Radiohormonothrapie longue pour les cancers de prostate haut

Radiohormonothérapie longue pour les cancers de prostate à haut risque : Faut-il escalader la dose? Pr Gilles Créhange, MD, Ph. D Oncologue Radiothérapeute Centre Georges François Leclerc DIJON 1 er congrès du Groupe Francophone de Radiothérapie Urologique Lyon, 18. 03. 2016

XRT (≤ 70 Gy)-HT : Niveau de preuve I Bras HT Patients n CL 5 ans (p-value) Met 5 ans (p-value) PSA 5 ans (p-value) CSS 10 ans (p-value) OS 10 ans (p-value) RTOG 85 < vs > 5 -31 ans c. T 3 (15%) p. T 3 (28%) N+ 977 < 0, 0001 87, 8% vs. 85. 6% (p = 0, 03) 46. 3% vs. 33. 1% (p = 0, 0001) RTOG 86 4 mois -10 ≥ T 2 b > 25 cm 2 456 0, 016 0, 04 < 0, 0001 77% vs. 64% (p = 0, 01) 43% vs. 34% (p = 0, 12) 91% T 3 -4 bas grade ou intermédiaire 415 < 0, 001 69, 6 % vs 89, 7 % (p = 0, 0004) 39, 8 % vs. 58, 1 % (p< 0, 0001) RTOG 92 2 ans -02 T 2 > 25 cm 2 c. T 3 -T 4 1554 0, 0001 83, 9% vs. 88, 7% (p= 0, 0042) 51, 6% vs. 53, 9% (p = 0, 36) RTOG 94 4 mois -13 c. T 1 b-T 4 1323 - - 0, 0005 - - EORTC 22863 3 ans

XRT (>70 Gy)-HT : Niveau de preuve ? Bras HT Patients n XRT dose (Gy) PSA Met CSS/OS Zelefsky (MSKCC) 3 -6 mois T 1 -T 3 N 0 2551 (906 HR) 64. 8 -86. 4 (10 ans) HR >ou< 81 Gy 55% vs 41% 55 vs 36% (p<0. 0001) 10 ans RT dose 87% vs 81% (p<0. 001) MVA : ADT and RT dose or ADT Nguyen (MDACC) 2 -18 ans+++ (Med 2. 9 ans) 741 60 -79. 3 (Med 70) No HT + <75. 6 vs HT+ >75. 6 - No HT + <75. 6 vs HT+ >75. 6 49% HR NCCN 40% Zapatero (Madrid) 28 mois Feng (MDACC) 5 ans : 45. 9% vs 82% 10 ans: 30. 1 vs 61. 4% (p<0. 0001) NS OS 5 ans: 87. 3 vs 92. 3 10 ans: 72% vs 72% (p=0. 035) HR NCCN 306 66 -84. 1 (Med 78) MVA LTHT (p=0. 011) RT dose (p= 0. 0055) - ADT>28 mois et HDRT >78 Gy : Meilleure SG 5 -10 ans (96%-89%) 102 ≥ 1 an 84 <1 an 48 No ADT HR NCCN 234 75 -79 (Med 77) 39% vs 30% failure P=0. 07 >75 Gy +HT: 13% vs 35%(no HT) p<0. 0001 16 vs 8% Pca Deaths MVA: HT longue P= 0. 001 OS : NS Krauss (Ann Arbor) 40% HT Durée? HR NCCN 1044 (25% HR) 75. 6 Brachy EBRT+Brachy boost 71% vs 73% (p=0. 31) 93% vs 94% (p= 0. 008) 83% vs 79% (p=0. 75) Tendulkar (Cleveland) 95% 6 mois HR NCCN 585 74 -80 (Med 78) MVA : NS CSS : MVA : NS 75%

Etat de l’art en 2016 • Malgré les avancées technologiques majeures des 25 dernières années, aucune étude de phase III n’a permis de montrer une amélioration de la survie globale avec une RT moderne • Plusieurs résultats d’études convergent vers une amélioration de la survie spécifique et la survie globale quand une hormonothérapie est combinée à la radiothérapie (niveau I) Bénéfice d’un boost de 6 -10 Gy EBRT ou curie si ADT? et si >2 ans?

BENEFICE DE L’ESCALADE DE DOSE SI HORMONOTHERAPIE?

