Racionalna terapija nehodgkinskih limfoma Doc dr Predrag urevi

Racionalna terapija nehodgkinskih limfoma Doc dr Predrag Đurđević Centar za hematologiju KC Kragujevac

Hematološki maligniteti A) Mijeloproliferativne bolesti B) Limfoproliferativne bolesti - Neoplazme limfoidnih prekursora - Neoplazme zrelih („perifernih”) ćelija - Hodgkinov limfom

Nehodgkinski limfomi • Nehodgkinski limfomi (NHL) predstavljaju maligne limfoproliferativne bolesti koje se odlikuju različitim kliničkim tokom i prognozom. • Čine 5% svih malignih bolesti. • Kod većine bolesnika NHL se dijagnostikuju u odmaklom životnom dobu (preko 65 godina). • Češće se javljaju kod osoba muškog pola (odnos 2 : 1 u korist muškaraca)

Nehodgkinski limfomi • Poslednjih godina beleži se porast broja obolelih i među mlađim osobama što se pripisuje većim brojem osoba inficiranih HIV virusom • Uglavnom se NHL javljaju sporadično, ali je zabeležena i pojava da se u nekim porodicama javljaju češće (naročito NHL malih limfocita – SLL), što navodi na činjenicu da u postoji genetski determinisana predispozicija za nastanak i razvoj NHL.

Nehodgkinski limfomi • Zna za preko 35 vrsta NHL! • NHL čine 4/5 svih limfoma • Danas, u svetu, nekoliko miliona ljudi boluje od NHL • Svake godine se dijagnostikuje više od 500, 000 novih slučajeva limfoma • Više od 200, 000 ljudi umire godišnje od limfoma

Incidenca pojedinih NHL Indolentni NHL – 70% svih indolentnih čini folikularni limfom (FL) Agresivni NHL – Difuzni B krupnoćelijski limfom (DBKL) Veoma agresivni NHL – Burkitt limfom

NHL Na osnovu načina prezentacije: • 65% nodalni • 35% ekstranodalni Na osnovu ćelijskog porekla: • 85% B limfomi • 15% T i NK limfomi

Etiologija NHL • Nejasna – imunodeficijencija – autoimune bolesti – infekcije • • - Helicobacter pylori EBV HHV-8 virus C hepatitisa ? ? ? ?

Patogeneza limfoma • aktivacija protoonkogena • inaktivacija tumor supresorskih gena

Klinička slika NHL • perzistentno ili progredirajuće, uglavnom bezbolno uvećanje limfnih čvorova • splenomegalija i ponekad hepatomegalija • poremećaji hematopoeze • konstitucionalni simptomi (subfebrilnost, gubitak u TT, noćno preznojavanje) • nespecifični simptomi

Ektranodalne manifestacije NHL Obzirom da limfociti kruže po celom organizmu, NHL može da se pojavi u bilo kom organu ili tkivu. To su ekstranodalne manifestacije NHL (35%).

Postavljanje dijagnoze NHL • • • Anamneza i fizikalni pregled Laboratorija Radiološke dijagnostičke procedure • Biopsija • • • Biopsija: hirurg uzima uzorak tkiva kako bi ga patolog ispitao pod mikroskopom i proverio da li postoje maligne ćelije Biopsija se obično uzima iz limfnog čvora, ali može i iz ostalih tkiva Ponekad mora i laparotomija: operacija tokom koje hirurg uzima uzorak tkiva uglavnom limfnih čvorova iz trbuha koji će biti ispitani pod mikroskopom inicijalno uraditi biopsiju + aspiraciju kostne srži lumbalna punkcija je deo procedure kombinovana sa prvom profilaktičkom terapijom u visoko agresivnih limfoma

