Radyobiyolojinin Rleri ve Molekler Kanser Biyolojisi ile Etkileimi
Radyobiyolojinin R’leri ve Moleküler Kanser Biyolojisi ile Etkileşimi Klinik Radyobiyoloji Kursu 11 -12 Kasım 2017 İzmir Beste Atasoy bmatasoy@marmara. edu. tr
RADYOBİYOLOJİNİN R’LERİ • HR Withers 1975 (4 R) Repair/Recovery • GG Steel 1989 (4+1 R) (Intrinsic) Radiosensitivity Redistribution Reoxygenation Repopulation • W. Dörr 2009 (5+1 R) Ir. Radiated volume
RADYOBİYOLOJİNİN R’LERİ • HR Withers 1975 (4 R) Repair/Recovery Redistribution • GG Steel 1989 (4+1 R) (Intrinsic) Radiosensitivity • W. Dörr 2009 (5+1 R) Ir. Radiated volume Reoxygenation Repopulation • YENİLER (6+1 R) Restoration
REDİSTRİBÜSYON
INTERFAZ • G 1: Metabolik olaylar; • G 2: Bölünmeyle ilgili transport, sentez, lizis, enzimlerin sentesi. Organel reaksiyonlar, organel yapımı, miktarında artış. RNA sentezi vb. En uzun devam eder. interfaz evresi. Bölünen hücreler bu fazda büyürler. Kas ve sinir hücreleri. • S fazı: DNA replikasyonu. En fazla protein sentezlenen faz. • G 0: Selüler aktivitelerin durduğu faz. Bazı genler proteinlerle kaplanır. • M: Mitozun yapıldığı faz.
REDİSTRİBÜSYON –YENİDEN DAĞILIM-
REDİSTRİBÜSYON • Geç G 2 -M: en duyarlı Tüm kontrol noktaları geçilmiş ve mitoz başlamıştır. • S (geç S): en dirençli DNA’da oluşan bir kırığı tamir etmek ve artan doğal -SH miktarı ile serbest radikaller temizlenir.
Neden G 2 -M? Erikson, Targeted Radionuclide Tumor Therapy, 2008
REDİSTRİBÜSYON HAFTA PZTS GEÇ G 2 -M SALI ÇRŞ GEÇ G 2 -M PERŞ GEÇ G 2 -M CUMA CMTS PAZAR GEÇ G 2 -M • Fraksiyonasyonun amaçlarından biri farklı günlerde ışınlayarak hücreleri daha duyarlı oldukları fazda yakalamaktır.
REPOPÜLASYON
REPOPULASYON
REPOPULASYONUN 3 A’SI • Asimetri kaybı ile doz kompansasyonu • Akselere bölünme ile kompansasyonun hız ayarı • Abortif kök hücre bölünmesi ile hücre kaybı kompansasyonu
R’LERİN ZAMANLA İLİŞKİSİ
RADYOSENSİTİVİTE • Radyasyona doku/organın cevabı nedir/nasıldır? • Neye göre belirlenebilir? • Hangi parametreler gerekli/önemlidir?
RADYOSENSİTİVİTE • Bergonie & Trebondeau Yasası • Işınlanan dokunun radyosensitivitesini belirleyen faktörler: • 1. Sürekli proliferasyona neden olan aktif kök hücrelerden (undiferansiye hüxrelerden) oluşması • 2. Kök hücre – ara hücre – matür hücre sisteminin proliferasyon hızı
Bergonie & Trebondeau Yasası En sensitif En az sensitif • Lenfositler • İmmatür hemapoetik hücreler • İntestinal epitel hücreleri • Spermatogonia • Overin folüküler hücreleri • • Matür eritrositler Kas hücresi Matür baş doku hücreleri Matür kemik/kartilaj hücresi
Michalowski Doku Sensitivite Sınıflaması Esnek Dokular Kök hücre = fonksiyonel hücre Örnek organ ve sistemler: Akciğer, Böbrek, SSS Reaksiyonlar yarı erken-geç dönemde görülür Şiddeti fraksiyon dozu ve doz hızı ile orantılıdır. Hiyerarşik Dokular Kök hücre –ara hücre –diferansiye hücre Örnek organlar: Kemik iliği, GIS epiteli, Deri Ortaya çıkış süresi dozdan bağımsız Reaksiyonlar akut dönemde görülür Şiddet ve iyileşme hızı doz ve süre ile orantılıdır.
