Radiothrapie des gliomes JeanJacques MAZERON Service de radiothrapie

Radiothérapie des gliomes Jean-Jacques MAZERON Service de radiothérapie oncologique Groupe Hospitalier Pitie-Salpêtrière, Paris

Radiothérapie des gliomes Introduction Principaux types de gliome 1. Astrocytome ou oligodendrogliome de bas grade 2. Astrocytome ou oligodendrogliome anaplasique 3. Glioblastome

Radiothérapie des gliomes Introduction Radiothérapie difficile : 1. Faible radiosensibilité des gliomes 2. Fragilité du tissu cérébral normal 3. Effets de masse 4. Repérage malaisé des lésions

Radiothérapie des gliomes Radiobiologie (glioblastome) 1. Faible radiosensibilité intrinsèque 2. Grande hypoxie 3. Fort taux de prolifération et de repopulation pendant la radiothérapie 4. SF 2 très forte, a/b très faible

Radiothérapie des gliomes Effets tardifs sévères : Leucoencéphalite Radionécrose Importance de : La dose totale (60 Gy au maximum) La dose par fraction (2 Gy) Le volume irradié

Radiothérapie des gliomes Influence de la radiothérapie sur la survie Essai randomisé 6901 du BTCG 222 gliomes de haut grade Médiane de survie : pas de radiothérapie : 14 semaines radiothérapie : 35 semaines p = 0, 01 Walker MD et al. , J Neurosurg 1978; 49: 333 -43

Radiothérapie des gliomes Influence de la radiothérapie sur la survie Scandinavian Glioblastoma Study group 118 gliomes de haut grade Médiane de survie : pas de radiothérapie : 5, 3 mois radiothérapie : 10, 8 mois Kristiansen K et al. , Cancer 1981; 47: 649 -52

Radiothérapie des gliomes Réponse des tumeurs à la radiothérapie (haut grade) 71 gliomes de haut grade incomplètement réséqués. Radiothérapie de 58 Gy Taux de réponse : partielle : 30 % (Glioblastomes : 26 % ; gliomes anaplasiques : 52 %) ; complète : 5 % Gaspar LE et al. , IJROBP 1992; 24: 55 -7

e • r a d i o t h é r a p i e P a s d e d i f f é r e n c e d e s u r v i e g l o Radiothérapie des gliomes Noel, J Neuro oncol 2012; in press

t a l e ? o u F o c a l e Radiothérapie des gliomes • Quatre essais randomisés • Pas de différence significative en survie • Sharma : Amélioration significative du KPS avec RT focale

Radiothérapie des gliomes Dose totale d’irradiation Médiane de survie (RTOG – 1966 -1975) Gliomes de haut grade 50 Gy 60 Gy p = 0, 0004 28 semaines 42 semaines Walker MD et al. , IJROBP 1979; 5: 1725 -31

Radiothérapie des gliomes Facteurs pronostiques (haut grade) Taux de survie à 18 mois (RTOG-ECOG) Indice de performance 70 % ou plus 34 % 40 -50 % 13 % 20 -30 % 10 % p = 0, 005 Chang CH et al. , Cancer 1983; 252: 997 -1007

Radiothérapie des gliomes Facteurs pronostiques (haut grade) Taux de survie à 18 mois (RTOG-ECOG) Qualité de la résection Complète 34 % Partielle 25 % Biopsie 15 % Chang CH et al. , Cancer 1983; 252: 997 -1007

Radiothérapie des gliomes Facteurs pronostiques (haut grade) Taux de survie à 18 mois (RTOG-ECOG) Age Moins de 40 ans 64 % 40 -60 ans 20 % Plus de 60 ans 8 % p < 0, 001 Chang CH et al. , Cancer 1983; 252: 997

Radiothérapie des gliomes Facteurs pronostiques Taux de survie à 3 ans (RTOG- 462 glioblastomes) 18 -39 ans 25, 8 % 40 -59 ans 2, 3 % 60 -70 ans 0 % Chang CH et al. , Cancer 1983; 252: 997

