RAK DOJKE MLAIH ENA ODABIR LIJEENJA I PLODNOST

RAK DOJKE MLAĐIH ŽENA – ODABIR LIJEČENJA I PLODNOST Zdenko Krajina Centar za ekspertnu medicinu, Zagreb

RAK DOJKE U MLADIH ŽENA – ODABIR LIJEČENJA I PLODNOST Mlade žene s novo dijagnosticiranim rakom dojke – briga zbog učinka terapije na plodnost i sigurnost ev. buduće trudnoće. Trudnoća nakon liječenja ranog stadija RD ne povečava rizik od recidiva i ne smanjuje preživljenje. Liječenje RD često utječe i ugrožava plodnost bolesnice. Informiranost - za vrijeme dijagnostike i praćenja bolesti premenopauzalnih bolesnica

RAK DOJKE U MLADIH ŽENA – ODABIR LIJEČENJA I PLODNOST • Procjena rizika za neplodnost i rasprava s bolesnicom oko njenih želja • Bolesnica u riziku za terapijom induciranu neplodnost – zainteresirana za trudnoću – tehnika sačuvanja plodnosti Algoritam pristupa, informiranja i edukacije bol. s novo otkrivenim rakom dojke, a zainteresiranih za ev. kasniju trudnoću Lee SJ et al. : American Society of Clinical Oncology recommendations on fertility preservation in cancer patients. J Clin Oncol 24, 2006 • Konzultacija sa specijalistom za čuvanje plodnosti i tehnike • Standardan način za one s partnerom ili upotreba donora sperme • 1. Krioprezervacija embrija • Druge mogućnosti: • 1. GNRH agonist • 2. Krioprezervacija oocyta • 3. Krioprezervacija tkiva jajnika

RAK DOJKE U MLADIH ŽENA – ODABIR LIJEČENJA I PLODNOST Mnogi tipovi RD su hormonski ovisni – bolesnice moraju znati o: - utjecaju hormonske terapije na prognozu bolesti - utjecaju na ev. trudnoću, - utjecaju trudnoće na prognozu - načinima čuvanja fertiliteta. U premenopauzalnih žena češće je tumor hormonski neovisan - utjecaj kemoterapije na prognozu bolesti odn. fertilitet Liječenje novo dijag. RD često nije hitno – logično je odgoditi sistemsku terapiju za neko vrijeme za obavljanje razgovora i informiranja bolesnice te neku od mogućnosti u smislu sačuvanja reprodukcije.

RAK DOJKE U MLADIH ŽENA – ODABIR LIJEČENJA CILJ LIJEČENJA -Definiran je stupnjem proširenosti bolesti: - kod lokalnog RD svrha je izlječenje - kod proširenog-diseminiranog RD svrha je osigurati maksimalnu duljinu života uz njegovu odgovarajuću kakvoću

Tis (Ca in situ) – načini liječenja DCIS (Duktalni karcinom in situ) • PKZ + PORT +/- TMX (ako ER+) • Mastektomija PKZ - poštedni kirurški zahvat PORT - postoperativna radioterapija TMX - tamoksifen (hormonska terapija) ER - estrogeni receptori • Lokalni povrat T nakon PKZ+PORT smanjuje se za 50 -60%, a preživljenje je jednako onom nakon mastektomije

RANI STADIJ RAKA DOJKE – NAČINI LIJEČENJA • 1. Modificirana radikalna mastektomija +/- KT +/- RT • 2. Poštedno liječenje (PKZ+RT) +/- KT Razmotriti hormonsku terapiju (HT) za sve bolesnice s hormonski ovisnim tumorom - ER+ (čak i za T 1 a – 0. 1 -0. 5 mm tumore) zbog redukcije rizika i smanjenja povrata bolesti

ADJUVANTNA SUSTAVNA TERAPIJA: rani stadiji raka dojke • CILJ: • sniziti broj povrata bolesti • poboljšati rezultate preživljenja • INDIKACIJE: • N 1 – zahvaćeni aksilarni limfni čvorovi (sve vrste terapije) • N 0 – nezahvaćeni aksilarni limfni čvorovi (srednji i visoki rizik za povrat bolesti)

Adjuvantna terapija N 1 i N 0 - SREDNJI I VISOKI RIZIK N 0 - NISKI RIZIK • Nihil vs. Tamoxifen • • • Kemoterapija + Tamoxifen Ovarijalna ablacija Tamoxifen + Ovarijalna ablacija

Metastatski karcinom dojke • • Neizlječiva bolest Medijan preživljenja 2 -3 godine 25% bolesnica živi duže od 5 godina 40 -80% odgovor na sustavnu terapiju prve linije

