Radiothrapie hypofractionne des cancers de la prostate Pr

Radiothérapie hypofractionnée des cancers de la prostate Pr Olivier CHAPET Service de Radiothérapie Oncologie Centre Hospitalier Lyon Sud France 1

Intérêts de la radiothérapie hypofractionnée • Radiothérapie hypofractionnée - Réduction du nombre total de séances d’irradiation / augmentation dose journalière (>2 Gy). - Amélioration de la qualité de vie pour les patients. - Réduction du coût des traitements. - Libération des capacités de traitement dans les centres. • Si le rapport α/β est faible (particularité du cancer de la prostate) - Amélioration du rapport tumeur / tissus sains. - Meilleur contrôle de la tumeur ? • Hypofractionnement modéré (<4 Gy/f) ou radiothérapie stéréotaxique. 2

Il faut croire en un rapport α/β faible !!!! 3

Treatment Alpha/beta value On clinical datasets Leborgne et al. 2012 EBRT 1. 8 [0. 7 -5. 1] Arcangeli et al. 2012 EBRT 1. 5 -1. 82 Miralbell et al. 2012 EBRT 1. 4 [0. 9 -2. 2] Proust – Lima et al. 2011 Williams et al. 2007 EBRT 1. 55 [0. 46 -4. 52] Yeoh et al. 2006 EBRT Bentzen and Ritter 2005 EBRT Chappell et al. 2004 EBRT & BT EBRT + BT: 2. 6 [0. 9, 4. 8 ] EBRT only: 3. 7 [1. 1 -∞] 2. 2 [-6. 0 -10. 6] 5 EBRT & BT Valdagni data: 8. 3 [0. 7 -16] Lukka data: 1. 12 [-3. 3 -5. 6] 1. 44 [1. 22 -1. 76] Fowler et al. 2001 EBRT & BT 1. 49 [1. 25 -1. 76] 4 King & Fowler 2001 On Linear Quadratic EBRT & BT Brenner & Hall 1999 1. 8 1. 5 [0. 8 – 2. 2] Models incorporating cells population heterogeneity Brenner et al. 2002 EBRT + boost HDR 1. 2 Gy [0. 03 - 4. 1 Gy] King & Mayo 2000 EBRT & BT 4. 96 [4. 1 -5. 6] Brenner and Hall 2000 EBRT & BT 2. 1 3 2 Models incorporating the effect of repopulation of clonogenic cells Shaffer et al. 2011 EBRT & BT > 30 Nickers et al 2010 EBRT + HDR or. LDR 3. 41 Kal 2003 Wang et al. 2003 EBRT & BT EBRT + HDR Fowler et al. 2003 EBRT & BT 3. 1 -3. 9 3. 1 [1. 5 -5. 7] 1. 2 -1. 5 [2. 56 -4. 26] 1

5

Données des études non randomisées ? 6

Study Nb pts Dose BED (α/β = 6 Gy) BED (α/β = 1. 5 Gy) BFS (5 ans) Dose per fraction of 3 Gy (57 Gy to 60 Gy) Vesperini (2011) 92 60 Gy (20 x 3 Gy) 66. 6 Gy 77. 1 Gy NA Leborgne (20082009) Coote (2009) 22 60 Gy (20 x 3 Gy) 66. 6 Gy 77. 1 Gy 84% (IR) 60 63. 3 Gy / 66. 6 Gy 73. 3 Gy / 77. 1 Gy NA Yassa (2008) 42 57 Gy – 60 Gy (19 to 20 x 3 Gy) 57 Gy (19 x 3 Gy) 63. 3 Gy 79% à 4 ans (IR) Martin (2007) 92 60 Gy (20 x 3 Gy) 66. 6 Gy 77. 1 Gy 76% à 3 ans (LR & IR) 84. 9 Gy 97% (LR&IR) Dose per fraction of 3 Gy (> 60 Gy) Patel (2015) 129 66 Gy (22 x 3 Gy) Faria (2011) 82 66 Gy (22 x 3 Gy) Vesperini (2011) 92 66 Gy (22 x 3 Gy) 73. 3 Gy Rene (2010) 129 66 Gy (22 x 3 Gy) 73. 3 Gy Dose per fraction >3 Gy 95. 4% (IR) NA 98. 0% (LR&IR) Tramacere (2015) 97 62 Gy (20 x 3. 1 Gy) 70. 5 Gy 81. 4 Gy 83% (all) Fonteyne (2012) 113 56 Gy (16 x 3. 5 Gy) 65. 3 Gy 94. 0% (IR) Leborgne (20082009) Jackson (2012) 34 63 Gy (20 x 3. 15) 71. 1 Gy 80. 0 Gy 83. 7 Gy 73 55 Gy (16 x 3. 4 Gy) 62. 9 Gy 76, 2 Gy 91. 0% à 4 ans (IR) Lock (2 O 11) 66 63. 2 Gy (20 x 3. 16 Gy) 71. 3 Gy 84. 1 Gy Agbahiwe (2011) 16 67. 2 Gy (21 x 3. 2 Gy) 90. 2 Gy Di Staso (2010) 166 54. 3 Gy (16 x 3. 62 Gy) 76. 2 Gy 68, 3 Gy 95. 0% à 3 ans (LR & IR) NA 84. 7 Gy 78. 0% à 5 ans (IR) Soete (2006) 36 56 Gy (16 x 3. 5 Gy) 65. 3 Gy 80. 0 Gy NA Livsey (2003) 705 50 Gy (16 x 3. 13 Gy) 56, 4 Gy 66. 4 Gy 56% à 5 ans (IR) 84% (IR) 7