P A Radiothérapie des gliomes Mirimanoff, JCO 2006, 24: 2563

Radiothérapie des gliomes Volume cible anatomo-clinique : recommandations du RTOG Gliomes de haut grade : 0 -46 Gy : tumeur + 3 cm et oedème + 2 cm 46 -60 Gy : tumeur + 2, 5 cm Leibel SA et al. , Semin Radiat Oncol 1991; 1: 32

Radiothérapie des gliomes § RTOG § 60 Gy – 2 phases § EORTC § § GTV = Gado+lit opératoire § CTV 1 = GTV+Œdème+2 cm § 46 Gy/23 fr § CTV 2 = Gado+2, 5 cm § 14 Gy/7 fr § § 60 Gy-Une phase GTV = Gado+lit opératoire CTV = GTV + 2 -3 cm § Stupp

Radiothérapie des gliomes Zones de rechute des glioblastomes Kantor, Cancer Radioth 2005, 9: 230

Radiothérapie des gliomes Préparation (glioblastome) 1. Masque +/- Positilt 2. TDM sans injection 3. IRM (récente) T 1 Gadolinium + Flair en matrice carrée 4. Fusion TDM-IRM

Radiothérapie des gliomes Préparation (glioblastome) 1. Flair : oedème et gliome ne prenant pas le contraste 2. Barrières naturelles (os, faux du cerveau, etc. ) et voies de passage (corps calleux) 3. Tronc, voies optiques, yeux, etc.

Radiothérapie des gliomes Organes critiques 1. Tronc : 55 Gy 2. Voies optiques : 55 Gy 3. Cerveau sain

Radiothérapie des gliomes Cas n° 1 : Volumes Dose totale : 40 Gy CTV = GTV + 10 mm PTV = CTV + 3 mm

Radiothérapie des gliomes Cas n° 1 : Balistique Dose totale : 40 Gy

Radiothérapie des gliomes Cas n° 1 : Résultats Dose totale : 40 Gy

Radiothérapie des gliomes Dose totale : 54 Gy Cas n° 2 : Volumes CTV = GTV + 20 mm PTV = CTV + 3 mm

Radiothérapie des gliomes Dose totale : 54 Gy Cas n° 2 : Balistique

Radiothérapie des gliomes Dose totale : 54 Gy

Radiothérapie des gliomes Dose totale : 60 Gy Cas n° 3 : Volumes CTV = GTV + 20 mm PTV = CTV + 3 mm

Radiothérapie des gliomes Cas n° 3 : Balistique Dose totale : 60 Gy Réductions

Radiothérapie des gliomes Cas n° 3 : Résultats Dose totale : 60 Gy

Radiothérapie des gliomes Dose totale : 60 Gy GTVRouge = Flair GTVVert = Gado CTV = GTV + 20 mm PTV = CTV + 3 mm Cas n° 4 : Volumes

Radiothérapie des gliomes Dose totale : 60 Gy Cas n° 4 : Balistique

Radiothérapie des gliomes Dose totale : 60 Gy Cas n° 4 : Résultats

Radiothérapie des gliomes ASTRO 202 : abstracts 14 et 18 Etudes rétrospectives Glioblastomes (69 et 80 patients) Hypothèse : les cellules souches viendraient des régions périventriculaires et des hypocampes et une escalade dose dans ces régions pourrait être bénéfique Meilleur probabilité de survie sans progression +/globale si dose plus forte dans ces régions

Radiothérapie des gliomes Gliadel + RT contre RT après résection P = 0. 01 Westphal et al, Acta Neurochir 2006

Radiothérapie des gliomes Essai randomisé de Stupp et al. (NEJM 2005; 352: 987 -96) Chirurgie (ou biopsie). Glioblastome. Moins de 70 ans. Radiothérapie 60 Gy / 30 fractions / 6 semaines. Témozolomide concomitant , 75 mg/m²/j, 42 jours consécutifs. Témozolomide, 150 -200 mg/m², j 1 -5, six mois.

Radiothérapie des gliomes Essai randomisé de Stupp et al. (NEJM 2005; 352: 987 -96) 573 patients. Survie médiane : 14, 6 mois avec témozolomide, 12, 1 mois sans témozolomide. Survie à 2 ans : 25, 5 % contre 10, 4 %. Témozolomide : effets hématologiques de grade 3 ou 4 : 7 %.