Izbor hormonske terapije u premenopauzalnih žena • Tamoxifen + ovarijska supresija U slučaju kontraindikacije za tamoksifen: • Ovarijska supresija + inhibitor aromataze

Izbor hormonske terapije u premenopauzalnih žena Indicirana u svake bolesnice s hormon ovisnim tumorom (ER+PR poz. ) - Nakon ordinirane KT i RT (simultano - zaustavljaju diobu stanice u T) “Zlatni standard” – tamoksifen 20 mg/d – 5 godina - smanjuje rizik lokalnog recidiva - 45% - smanjuje rizik od smrti - 25% - smanjuje rizik pojave raka na drugoj dojci - 45% - Kastracija (kirurška, radioterapijska, kemijska – LHRH agonistima)

Adjuvantna kemoterapija raka dojke • CMF protokol – relativno godišnje smanjenje rizika povrata bolesti od 24% i rizika smrti od 14% • Dodatak antraciklina dovodi do dodatnog smanjenja godišnjeg povrata bolesti od 12% i rizika smrti od 11% Miguel M i sur. Breast 2007; S 2: 127 -31

Adjuvantna kemoterapija raka dojke • EBCTCG – meta analiza (2005. ) – 150 000 bol. - Apsolutna razlika između antraciklinskih protokola i CMF-a iznosi 3% nakon 5 g. i 4% nakon 10 g. i postojana je u svim dobnim skupinama bolesnica - ER+ bol. antraciklini smanjuju smrtnost za 38% u mlađih i 20% u starijih od 50 g. + dodatno smanjenje od TMX za 31% u mlađih i 45% u starijih bolesnica

Adjuvantna kemoterapija raka dojke • Dodatak taksana adj. KT povećava učinkovitost BCIRG 101 studija: 1494 N+ bol. – – 1. FAC (500/50/500 mg/m²) – prež. i SI 81% i 75%/5 g. 2. DAC (75/50/500 mg/m²) – prež. i SI 87% i 68%/5 g. Apsolutno smanjenje mortaliteta s DAC-om – 6% Toksičnost DAC protokola je bila veća: • Neutropenija gr 3 i 4 veća za 40% • Febrilna neutropenija veća za 22. 5% (profilaksa s G-CSF: 3. 5%) • Amenoreja češća u 9% bol.

Adjuvantna radioterapija • Snižava pojavnost loko-regionalnog obnavljanja bolesti: 3040% na manje od 10% • Smanjuje ukupni mortalitet: 4 - 17%

SIGURNOST TRUDNOĆE NAKON LIJEČENOG RAKA DOJKE I NJEN UTJECAJ NA REZULTATE LIJEČENJA • Oko 5 -15% mladih žena s liječenim RD ponovo zatrudne • U nekim radovima se iznosi da je trudnoća povezana s manjom stopom recidiva od RD. 2. 539 bol. < 45 g. , liječene zbog RD (1982 -2000) 123/2539 (5%) su zatrudnile i bile s manjim brojem recidiva Ives A et col. : Pregnansy after breast cancer: population based study. BMJ 2007

SIGURNOST TRUDNOĆE NAKON LIJEČENOG RAKA DOJKE I NJEN UTJECAJ NA REZULTATE LIJEČENJA Ives A et col. : Pregnansy after breast cancer: population based study. BMJ 2007 5% su trudnih bolesnica nakon liječenja RD s manjim brojem recidiva Biološki učinak kojim se žena štiti od recidiva RD u trudnoći? Zbog bitnih ograničenja studije ostaje i dalje vjerovanje: - Trudnoća i hormonska aktivnost mogu stimulirati rast “uspavanih” tumorskih stanica i pogoršati krajnje rezultate – nema dokaza - Danas liječnici koji pomažu bolesnici u donošenju odluke o trudnoći nakon liječenja RD sugeriraju sigurnost trudnoće ali odluku treba bazirati na prioritetima bolesnice i stvarnih rizika od recidiva

UTJECAJ LIJEČENJA RAKA DOJKE NA PLODNOST I VRIJEME TRUDNOĆE 1. Hormonska terapija raka dojke HORMONSKI OVISNI TUMORI: TMX, ovarijalna supresija LHRH agonistima (i inhibitori aromataze) - terapija traje 5 ili više godina - odgađanje trudnoće 5 ili više godina Iako hormonska terapija ne djeluje direktno na jajnike ženin fertilitet pada u tom periodu (s dobi).

