Ralits conomiques versus thique UPMC Formation Continue 4

Réalités économiques versus éthique UPMC – Formation Continue - 4, place Jussieu 75005 Paris - Tél. : 01 53 10 43 20 – Fax : 01 53 10 43 30 – www. fp. upmc. fr

Cycle de vie d’un médicament

Les principales phases La recherche – identification et fabrication du principe actif (études biochimiques, effet sur des cellules en culture, essais sur l’animal) Le développement – passer d’une molécule étudiée en laboratoire à une « spécialité pharmaceutique » qui sera prescrite à des patients – les essais sont réalisés sur l’homme (mise au point des doses, efficacité et effets secondaires) – le développement coûte deux fois plus cher que la recherche proprement dit

Les étapes clés de la R&D

Le développement d’une spécialité pharmaceutique Répondre aux besoins de la population – marketing Répondre aux exigences essentielles de l’AMM (autorisation de mise sur le marché) – – la qualité (dossier de chimie analytique) la sécurité (dossier toxicologique) l’efficacité (dossier clinique) le dossier d’AMM fait 100 000 pages en moyenne

Les essais cliniques en cours 29 16 11 13 10 5 5 3 3 % % % % % cancer système nerveux central arthrite, maladies inflammatoires maladies infectieuses maladies cardiovasculaires système respiratoire diabète et endocrinologie HIV santé de la femme

Les nouvelles molécules autorisées en 2006

Environ 50 médicaments OGM • Anticoagulants et facteurs de coagulation • Anticorps monoclonaux • Facteurs de croissance cellulaire • Hormones EPO (érythropoïétine) • Maladies orphelines • Vaccins

Un médicament high-tech

La dépression La sévérité d’une dépression est mesurée par l’intensité d’une série de symptômes (HRSD – Hamilton Rating Scale Depression) – – – – – humeur triste tout semble monotone et vide, y compris les activités habituellement gratifiantes modification involontaire du poids troubles du sommeil troubles de la concentration ou du processus de prise de décision troubles du comportement (agitation ou ralentissement) sensation de fatigue ou de diminution d'énergie sentiments de culpabilité hypertrophiés idées noires (tendances suicidaires)

Les bases moléculaires de la dépression • La dépression serait due à une libération insuffisante d’un neurotransmetteur (la sérotonine) dans certains neurones • Les neurones sérotoninergiques ont des projections axonales au niveau : – – – du cortex frontal (régulation de l’humeur) des ganglions de la base (agitation) des aires limbiques (anxiété) de l’hypothalamus (modification de l’appétit) des centres du sommeil du tronc cérébral (insomnie)

Les médicaments contre la dépression On augmente l’efficacité de la sérotonine libérée en freinant sa recapture par le neurone émetteur – – – Citalopram (Seropram®) Escitalopram (Seroplex®) Fluoxetine (Prozac®) Paroxetine (Paxil®, Deroxat®) Sertraline (Zoloft®) Venlafaxine (Effexor®)

Des molécules pour chimistes

Les information sur leur efficacité sont-elles accessibles ? • Tous les essais cliniques réalisés pour une demande d’AMM sont déposés à la FDA (US Food and Drug Administration) • Le Freedom of Information Act permet d’accéder librement à ces informations • Il existe une mesure de la gravité d’une dépression admise par tous (HRSD – Hamilton Rating Scale Depression)

Antidépresseurs vs placebo

Pharmacie vs médecine ? • En moyenne, les antidépresseurs diminuent la gravité d’une dépression de 1, 24 point et le placebo de 0, 92 point (soit 0, 32 point de différence) • Les experts considèrent qu’il faut une différence de 0, 50 point pour qu’il y ait un intérêt thérapeutique (~ 3 points HRSD) • La vraie question n’est-elle pas « Pourquoi le placebo est-il actif ? Comment augmenter son efficacité ? »