Radiothérapie des gliomes Essai randomisé de Stupp et al. (NEJM 2005; 352: 987 -96)

Radiothérapie des gliomes Essai randomisé de Stupp et al. (NEJM 2005; 352: 987 -96)

Radiothérapie des gliomes Essai randomisé de Stupp et al. (Lancet Oncol 2009; 10: 459 -66) Résultats à 5 ans. Bénéfice quel que soit le sous-groupe pronostique. Survie globale à 5 ans : 10, 9 % contre 1, 0 %. Méthylation du promoteur de la MGMT le plus fort facteur prédictif.

Radiothérapie des gliomes Essai randomisé de Stupp et al. (Lancet Oncol 2009; 10: 459 -66)

Radiothérapie des gliomes Essai randomisé de Stupp et al. (NEJM 2055; 352; 997 -1003) MGMT méthylée MGMT non méthylée 100 90 90 p = 0. 007 70 60 Témo+ RT Témo 50 40 30 RT 20 p = N. S. 80 Overall Survival 80 70 60 50 Témo+ RT Témo 40 30 RT 20 10 10 0 5 10 15 20 25 months 30 35 40 0 4 8 12 16 20 months 24 28 32 36 40

Radiothérapie des gliomes Pseudo-progression Avant RT 1 mois 3 mois 6 mois Taal W et al, Cancer. 2008; 113: 405 -10.

Radiothérapie des gliomes Principaux essais randomisés récents (glioblastome) n Essais AVAGLIO (EORTC), TEMAVIR (ANOCEF), NCI : Chimioradiothérapie avec témozolomide mais avec ou sans Avastin (+/irinotecan) n Résultats préliminaires : gain de survie sans progression mais non de survie globale.

Radiothérapie des gliomes Glioblastomes : essais de l’EORTC MGMT Méthylé STUPP + Cilengitide MGMT Non méthylé RT RT + Temrolismus

Radiothérapie des gliomes Radiothérapie du glioblastome chez les patients âgés (Pierga JY et al. J Neurooncol 1999; 43: 9187 -93) Chirurgie ou biopsie. Radiothérapie 45 Gy / 25 fractions / 5 semaines. Tumeur + 2 cm.

Radiothérapie des gliomes Radiothérapie du glioblastome chez les patients âgés (Pierga JY et al. J Neurooncol 1999; 43: 9187 -93) 30 patients (9/1993 – 9/1996) 70 -79 ans (médiane : 73) avec IK moyen de 66 % (30100). Médiane de survie : 36 semaines (40 avec IK de 70 % ou plus, 25 avec IK < 70 %). Pas de démence.

Radiothérapie des gliomes Protocole RSP de l’Anocef (NEJM 2007; 356: 1527 -1535) Glioblastome ; chirurgie ou biopsie. 70 ans ou plus ; IK de 70 % ou plus. Essai randomisé : radiothérapie de 50 Gy avec 5 fractions de 1, 8 Gy par semaine ou pas de radiothérapie. Tumeur + 2 cm

Radiothérapie des gliomes Protocole RSP de l’Anocef (NEJM 2007; 356: 1527 -1535) 85 patients de 70 ans ou plus (médiane : 73). Médiane de de survie : 29 semaines avec radiothérapie, 17 sans (p = 0, 04). Pas de différence de qualité de vie. Pas de toxicité sévère.

Radiothérapie des gliomes Protocole RSP de l’Anocef (NEJM 2007; 356: 1527 -1535)

Radiothérapie des gliomes Essai randomisé de Roa et al. (J Clin Oncol 2004; 22: 1583 -98) Glioblastome ; 60 ans ou plus. Chirugie ou biopsie. Radiothérapie 60 Gy / 30 fractions / 6 semaines contre 40 Gy / 15 fractions / 3 semaines. Médiane de survie: 5, 1 contre. 5, 6 mois. Survie à 6 mois: 44, 7 % contre 41, 7 %.