Postavljanje dijagnoze NHL Ø CT grudnog koša Ø CT abdomena i male karlice Ø Ultrazvučni pregled vrata, pazušnih jama i preponskih predela Ø testovi funkcije bubrega i jetre Ø Virusologija (HIV, HTLV-1, Hepatitis B i C, EBV) Ø Ultrazvučni pregled srca Ø Molekularna testiranja (Southern blot, PCR, FISH, DNA microarray)

Određivanje kliničkog stadijuma bolesti (“staging”) I Zahvatanje samo jednog limfnog čvora ili limfoidne strukture (slezina, timus, Waldeyer-ov prsten-tonzile) II Zahvatanje dva ili više regiona limfnih čvorova sa iste strane dijafragme (medijastinum se računa kao jedno mesto; hilarni limfni čvorovi su lateralizovani III Zahvatanje limfnih čvorova ili struktura sa obe strane dijafragme IV Zahvatanje ekstranodalnih lokalizacija A - bez simptoma telesnoj težini B - subfebrilnost, profuzno znojenje ili gubitak u

Prognozni indeksi • Internacionalni prognozni indeks (IPI) - Starosna dob ( mladji vs stariji od 60 godina) - Klinički stadijum ( CS I, II vs CSIII, IV) - Performans status (0, 1 vs > 2) - LDH (povišen ili normalan) - zahvatanje EN lokacija (0, 1 vs >1) FLIPI indeks za folikularni NHL MD ANDERSON "tumorski skor" 0 -1 nizak IPI 2 srednje nizak 3 srednje visok 4 -5 visok

Terapija NHL Odlučivanje o terapiji : Čime se rukovodimo?

Terapija NHL 1. Šta je cilj terapije: izlečenje, produženje preživljavanja, terapijski odgovor, kvalitet života ? 2. Starosna dob bolesnika: hronološka ili fiziološka? 3. Prognozni faktori: IPI, FLIPI, LDH, beta 2 mikroglobulin, Ki 67, citogenetske promene? 4. Kliničke osobine: voluminoznost, stepen infiltracije srži i periferne krvi, „posebne” lokacije ili rizik transformacije? 5. Odluka bolesnika UVEK NA UMU: odnos korist/posledice lečenja

Terapija NHL Ko sprovodi lečenje obolelog sa malignom bolešću? terapijski pristup uvek multidisciplinaran!!!!! Tim profesionalaca: - lekar opšte prakse - hematolog/onkolog - radioterapeut - farmakolog - fizijatar - psiholog - psihijatar - medicinska sestra - socijalni radnik

Terapija NHL Terapijski modaliteti: - watch and wait - radioterapija - hemioterapija - hiruška terapija - biološka terapija - kombinacije + lečenje komplikacija

Watch and wait • Primenjuje se u lečenju indolentnih NHL * „Watch and wait”, Chlorambucil, Cyclophosphamid, COP, CHOP

Radioterapija Tim: lekar-radioterapeut, fizičar, dozimetrista, sestre KURATIVNA HITNA PALIJATIVNA RADIOTERAPIJA Gama-zraci (kobalt) X-zraci (LINAC) Primena: FRAKCIONISANA, 5 x nedeljno, 5 -8 nedelja

Radioterapija Lokalna primena Idealno: uništavanje malignog, uz minimalno oštećenje okolnog zdravog tkiva

Hemioterapija • Osnovni pricip - kombinovana hemioterapija: - svaki od lekova deluje na određenu fazu ćelijskog ciklusa - mehanizam dejstva svakog leka je različit - nema ukrštene rezistencije među lekovima - svaki lek ima različitu ograničavajuću dozu toksičnosti

Hemioterapija - Alkilirajući lekovi (Ciklofosfamid, Ifosfamid, hlorambucil, dakarbazin i dr) - Antimikrotubulni lekovi (Vinca alkaloidi) - Inhibitori DNK Topoizomeraza II (doksorubicin, daunorubicin, idarubicin, mitoksantron, etopozid i dr) - Antimetaboliti (metotreksat, citozar, fludarabin, gemcitabin, hlorodeoksiadenozin i dr) - Platinski analozi (cisplatin, karboplatin i dr) - ostali

