez odgovora na antibiotsku terapiju sepse Biopsija limfnog čvora: I dg: Histiocytosis Revizija PH nalaza: acidorezistentni bacili Vuković, Janić D, Janković MB: Generalizovani BCG-it: Imunološki aspekt; XIII jugoslovenski kongres pedijatara, Priština, Zbornik sažetaka (1987), 286
3 Ponavljane gnojne infekcije (uključujući granulome) Infekcije kože i sluzokoža, apscesi organa, osteomijelitis, granulomi nejasnog uzroka, usporeno zarastanje rana, afte, proktokolitis, odloženo odvajanje pupčanika Najčešći uzročnici: S. aureus, Klebsiella, E. coli, Enterobacter, Serratia, Pseudomonas, Salmonella, invazivne gljivične infekcije Diferencijalna dijagnoza Neutropenija (lekovi, autoimunska, aloimunska), hematološke maligne bolesti, kožna oboljenja Ispitivati u pravcu primarnih defekata fagocita (hronična granulomatozna bolest) ili sistema komplementa I linija: KKS, morfologija neutrofila, Ig. G, Ig. A, Ig. M, CH 50 II linija: Kumbsov test, RF, ANA, C 3, C 4, pregled koštane srži, DHR test III linija: Ig. D, citokini u plazmi, mevalonska kiselina tokom pogoršanja
DHR test za hroničnu granulomatoznu bolest u Imunološkoj laboratoriji UDK
4 Neuobičajeni uzročnici i/ili tok infekcija Oportunističke infekcije, rezistencija na lečenje, moguć kasniji početak Najčešći uzročnici: mikobakterije, Salmonela, herpesvirusi, humani poloma/papiloma virusi, gljivice, protozoe Diferencijalna dijagnoza Infekcija visoko virulentnim sojem, sekundarne imunodeficijencije, infekcija HIV, Ispitivati u pravcu blažih oblika teške kombinovane ID ili mendelijanske podložnosti mikobakterijama i salmoneli I linija: KKS, Ig. M, Ig. G, Ig. A, Ig. E, limfocitne subpopulacije, HIV II linija: proliferacija limfocita, limfocitne subpopulacije (prošireni panel) III linija: limfocitno-makrofagna komunikacija (IL-12, IL-12 R, IFNγR, STAT 1), produkcija citokina in vitro, funkcionalni testovi in vivo, ispitivanje ćelijske citotoksičnosti, analiza koštane srži, biopsija limfnog čvora
5 Ponavljane infekcije istim uzročnikom Najčešći uzročnici: mikobakterije, salmonela, najserije, gljivice, inkapsulirane bakterije (pneumokok), virusi Obično bez drugih rekurentnih infekcija Diferencijalna dijagnoza u dece: povećana izloženost, neodgovarajuće lečenje prve infekcije, anatomski defekt (npr. fistula), okultna infekcija kao rezervoar (endokarditis, apsces), asplenija Ispitivati u pravcu ID sa specifičnom podložnošću: X-vezani limfoproliferativni sindrom (podložnost EBV), epidermodysplasia verruciformis (generalizovane bradavice), mendelijanska podložnost mikobakterijama, herpes-simpleks encefalitis, hronična mukokutana kandidijaza. . . Testirati na specifični defekt prema uzročniku rekurentne infekcije Ukoliko ne postoje naznake specifičnog defekta, ispitivati u pravcu celularnih ID
6 Autoimunska i/ili hronična zapaljenjska oboljenja U slučaju autoimunskih oboljenja, hroničnih zapaljenjskih stanja i/ili limfoproliferacije udruženih sa učestalim infekcijama, sprovesti ispitivanje u pravcu ID prema kliničkoj slici. Primer 1: Autoimunski limfoproliferativni sindrom (ALPS) Janić MD, Brasanac CD, Janković JS, Dokmanović BL, Krstovski RN, Kraguljac Kurtović JN. Rapid regression of lymphadenopathy upon rapamycin treatment in a child with autoimmune lymphoproliferative syndrome. Pediatr Blood Cancer 2009; 53(6); 1117 -9 Dijagnostički test: “dvostruko negativni” T limfociti (CD 4 -CD 8 -) Janić D, Krivokapić-Dokmanović L, Jovanović N, Lazić J, Rodić P, Janković S. Glucocorticoid-resistant Evans’ syndrome successfully controlled with low-dose cyclosporine. Int J Clin Pharmacol Ther 2011; 49(10): 622 -5.