Rubin & Casarett Sınıflaması Proliferasyon kinetiğini dikkate alan sınıflama Vejetatif intermitotik hücre barındıran dokular (undiferansiye, kısa hücre siklusu olan) Kök hücre, intestinal hücre Diferansiye intermitotik hücre barındıran dokular • Parsiyel proliferatif, matür olunca mitoz durur • Spermatogonia • • •
Rubin & Casarett Sınıflaması Multipotansiyel konnektif doku Uzun ömürlü hücreler Kök hücre, intestinal hücre Bölünme açısından düzensiz intervale sahip Fibroblast Postmitotik ancak bölünme yeteneği olan doku • Uzun ömürlü, gerektiğinde bölünür • Karaciğer parankim hücreleri • • •
Rubin & Casarett Sınıflaması • Fikse postmitotik dokular • Uzun ömürlü • Hiç bölünmez • SSS hücreleri
DOKU RADYOSENSİTİVİTESİ Toplam doz Geç cevap veren dokular Erken cevap veren dokular Thames & Whithers IJROBP 1982 6 Gy 2 Gy 0. 8 Gy
IŞINLANAN DOKU HACMİ (Ir. Radiated volume) ve Fonksiyonel Subünite Kavramı PARALEL ORGANLAR AKCİĞER KARACİĞER BÖBREK FONKSİYONEL HASAR İÇİN EŞİK HACİM GEREKLİ • TOTAL DOZ • HOT SPOT DEĞİL HOT VOLUME • • SERİ ORGANLAR • • • MEDULLA SPİNALİS ÖZEFAGUS İNTESTİNAL SİSTEM HOT SPOT ! BİR KAYIP = TAM KAYIP
RADYOBİYOLOJİNİN R’LERİ • HR Withers 1975 (4 R) Repair/Recovery Redistribution • GG Steel 1989 (4+1 R) (Intrinsic) Radiosensitivity • W. Dörr 2009 (5+1 R) Ir. Radiated volume Reoxygenation Repopulation • YENİLER (6+1 R) Restoration
Serra’nın R’leri • Restoration (long-term recovery) • Remote bystander effect • Reprogramming energy metabolism • Relases immunological danger signals
5 R VE MOLEKÜLER KANSER BİYOLOJİSİ HANAHAN & WEINBERG, CELL 2000
5 R VE MOLEKÜLER KANSER BİYOLOJİSİ K HARRINGTON, CLIN ONCOL 2007
GÜNCELLEME
SELF SUFFICIENCY IN GROWTH FACTORS GROWTH FACTOR RECEPTOR - GFR • Otokrin stimülasyon ile reseptörlerin aktive edilmesi • Reseptörlerin sayı ve fonksiyonlarının değiştirilmesi K HARRINGTON, CLIN ONCOL, 2007
İDEAL BİR HEDEFE YÖNELİK TEDAVİNİN ÖZELLİKLERİ • RT İLE BİRLİKTE KULLANIMINA BİR ENGEL OLMAMALI • TÜMÖRDE YÜKSEK ORANDA EKSPRESE EDİLMELİ • NORMAL DOKUDA OLMAMALI • RT’NİN TEK BAŞINA LK’DE BAŞARISIZ OLDUĞU BİR KONUDA OLMALI • TÜMÖR DİRENCİ İLE İLGİLİ BİR RADYOBİYOLOJİK MEKANIZMAYI AŞMAYA YARDIMCI OLMALI • IN VITRO VE IN VIVO PREKLİNİK ÇALIŞMALARI OLMALI • EGFR M KRAUSE, R&0 2006
ANTI GROWTH SIGNAL EVASION K HARRINGTON, CLIN ONCOL 2007
IMMORTALISATION BY REACTIVATION OF TELOMERASE • Normal hücrede Hayflick limiti (replikatif limit) • Kanser hücresinde telomer uzunluğu, telomeraz aktivitesinin artışıyla ya da diğer yollarla korunur. • Radyasyonla birlikte çalışılması zor. • Telomeraz aktivitesinin inhibe edilmesi zaman alıyor ve süreklilik gerektiriyor.
Klasik radyobiyoloji • • • Fraksiyonasyon LQ model Tamir (sublethal hasar, lethal hasar) Oksijen etkisi Repopülasyon …
Doğrudan DNA hasarı dışı etkilenme • BYSTANDER ETKİ: Radyasyonsuz ortamda görülen etki • APSKOBAL ETKİ: RT’nin sistemik immün etkisi • EPİGENETİK: DNA metilasyonu ve post-translasyonel histon modifikasyonu
Bystander etki Suzuki & Tsuruoka Biol Sci Space 2004
RIBE • Murphy& Morton (1915) • Parson (1954) • Emerit (1994) Çernobil • Mothersill&Seymour (2004) • Kromozomal aberasyonlar, kardeş kromatid değişimi, genomik instabilite, gen ekspresyonunda değişiklik, apoptozis, sinyal iletilerinde değişme, radyoadaptif cevap, karsinogenez.
Epigenetik etkiler DNA metiltranseferazda değişiklik H 2 AX histonunda fosforilasyon ve H 4 K 20 histonunda trimetilasyon ile hücre ölümü
DNA DIŞI HÜCRESEL CEVAP
- Slides: 38