Radiothérapie des gliomes Radiothérapie accélérée (Cancer Radiother 2008; 12: 788 -92) Glioblastome ; 26 patients ; 70 ans ou plus (médiane : 74, 6) ; IK de 70 % ou plus. Chirurgie ou biopsie. 40 Gy / 15 fractions / 3 semaines. T + 2 cm. Pas de témozolomide.

Radiothérapie des gliomes Radiothérapie accélérée (Cancer Radiother 2008; 12: 788 -92) PFS OS Probabiltés de survie sans progression (a) et de survie globale (b) (n=28).

Radiothérapie des gliomes Radiothérapie accélérée (Cancer Radiother 2008; 12: 788 -92) Probabilité de survie globale des patients avec IK de 90 -100 % (n=12) contre moins de 90 % (n=16) (p=0, 03, log-rank).

Radiothérapie des gliomes Radiothérapie accélérée (Cancer Radiother 2008; 12: 788 -92) Evolution de l’IK (a) et de la dose de corticoïdes (b) durant la radiothérapie. Pas de différence (p=0, 942, Wilcoxon).

Radiothérapie des gliomes Témozolomide seul (Cancer 2004; 100: 2208 -14) Témozolomide : 150 -200 mg/m², j 1 -5 tous les 28 jours. Pas de radiothérapie. 32 patients (âge médian : 75 ans; IK médian : 70 %). Médiane de survie globale de 6, 4 mois. 9 (31%) réponses partielles, 12 stabilisations (41%), 8 progressions (28%). Thrombopénies et neutropénies de grade 3 -4 : 6 % et 9 %.

Radiothérapie des gliomes Lancet Oncol 2012; 13: 707 -15 Essai randomisé NOA-08 ; 373 patients ; 2005 -9 Astrocytome malin ; > 65 ans Radiothérapie 60 Gy ou Temodal Médiane de survie : 9, 6 et 8, 6 mois Médiane de survie sans événement (EFS) : 4, 7 et 3, 3 mois. Méthylation de MGMT : 4, 6 et 8, 4 mois. Pas de méthylation de MGMT : 4, 6 et 3, 3 mois

Radiothérapie des gliomes Lancet Oncol 2012; 13: 916 -26 Essai randomisé nordique ; 342 patients Glioblastome ; > 70 ans Radiothérapie 60 Gy ou radiothérapie 34 Gy en 10 fractions ou Temodal Médiane de survie : 6, 0, 7, 5 et 8, 3 mois. Mauvais résultats avec 60 Gy, pas de différence entre les deux autres traitements.

Radiothérapie des gliomes Radiothérapie accélérée (J Clin Oncol 09/2015) Glioblastome ; 98 patients ; 65 ans ou plus (médiane : 74, 6) ; IK de 50 - 70 %. Essai randomisé de l’AIEA de non-infériorité Chirurgie ou biopsie. 25 Gy / 5 fractions / 5 jours contre 45 Gy / 15 fractions / 3 semaines. Médiane de survie : 7, 9 contre 6, 4 mois (p = 0, 988). Médiane de survie sans progression : 4, 2 contre 4, 2 mois (p = 0, 716 Pas de différence de qualité de vie à 4 et 8 mois.

Radiothérapie des gliomes Les essais randomisés en cours (glioblastome du sujet âgé) EORTC 26071 : radiothérapie 40 Gy / 15 fractions / 3 semaines avec ou sans témozolomide (65 ans ou plus). ANOCEF CSA : biopsie ou chirurgie (70 ou plus).

Radiothérapie des gliomes Facteurs pronostiques Taux de survie 1 an 2 ans 5 ans Astrocytomes Grade I-II 40 -50 % Grade III 40 % 30 % 15 -20 % Grade IV 25 -30 % 10 % 0 -3 % Kornblith PL et al. , in De Vita et al. 1985: 1437

Radiothérapie des gliomes Facteurs pronostiques Taux de survie 5 ans Oligodendrogliomes 85 % 10 ans 55 % Sheline GE et al. , Seminar Oncol 1975; 2: 29

Radiothérapie des gliomes Gliomes de bas grade Les possibilités thérapeutiques 1. Surveillance 2. Chirurgie 3. Radiothérapie 4. Temodal

