Radyobiyolojinin R leri Dr Serra KAMER Ege niversitesi

Radyobiyoloji’nin R ‘leri Dr. Serra KAMER Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi Radyasyon Onkolojisi Anabilim Dalı Bornova İZMİR

Radyoterapinin 5 R’si 6 R mi oldu?

RADYOBİYOLOJİNİN R’LERİ • HR Withers 1975 (4 R) Repair/Recovery Redistribution Reoxygenation Repopulation • GG Steel 1989 (4+1 R) (Intrinsic) Radiosensitivity • W. Dörr 2009 (5+1 R) Ir. Radiated volume

7 R 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. Radiosensitivity Repair Repopulation Redistribution Reoxygenation i. Rradiated volume Restoration (long term recovery)

P’ler ve R’ler

5 R VE MOLEKÜLER KANSER BİYOLOJİSİ HANAHAN & WEINBERG, CELL 2000 K HARRINGTON, CLIN ONCOL 2007

Anti Repair • DNA hasarının artışı: 5 -FU, Siplatin • DNA tamir süreci ile DNA tamirininin önlenmesi: 5 -FU, Sisplatin, gemsitabin

Redistribüsyon

Redistribüsyon • Hücrelerin G 2 ve M fazında birikmesi (en radyosensitif fazlar) • Radyorezistan hücrelerin S fazında eliminasyonu • hidroksiüre • Taksanlar, gemsitabin, etoposid, metotreksat

Reoksijenasyon • Selektif hipoksik hücre ölümü: Paklitaksel, tirapazamin, mitomisin • Hipoksik hücrenin radyosensitizasyonu: nitroimidazoller

Repopulasyon • Sistemik tedaviler ile hızlı proliferasyonunun durdurulması/yavaşlatatılması. • Çoğu kemoterapötik ajan, antimetabolitler (5 -FU, hidroksiüre), EGFR inhibitörleri

Proliferatif Sinyallerin Devam Ettirilmesi- Repopulasyon • GFR

Proliferatif Sinyallerin Devam Ettirilmesi- Repopulasyon • Otokrin stimülasyon ile reseptörlerin aktive edilmesi • Reseptörlerin sayı ve fonksiyonlarının değiştirilmesi

Proliferatif Sinyallerin Devam Ettirilmesi- Repopulasyon Harrington 2013

Radiosensitivity Etkileyen Faktörler: • Tümör büyüme özellikleri-anti growth faktör kullanımı? • SF 2 • Radyasyon karakteristikleri Proton vs foton

5 R

Moleküler Kanser Biyolojisi HANAHAN & WEINBERG, CELL 2000 HANAHAN & WEINBERG, CELL 2011

• Radyoterapinin immun sistem üzerine etkisi • «Immunojenik-Tolerogenic cell death» • RT immun supresif mi immun stimulan mı?

RT ve Immun yanıt? • İmmunoterapi konakçı bağışıklık sistemini tümörlere karşı harekete geçiren ajanlar olarak tanımlanmaktadır. • Radyoterapi ve immunoterapinin doğal partnerler olduğu söylenebilir.

Releases immunological danger signals • Tümör mikroçevresi • RT ile tümörde «immunogenic hub» a dönüş

Sıralama • Önce • Sonra • Eşzamanlı ? – tümör mikroçevresinde kendi başına oluşturduğu etki sistemik anti-tümör immün yanıt için potansiyel uyarıcı olması nedeni ile radyoterapinin immün düzenleyici tedavilerden önce veya eş zamanlı kullanımı

RT Dozu-Fraksiyonasyon • Preklinik çalışmalar hipofraksiyone şemaların konvansiyonel radyoterapi uygulamalarına göre immün düzenleyici etkide daha üstün olduğunu göstermektedir.

Remote By stander effects

Remote By stander effects • Epitelyal hücrelerde var fibroblastlarda yok • Gap Junctional intracellular communication Baş boyun tümörlerinde kaybolmuş • W-t P 53 –iletişim var. • Telomer uzunluğu? • Adaptif response-low dose cellular exposure • Sekonder kanser?

Remote By stander effects

Reprogramming Energy Methobolism İmmun kaçış, anjiogenez ve invazyon repopulasyon tutucu ROSROS SCAVENGED

1. Repair 2. Repopulation 3. Redistribution 4. Reoxygenation 5. Radiosensitivity 6. i. Rradiated volume 7. Restoration (long term recovery) 8. Releases immunological danger signals 9. Remote By- stander effects 10. Reprogramming energy Methobolism