UTJECAJ LIJEČENJA RAKA DOJKE NA PLODNOST I VRIJEME TRUDNOĆE 1. Hormonska terapija raka dojke Bolesnice s niskim rizikom mogu odustati od dijela ili cijele hormonske terapije (odriču se redukcije rizika - želja za trudnoćom u ranijom životnoj dobi) Bolesnice koje su pod kompletnom hormonskom terapijom – ev. teratogeno djelovanje TMX - Najmanje 3 mjeseca pričekati s začetkom trudnoće - nakon prestanka terapije TMX

UTJECAJ LIJEČENJA RAKA DOJKE NA PLODNOST I VRIJEME TRUDNOĆE 1. Hormonska terapija raka dojke Nema dokaza da je ovarijalna supresija s GNRH teratogena. Podaci su upitni u terapije s GNRH i AI (zajedno - nestandardna terapija u premenop. bolesnica) Bisfosfonati - problematično obzirom na buduću trudnoću (dugo biološko poluvrijeme života i nedostatak sigurnih podataka) – zato kontraindicirano

UTJECAJ LIJEČENJA RAKA DOJKE NA PLODNOST I VRIJEME TRUDNOĆE 1. Hormonska terapija raka dojke Hormonski neovisni rak dojke: - Neliječene hormonskom terapijom - Liječene citostatskom terapijom - pričekati nekoliko mjeseci s trudnoćom zbog rizika štetnog učinka na razvoj fetusa. U bolesnica s ranim stadijem RD nakon kompletiranja RT ili KT : stopa povrata bolesti - najviša 2 -3 godine po op. zahvatu (posebno u hormonski neovisnih bolesnica) – pričekati 2 godine do trudnoće

UTJECAJ LIJEČENJA RAKA DOJKE NA PLODNOST I VRIJEME TRUDNOĆE 2. Kemoterapija raka dojke Kemoterapija RD uzrokuje amenoreju (CRA-chemoth-related amenor. ) Amenoreja je zamjena za menopuzu i povezana je s neplodnosti – bolesnice sa CRA mogu biti plodne i stoga su u premenopauzi – nakon određenog vremena amenoreje nakon tretmana dobiti će menstr. ciklus Bol. s menstrualnim ciklusom nakon tretmana mogu imati oslabljeni fertilitet.

UTJECAJ LIJEČENJA RAKA DOJKE NA PLODNOST I VRIJEME TRUDNOĆE 2. Kemoterapija raka dojke Rizik od CRA raste s porastom dobi bolesnice i porastom kumulativne doze alkilirajućih agensa. Petrek JA et al. : Incidence, time course and determinants of menstrual bleeding after breast cancer treatment: a prospective study. J. Clin Oncol 2006, 24 Vjerojatnost uspostavljanja mestrualnog ciklusa 6 mj. nakon kemoterapije : Dob do 35 g. - 85% Dob 35 -40 g. - 61% Dobi >40 g. - < 25%

UTJECAJ LIJEČENJA RAKA DOJKE NA PLODNOST I VRIJEME TRUDNOĆE 2. Kemoterapija raka dojke Rizik od CRA raste s porastom dobi bolesnice i porastom kumulativne doze alkilirajućih agensa. Falcone T et al. : Ovarian function preservation in the cancer patients. Fertil Steril 81, 2004. Alkilirajući agensi kao što je ciklofosfamid – posebno gonadotoksičan (oštećuju stanice koje nisu u aktivnoj fazi diobe, uključujući oocite, granulosa stanice koje stvaraju estrogen i pregranulosa stanice primordijalnih folikula).

UTJECAJ LIJEČENJA RAKA DOJKE NA PLODNOST I VRIJEME TRUDNOĆE Postotak s CRA (razlličite studije) KT protokoli Bez KT Sve dobne skupine) <5 Dob <40 g. 20 -25 Tamoxifen 14 16 74 AC 53 13 -44 81 AC-T ili AC-D 13 -74 9 -61 65 -85 14 67 AC-TH CMF 43 -82 33 -40 76 -81 CEF/FEC/dd. FEC/FAC 51 -77 39 -62 75 -100 TX/AC 67 -90 Dob >40 g. Patridge AH et al. : Fertility and adjuvant treatment in young women with breast cancer. Breast 16. 2006 Maltaris T et al. : Cancer and fertility preservation: fertility preservation in breast cancer patients. Breast Cancer Res 10, 2006.

UTJECAJ LIJEČENJA RAKA DOJKE NA PLODNOST I VRIJEME TRUDNOĆE 2. Kemoterapija raka dojke Antraciklini - manje gonadotoksični od alkilirajućih agensa. Taksani – miješani podaci u vezi gonadotoksičnosti. Dodatak paclitaxela – vrlo mali ili nikakav porast CRA (većina novih studija) RT i OP za rani stadij RD – nemaju utjecaj na buduću plodnost bolesnice.