Biološka terapija • Monoklonska antitela – rituksimab, alemtuzumab. . . • Imunomodulatori – interferoni • Ćelijska terapija – alogena i autologna transplantacija MĆH – infuzija donorskih limfocita. . . • Faktori rasta i citokini – Epo, G-CSF, GM-CSF

Monoklonska antitela • Relativno nova klasa lekova, a za razliku od citostatika, cilj terapije monoklonskim antitelom jeste da uništi CILJANO SAMO malignu ćeliju, a da zdrave ostanu pošteđene • Sve ćelije imaju na površini proteine koji su poznati kao antigeni • Monoklonsko antitelo je supstanca proizvedena u laboratoriji koja prepoznaje i vezuje se za specifične proteine na površini maligne ćelije (po principu “ključ i brava”).

Monoklonska antitela • Pošto se veže za ciljno mesto, monoklonsko antitelo može da uništi malignu ćeliju i/ili da stimuliše imuni sistem organizma da napadne cilj

Mabthera: Mišje/Humano Himerizovano Monoklonsko antitelo Mišji variabilni region specifično se vezuje za CD 20 na B ćel. Humani kappa konstantni regioni Humani Ig. G 1 Fc domen sinergistički deluje sa humanim efektorskim mehanizmima Himerizovan Ig. G 1 Adapted from Rybak et al. Proc Natl Acad Sci USA. 1992; 89: 3165.

Rituksimab u lečenju folikularnih NHL! Stope terapijskog odgovora R-CVP (n = 162) CVP (n = 159) Vrednost p CR/CRu (%) 41 10 p < 0. 0001 PR (%) 40 47 Odgovor ORR (%) (CR+CRu+PR) 81 57 p < 0. 0001 Marcus R, et al. Blood 2005; 105: 1417– 1423.

R-CVP značajno produžava period bez znakova bolesti Vreme (meseci) (DFS) Marcus R, et al. Blood 2006; 108: Abstract 481.

GELA: EFS i ukupno preživljavanje u bolesnika sa DBKL, > 60 godina: CHOP vs R-CHOP Prvo značajno poboljšanje za proteklih 20 godina! Coiffier B, et al. JCO. 2005

preživljavanje 1. 0 0. 9 0. 8 0. 7 0. 6 0. 5 0. 4 0. 3 0. 2 0. 1 0. 0 96% R-hemioterapija 85% hemio p=0. 0002 0 5 10 15 20 25 30 mediana praćenja: 24 meseci 35 40 45 meseci R-CHOP vs. CHOP-like terapija u DBKL < 60 godina: ukupno preživljavanje 50

Transplantacija matične ćelije hematopoeze • najčešće se primenjuju autologa i alogena transplantacija • samo u najvećim centrima • zahteva veoma stručan tim i odgovarajuće uslove • primenjuje se obično kod mlađih bolesnika • nikada u prvoj terapijskoj liniji • skupa • veliki transplantacioni mortalitet (TRM) (u alogenoj transplantaciji i do 30%)

Komplikacije terapije NHL • • • mijelosupresija stomatitis mučnina, povraćanje alopecija alergijske reakcije sindrom lize tumora

Suportativna terapija • • kontrola bola palijativno zbrinjavanje enteralna i parenteralna ishrana psihosomatska potpora neobično značajan i integralni deo savremenog lečenja NHL

Terapijski modaliteti koji su u eksperimentalnoj fazi - Nova monoklonska antitela ili njihove modifikacije - Radioimunokonjugati (131 I vezan za anti-CD 33 -CD 45) - Anti-idiotopske vakcine na antigene specifične za tumor -Genska terapija (transfer gena suicidalnih za ćeliju ili važnih za imuni odgovor) - Inhibitori onkogena (anti-Ras, anti-Bcl 2. . )

Hvala na pažnji