Radiothérapie des gliomes Dose totale d’irradiation Qualité de vie (EORTC 22 844) Gliomes de bas grade Meilleure qualité de vie (fatigue, insomnie, émotivité) dans le bras 45 Gy que dans le bras 60 Gy Karim AB et al. , IJROBP 1996; 36: 549 -56

Radiothérapie des gliomes Dose totale d’irradiation Taux de survie globale (EORTC 22 844) Gliomes de bas grade 45 Gy 59 % 60 Gy 58 % NS Karim AB et al. , IJROBP 1996; 36: 549 -56

Radiothérapie des gliomes Influence de la radiothérapie sur la survie Essai randomisé EORTC-MRC 311 gliomes de bas grade Taux de survie sans progression : pas de radiothérapie : 37 % radiothérapie (54 Gy) : 44 % Karim AB et al. , IJROBP 2002; 52: 316 -24

Radiothérapie des gliomes Influence de la radiothérapie sur la survie Essai randomisé EORTC-MRC 311 gliomes de bas grade Taux de survie globale : pas de radiothérapie : 66 % radiothérapie (54 Gy) : 63 % Karim AB et al. , IJROBP 2002; 52: 316 -24

Radiothérapie des gliomes Gliomes de bas grade et biomarqueurs P=0. 0002 Houillier et al, 2010 Houillier et al, Neurology. 2010; 75: 1560 -6.

Radiothérapie des gliomes Essai de phase III Gliomes de bas Grade EORTC / NCIC 22033 Témozolomide contre radiothérapie

Radiothérapie des gliomes Gliomes anapasiques (grade III) Les possibilités thérapeutiques 1. Chirurgie (ou biopsie) + radiothérapie 2. Chirurgie (ou biopsie) + radiothérapie + témozolomide 3. Place du PCV (oligodendrogliome)

Radiothérapie des gliomes JCO 2012; oct 15 Essai randomisé RTOG 9402 ; 291 patients Oligodendrogliome anaplasique Radiothérapie +/- PCV (Procarbazine, Lomustine, Vincristine, néoadjuvant) Médiane de survie : 4, 7 et 4, 6 ans ; codélétion 1 p 19 q : 14, 7 et 7, 3 ans (p = 0, 03) ; pas de codélétion : 2, 6 et 2, 7 ans

Radiothérapie des gliomes JCO 2012; oct 15 OS Essai randomisé EORTC 26951 ; 368 patients Oligodenbdrogliome anaplasique Radiothérapie +/- PCV (Procarbazine, lomustine, vincristine, adjuvant) Médiane de survie : 42, 3 et 30, 6 mois ; codélétion 1 p 19 q ou mutation i. DH 1 : meilleurs résultats CODELETE NON CODELETE

Radiothérapie des gliomes JCO 2012; oct 15 Essai randomisé RTOG 9402 Oligodendrogliome anaplasique (291 patients) Radiothérapie +/- PCV (procarbazinelomustine-vincristine néoadjuvant) Délétion 1 p 19 q, 14, 7 contre 7, 3 ans, si pas de délétion pas de différence Recherche d’une mutation du gène IDH 1 +, 10, 6 ans contre 5, 9 ans , IDH 1 , 1, 5 contre 1, 9 ans. IDH 1 prédictif de bénéfice du PCV. Si pas de codélétion et IDH 1 - : pronostic similaire à celui du glioblastome

Radiothérapie des gliomes No Adjuvant TMZ “STUPP”* R A N D O M I Z A T I O N 0 Adjuvant TMZ 6 10 14 18 22 26 30 Adjuvant TMZ RT Alone No Adjuvant TMZ Gliomes de Grade III sans codélétion 1 p/19 q EORTC 26053 / NCIC/ RTOG / MRC Weeks

Radiothérapie des gliomes Grade III 1 p/19 q Codeletion R A N D O M I Z A T I O N RT STUPP: RT/TMZ (12 cycles) Gliomes de Grade III avec codélétion 1 p/19 q EORTC 26081/22086 / NCIC/ ECOG / NCCTG

Radiothérapie des gliomes