La R&D par secteur industriel (en milliards €) Secteur Pharmacie et biotechnologies Hardware, équipements Automobile Equipements électroniques Software, services informatiques Chimie Aérospatial et défense Hifi, vidéo, photo, etc. R&D 71 65 61 27 27 17 16 14 R&D/ventes 15, 9 8, 6 4, 1 4, 4 9, 8 3, 1 4, 8 6, 5 % % % %

Les compagnies ayant la plus forte R&D (en milliards €) 5, 8 5, 5 5, 4 5, 2 5, 1 5, 0 4, 7 4, 5 4, 4 4, 3 4, 2 4, 1 3, 7 Pfizer Ford Motor Johnson & Johnson Microsoft Daimler Chrisler Toyota Motor Glaxo Smith. Kline Siemens General Motor Samsung Electronics Intel Sanofi Aventis IBM Volkswagen Roche Novartis Nokia USA USA Allemagne Japon Royaume Uni Allemagne USA Corée USA France USA Allemagne Suisse Finlande pharmacie automobile pharmacie informatique automobile pharmacie électricité automobile électronique semi-conducteurs pharmacie informatique automobile pharmacie télécommunication

Bénéfices en % des ventes Secteur industriel Banks Mining Tobacco Other financials Pharmaceuticals Software Oil equipment, services & distribution Oil & gas producers Fixed line telecommunications Electricity Beverages Biotechnology Mobile telecommunications Internet (Google, Yahoo…) UE Hors UE 30, 8 36, 7 30, 3 13, 7 19, 8 15, 0 16, 7 15, 6 15, 2 16, 6 21, 3 -4, 6 -4, 9 -41, 0 50, 3 38, 9 18, 3 28, 2 20, 9 24, 7 22, 7 19, 6 15, 7 13, 4 7, 4 4, 4 17, 5 17, 8

Les ventes vs la R&D Maladies Ventes milliards $ Cardiovasculaire Appareil digestif + métabolisme Système nerveux central Anti-infectieux Système respiratoire Système urogénital Squelette et muscles Dermatologie Anticancéreux Produits pour le sang 40 32 31 21 19 11 11 8 8 6 R&D biotech nombre 195 104 331 598 84 34 122 53 1 225 82

L’achat de solutions clé en main par la Big. Pharma

Les accords biotech – Big. Pharma par maladie

Les catégories de médicaments selon la FDA NME New Molecular Entities le principe actif n’a jamais été commercialisé aux Etats. Unis IMD Incrementally Modified Drugs le principe actif est déjà présent dans d’autres médicaments, mais il a été modifié par le fabricant Priority Drug le médicament a des qualités que n’ont pas les médicaments existants Standard Drug le médicament n’est pas meilleur que les autres Other Drugs le principe actif est le même que dans des médicaments existants

Les nouveaux médicaments

Les brevets

L’importance des médicaments leaders Société % du chiffre d’affaires Nombre de produits Amgen 75, 7 % 3 Takeda 80, 0 % 4 Merck 60, 3 % 4 Eli Lilly 55, 8 % 4 Bristol-Myers Squibb 40, 5 % 4 Pfizer 47, 0 % 5 Glaxo. Smith. Kline 20, 7 % 3

Les brevets vont expirer

Le brevet donne un monopole pendant 15 à 20 ans Invention une solution technique à un problème technique Nouveauté par rapport à tout ce qui est accessible au public avant la date de dépôt Caractère inventif ça ne découle pas de manière évidente de l’état de la technique Application industrielle l’invention doit être suffisamment bien décrite pour effectivement réalisable

Les brevets sur les médicaments 1844 le Parlement français exclu de la brevetabilité les compositions pharmaceutiques et remèdes de toute espèce 1959 un médicament est brevetable en tant que molécule ; en revanche, une méthode de traitement n’est pas brevetable Il y a 8 fois plus de brevets par € de R&D en télécommunication qu’en pharmacie