Dose response curve and high risk group Viani G. IJROBP 2009

Escalade de dose : High risk Biochemical failure in HR pats Viani G. IJROBP 2009

Que font les radiothérapeutes? Swisher-Mc. Clure S IJROBP 2014

Swisher-Mc. Clure S IJROBP 2014

Escalade de dose et Met+ • 667 intermediate/high risk pts • RTE (sans HT) <74 Gy vs. ≥ 74 Gy • Suivi 77 mois Impact de la dose de RT sur PSA (p= 0, 001) et Met+ (p= 0, 006) Morgan PB et al. , IJROBP 2007

Contrôle local et Métastases Coen J et al. , JCO 2002

FU > 10 ans Kuban D et al. , IJROBP 2011

Escalade de dose : Impact DFS / OS? • • RTOG 77 -06 RTOG 75 -06 RTOG 86 -10 RTOG 85 -31 P= 0, 041 • N = 1465 P= 0, 012 • Dose médiane 68, 4 Gy [60 – 78 Gy] • Suivi = 7 à 12 ans Valicenti RK et al. , JCO 2000

MRC RT 01 : 64 vs 74 Gy (+6 mois HT) Dearnaley DP et al. , Lancet Oncol 2014

MRC RT 01 Dearnaley DP Lancet Oncol 2014

Radiothérapie HD : Hétérogénéité des haut risques N= 575 High risk NCCN (≥ 74 Gy) 95% ST-ADT = 6 mois (med) 10 mois (mean) FHR UHR Tendulkar R et al. , IJROBP 2012

HT longue et Dose de RT : GICOR study P= 0. 009 Bas risque 3 DCRT P= 0. 119 Intermédiaire NADT +3 DCRT P= 0. 003 Haut risque NADT +3 DCRT +ADT Zapatero A et al. , JCO 2005

GETUG 18 Bénéfice d’une haute dose avec 3 ans HT ? WPRT 46 Gy / PO 70 Gy 3 ans ADT R WPRT 46 Gy / PO 80 Gy 3 ans ADT l Recrutement 505 patients l Objectif principal : survie sans rechute biochimique à 5 ans Hennequin C, ASTRO 2015

Haute dose et RTHT • N= 958 haut risque • Suivi médian 63 mois • >8 ans (n= 250) Pelvis 45 Gy / Prostate 78 Gy [75 -81] Pelvis 45 Gy / Prostate Boost curie grains P-value Rechutes PSA 40% 14% <0, 0001 Décès/K 13% 7% 0, 003 Analyse multivariée : HT longue : diminution rechutes biochimiques (p< 0, 0001) et décès par cancer (p= 0, 001) Shilkrut M et al. , Cancer 2012

BENEFICE DE L’HORMONOTHERAPIE LONGUE SI ESCALADE DE DOSE?

382 /2551 T 3 FU 8 ans P < 0, 0001 49% HT 6 mois N= 2551 N= 906 « High risk »

RTOG 9406 • 883 HD-RT (≥ 73. 8 Gy) • 259 ADT néoadj <6 mois • 66 HR w/ ADT>2 ans Valicenti RK, IJROBP 2011

TROG 03 -04 (RADAR) N= 1071 6 mois vs 18 mois 80% HR 46% 74 Gy ou boost HDR Denham J et al. , Lancet Oncol 2014

Phase III : GICOR DART 0105 NAD 4 mos N = 361 • c. T 1 c-c. T 3 a • PSA < 100 HDRT 78 Gy NAD 4 mos + AD Strat IR vs HR HDRT 78 Gy * NCCN criteria Zapatero A et al. , ASCO 2011

DART 0105 • >90% high risk • Median 78 Gy (76 -82) CONCLUSIONS DART 0105: Long term ADT nécessaire si escalade de dose Escalade de dose nécessaire si ADT longue? Zapatero A, Lancet Oncol 2015

DART 0105 : MVA Zapatero A, Lancet Oncol 2015

Conclusions : A moving landscape… Escalade de dose bénéficie à la SSP biochimique si ADT Niveau de preuve I avec HT courte (MRC RT 01) Niveau de preuve III avec HT longue Haut risque / Localement avancé ( incluant N+) ≥ 74 Gy + 2 à 3 ans HT (DART 0105) 18 mois HT ? (RADAR/PCSIV) Haut risque localisé et/ou 1 FDR élevé : 6 -12 mois HT si 80 Gy ou Boost curie (EAU/NCCN/ASCENDE-RT)