Primer 2: Imunodisregulacija, poliendokrinopatija, enteropatija, X-vezani sindrom (IPEX) Gambineri E, Perroni L, Passerini L, Bianchi L, Doglioni C, Meschi F, Bonfanti R, Sznajer Y, Tommasini A, Lawitschka A, Junker A, Dunstheimer D, Heidemann PH, Cazzola G, Cipolli M, Friedrich W, Janic D, Azzi N, Richmond E, Vignola S, Barabino A, Chiumello G, Azzari C, Roncarolo MG, Bacchetta R. Clinical and molecular profile of a new series of patients with immune disregulation, polyendocrinopathy, enteropathy, X-linked syndrome: inconsistent correlation between forkhead box protein 3 expression and disease severity. J Allergy Clin Immunol 2008; 122(6): 1105 -12. Radlović N, Janić D, Sajić S, Janković S, Jesić M, Leković Z, Petrović R. IPEX syndrome – case report. Srp Arh Celok Lek 2008; 136(9 -10): 538 -41. Dijagnoza postavljena sekvenciranjem gena FOX P 3 Primer 3: Hemofagocitna limfohistiocitoza (HLH) Krivokapić-Dokmanović L, Krstovski N, Janković S, Lazić J, Radlović N, Janić D. Clinical characteristics and disease course in children with hemophagocytic lymphohistiocytosis treated at the University Children’s Hospital in Belgrade. Srp Arh Celok Lek 2012; 140(3 -4): 191 -7. Dijagnostički testovi: morfološki pregled koštane srži, feritin, trigliceridi i fibrinogen, funkcija NK ćelija, s. IL-2 R u plazmi (ELISA)
7 Karakteristični sindromi Mnogi urođeni sindromi uključuju imunodeficijenciju Najčešće: Down, Wiskott-Aldrich, Ataxia-Telangiectasia, Del 22 q 11. 2 (Di George) Prilagoditi ispitivanje preovlađujućem obliku ID kod datog sindroma. Janić D, Dokmanović L, Jovanović N, Lazić J. T-cell acute lymphoblastic leukemia in a child with ataxia-telangiectasia: case report. J Pediatr Hematol Oncol 2007; 29(10): 713 -5 Janković S, Janić D, Dokmanović-Krivokapić L, Čuturilo G. Populacije limfocita periferne krvi u pedijatrijskih pacijenata sa konotrunkalnim anomalijama srca. Pedijatrija danas 2011; 7(1): 18 -25. www. medicinenet. com www. globalgenes. org
8 Angioedem Uobičajeni okidači: stres, trauma Simptomi obično traju <24 sata Ne reaguje na adrenalin, antihistaminike, kortikosteroide Diferencijalna dijagnoza: alergije, maligniteti, autoimunske bolesti Testovi: C 1 inhibitor, CH 50, C 4 tokom napada, potklase Ig. G www. health-7. com
Važnost brzog postavljanja dijagnoze primarne ID Od ključnog značaja je da terapija otpočne pre nego što nastane nepovratno oštećenje tkiva ili organa. Osoba može da pati od učestalih infekcija a da ne boluje od ID; neke ID mogu dugo bez infekcija. Broj i karakter infekcija nisu apsolutni kriterijumi za ispitivanje u pravcu ID, već zavisni od konteksta
- Slides: 17