UTJECAJ LIJEČENJA RAKA DOJKE NA PLODNOST I VRIJEME TRUDNOĆE 2. Kemoterapija raka dojke Partridge A et al. : Age of menopause among women who remain premenopausal following treatment for early breast cancer: long-term results from Internation Breast Cancer Study Group Trials V and VI. Eur J Cancer 43, 2007. 227 bol. u premenopauzi nakon 6 x CMF imalo je preuranjen ulazak u menopauzu u većem postotku, čak i u mlađoj životnoj dobi: - Bolesnice u dobi od 30 g. u trenutku dg nakon 6 x. CMF (dobile menstrual. cikluse) – 37% u menopauzi nakon 5 godina (u dobi od 35 g. ) - Bolesnice u dobi od 35 g. u trenutku dg nakon 6 x. CMF (dobile menstrual. cikluse) – 84% u menopauzi nakon 5 godina (u dobi od 40 g. )

PREDVIĐANJE BUDUĆE PLODNOSTI Razvoj točnijih biljega za plodnost i menopauzu (prije i posliječenja) u cilju pomoći bolesnici u planiranju obitelji. Markeri za plodnost niski u vrijeme postavljanja dijagnoze: 1. žena koja ima jaku želju za biološkim dijetetom može se odlučiti na krioprezervaciju embrija prije KT ili odbiti KT ako je rizik recidiva vrlo mali 2. ona može također skratiti hormonsku terapiju kako bi pokušala začeće prije daljnjeg pada prirodnog fertiliteta 3. alternativno, ona se može odreći biološkog djeteta u budućnosti i tražiti druge načine roditeljstva

PREDVIĐANJE BUDUĆE PLODNOSTI • Biljezi funkcije jajnika – intenzivno proučavani u neonkoloških žena Razina hormona ovarija u serumu u ranoj folikularnoj fazi menstrulnog ciklusa (2. -4. d. ) nagovješćuju uspjeh u liječenju plodnosti. Općenito, iako i nema menstrualnih ciklusa -FSH < 20 m. IU/ml -LH < 20 m. IU/ml -estradiol (E 2) > 20 pg/ml … pokazuju da je ovulacija moguća.

PREDVIĐANJE BUDUĆE PLODNOSTI Drugi potencijalni biljezi funkcije ovarija: Razina serumskog inhibina, AMH (serumski antimullerian hormon), AFC (broj antralnih folikula) i volumen ovarija transvaginalnim UZV Viša razina serumskog inhibina, AMH i AFC tijekom rane folikularne faze menstr. ciklusa korelira s fertilitetom u općoj populaciji žena. Nekoliko randomiziranih istraživanja rane faze kod liječenih žena s RD potvrđuju vrijednosti biljega vezanih za plodnost

PREDVIĐANJE BUDUĆE PLODNOSTI Mjerenje ovarijalne funkcije – prije početka terapije jer hormonska terapija može utjecati na vrijednosti markera bez stvarnog mijenjanja fertiliteta. Neke žene liječene od RD imaju niske vrijednosti biljega – menopauza i neplodnost – mjesecima ili nekoliko godina. Razine biljega mogu se vratiti na premenopauzalne razine.

RAK DOJKE U MLADIH ŽENA – ODABIR LIJEČENJA I PLODNOST • Zaključci 1. Rak dojke u mladih žena je agresivnijih bioloških osobitosti, rijeđe hormonski ovisan, obično opsežniji u momentu dg. i najčešće zahtjeva agresivniju terapiju. 2. Trudnoća nakon RD ne povećava pojavu recidiva i smanjenje preživljenja ali uobičajeni protokoli liječenja RD mogu oslabiti plodnost smanjenjem funkcije ovarija

RAK DOJKE U MLADIH ŽENA – ODABIR LIJEČENJA I PLODNOST • Zaključci 3. Bolesnica treba biti pravovremeno informirana o rizicima stadija bolesti i djelovanju terapije kako bi se savjetovala i odlučila o načinu liječenja i sačuvanja plodnosti (www. plwc. org, www. Breast. Cancer. Org/fertility_pregnancy_adoption. html, www. fertilityandcancerproject. org, www. fertilehope. org) 4. Potaknuti konzultaciju s ginekologom u vezi opcija sačuvanja plodnosti s minimalnom odgodom liječenja i maksimalnim rezultatima

RAK DOJKE U MLADIH ŽENA – ODABIR LIJEČENJA I PLODNOST • ZAKLJUČCI 5. Potrebna su dodatna istraživanja funkcije ovarija prije i nakon KT da bi se bolje shvatio potencijal za plodnost i ciljano se primjenila adekvatna intervencija 6. Više podataka o utjecaju novih citostatika na funkciju ovarija za sigurniju procjenu rizika liječenja