L’art de bloquer les médicaments génériques Il y a un délai de 30 mois après l’expiration du brevet, le temps de vérifier que le produit est libre de droits Obtenir un brevet pour une modification du médicament ce peut être sur un point mineur (forme et couleur du comprimé…) Trouvez une nouvelle application ou une nouvelle posologie prolonge le brevet de 3 ans on peut recommencer autant qu’on veut

Les brevets sur BRCA 1 (diagnostic du cancer du sein) • Brevet sur la méthode – Comparer la séquence du patient à celle du gène de référence • Brevet sur le produit – La séquence génétique de BRCA 1 et tous les produits dérivés • Brevet sur les mutations de BRCA 1 – La séquence des mutations prédisposant au cancer du sein

La révocation des brevets sur BRCA 1 La première séquence brevetée contenait 10 erreurs La séquence exacte de BRCA 1 était dans le domaine public lorsqu’elle a fait l’objet d’une demande de brevet Cette décision ne remet pas en cause la légitimité des brevets sur les séquences

Les essais cliniques

Les trois phases des essais cliniques Phase I : contrôle de l’innocuité – 10 à 100 volontaires en bonne santé – Evaluer de la dose maximale administrable sans risque – Cela dure 1, 5 an et coûte 10 millions d’euros Phase II : établissement du protocole – 50 à 100 malades – Déterminer quelles personnes et combien devraient participer à la phase finale des essais; premières estimations des doses efficaces et des durées de traitement – Cela dure 2 ans et coûte 20 millions d’euros Phase III : test final – 300 à 30 000 malades – Savoir si le traitement est efficace et quels sont les effets secondaires – Cela dure de 3 à 5 ans et coûte de 40 à 50 millions d’euros

Le début des essais cliniques 1900 effet de l’aspirine sur l’estomac 1927 efficacité d’un vaccin contre le rhume 1932 effet de la pénicilline contre la syphilis 1946 -1947 effet de la streptomycine contre la tuberculose Il s’en est dégagé des règles : – définir des critères objectifs pour évaluer les effets du médicament – répartir au hasard les patients dans les différents groupes (traitement en double aveugle)

L’aspect éthique des essais cliniques 1936 campagne de vaccination contre la tuberculose dans les tribus indiennes d’Amérique du Nord (1 551 vaccinés / 1 457 témoins) Les personnes sont suivies jusqu’en 1956 En 1944 la tuberculose touche 4, 1 % des vaccinés et 16, 4 % des témoins En vingt ans 13 décès chez les vaccinés contre 68 décès chez les témoins

La méthodologie des essais cliniques remise en question L’essai clinique est perçu comme – une activité immorale (les patient du groupe témoin ne bénéficient pas du meilleur traitement) – une atteinte à la liberté du malade Depuis 1990 les associations de malades interviennent dans la définition des essais thérapeutiques (cas du SIDA)

Les nouvelles priorités des essais cliniques suite au SIDA • Raccourcir le délai entre les premiers tests d’une molécule prometteuse et sa mise à disposition du malade • Elargir l’accès des malades aux traitements nouveaux • Développer des protocoles plus souples • Mesurer le succès du traitement par l’évolution des marqueurs biologiques • Traiter le groupe témoin lorsque les traitements semblent prometteurs

Les comités d’éthique • 1946 les procès médicaux de Nuremberg • 1964 la déclaration d’Helsinki • 1966 les NIH mettent en place des comités d’éthique pour contrôler les essais cliniques • 1975 la FDA étend cette obligation aux essais réalisés hors des USA • 1988 les comités d’éthique sont une obligation légale en France • 2001 une directive européenne impose la présence de représentants des malades dans les comités d’éthique

Dans l’intérêt du malade ou de la médecine ? • La finalité de l’expérimentation est la production de connaissances utiles à la collectivité et non le soin individuel • Les essais cliniques sont réalisés en échange de la prise en charge des soins par la collectivité • Il faut cependant demander l’accord des patients • Le jeu est faussé par le décalage social entre le corps médical et les malades soumis à l’expérimentation