Données des études randomisées d’équivalence ? 8

Etude CHHIP Dearnaley et al. Lancet Oncol 2012; 13: 43– 54 9

Etude CHHIP Récidive biologique 74 Gy 60 Gy 57 Gy 100 80 Non inferiorité vs contrôle: HR 60/74=0, 84, IC 90% : 0, 68 -1, 03 HR 57/74=1, 20, IC 90% : 0, 99 -1, 46 60 40 Non inferiorité vs contrôle: HR 57/60=1, 44, IC 95% : 1, 13 -1, 82 20 0 0 1 2 3 4 5 6 7 284 280 262 167 176 151 Années depuis la randomisation Nombre à risque 74 Gy 1065 60 Gy 1074 57 Gy 1077 1037 1042 1044 991 1011 1004 926 965 944 795 816 798 495 533 492

Etude RTOG 0415 (ASCO GU 2016) 73, 8 Gy/41 fr. ou 1, 8 Gy sur 8, 2 semaines STRATIFICATION: • Gleason 2 -4 • Gleason 5 -6 • PSA < 4 • PSA 4 et <10 R 70 Gy/28 fr. ou 2, 5 Gy sur 5, 6 semaines • 3 DCT • IMRT Pas d‘hormonothérapie § Critère principal • Survie sans maladie (Non infériorité)

Survie sans maladie (%) Etude RTOG 0415 (ASCO GU 2016) 1. 0 86% 0. 8 85% 0. 6 73, 8 Gy 70, 0 Gy 0. 4 0. 2 HR 0, 85 (0, 64 -1, 14) 0. 0 0 1 2 3 4 5 6 7 212 225 83 93 Délai depuis la randomisation (ans) 73, 8 Gy 542 70, 0 Gy 550 528 533 507 505 484 481 453 460 387 395 Lee WR et al; abst 1

Etude HYPRO : ASTRO 2015 • • 820 patients Etude de non-infériorité. HR : 73% 78 Gy/39 Fcs vs 3, 4 Gy x 19 (64, 6 Gy) RFS OS Aluwini et al. The Lancet 2015 13

Données des études randomisées de supériorité ? 14

Pollack et al. J Clin Oncol 2013; 31: 3860– 8 • Etude de phase III randomisée : 15% de réduction de la survie sans récidive. • 38 x 2 Gy = 76 Gy vs 26 x 2. 7 Gy = 70. 2 Gy (82. 5 Gy) 15

Arcangeli et al. IJROBP 2010 / ASTRO 2014 - 80 Gy/40 fcs vs 62 Gy/20 Fcs. - 168 patients inclus. - FU : 8 ans. - Hypothèse : à doses équivalentes, réduction des toxicités rectales avec RH. 17% à 3 ans 87% vs 79% à 3 ans 74% vs 66% à 8 ans Survie sans récidive biologique Toxicités rectales tardives Effet dose par fraction ? 3. 1 Gy versus 2. 7 Gy… 16

MD Anderson study • Etude randomisée : 203 patients • 75. 6 Gy/1. 8 Gy versus 72 Gy/2. 4 Gy • 71% de RI. • Pas de différence en toxicités tardives urinaires G 2+ : 16. 5% (CIMRT) vs 15. 8% (HIMRT) P=. 97. • Augmentation non significative des toxicités rectales G 2+ : 5. 1% (CIMRT) vs 10% (HIMRT) P=. 11. Hoffman et al. IJROBP avril 2014 17

En somme • 3 études d’équivalence - La RTE hypofractionnée est équivalente à la RTE classique. - Risques faibles, intermédiaires et forts. • 3 études de supériorité - Pas de supériorité pour une étude. - Supériorité possible pour une étude. - Une étude sans résultat. 18

α/β = 6. 0 Gy MRC 100 Kuban 95 GETUG 90 BDFS 85 CHHIP α/β = 1. 5 Gy α/β 80 e h c ro 75 u o y G 5 , 1 de ? y 6 G Series 1 p s u pl 70 Series 2 65 60 55 50 60 65 70 75 80 85 90 Dose biologique équivalente 19

Réduction du coût de traitement RC 3 D RCMI HF 7160 euros 6831 euros 5956 euros - 329 euros - 875 euros A. T. Zempleny et al. Cancer Care 2016 20

La toxicité rectale : une limite ? • RTOG 0415 - G 2+ : 18% vs 11, 4% • CHHIP (60 Gy vs 57 Gy) - G 2+ : 25, 9% vs G 2+ 18, 5% cumulée) : 22%(incidence vs 18% • HYPRO - G 2+ : 22% vs 18% (incidence cumulée) • MD Anderson - G 2+ : 10% vs 5% 21

Injection d’acide hyaluronique Etude de phase II : RPAH 1

Au final • Un rapport α / β autour de 1, 5 Gy • Des études non randomisées particulièrement encourageantes. • Des études randomisées (5) montrant au moins une équivalence d’efficacité. • Une réduction probable du coût des traitements. • Un gain certain pour les patients (Durée de traitement ÷ 2). • Peut-être une augmentation des toxicités rectales : spacer ? 23