RAAS stan wiedzy w 2014 r Pozna 2014

RAAS – stan wiedzy w 2014 r. Poznań 2014 Franciszek Kokot

Angiotensin I CPA Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu Des Leu 10 Angiotensin I Asp-Arg-Val-Tyr-Ile. His-Pro-Phe-His-Leu TOP PEP and NEP ACE chymase APA Angiotensin II Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe PEP Des Asp 1 Angiotensin I APA Angiotensin II (1 -7) Arg-Val-Tyr-Ile-His. Asp-Arg-Val-Tyr. Pro-Phe-His-Leu ACE Angiotensin III Ile-His-Pro NEP DPA III Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe Angiotensin II (1 -4) APN APB APN - aminopeptidase N; APB - aminopeptidase B Asp-Arg-Val-Tyr Angiotensin IV Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe Ardaillou, Kidney Int. 1997, 52, 1458 -1468

Nadnercza Aldosteron Angiotensyna II ACE Angiotensyna I Angiotensynogen + Renina + • Hipowolemia • Odwodnienie • Stymulacja SNS Klasyczny układ reninowo-angiotensynowo-aldosteronowy

Lu X. et al. : NDT 2013, 28, 2977 -2982

Lu X. et al. : NDT 2013, 28, 2977 -2982

Lu X. et al. : NDT 2013, 28, 2977 -2982

Berstein K. E. et al. : Curr. Opin. Nephrol. Hypertens. 2014, 23, 106 -112

Targets of the RAAS Øgonads Økidneys Øbone marrow Øheart and blood vessels (art hypertension, MI, atherosclerosis) ØCNS ØOedemata (cardiac, renal, hepatic)

Aliskiren łączy się do aktywnego centrum cząsteczki Reniny uniemożliwiając powstawanie Angiotensyny I z Angiotensynogenu Renina Aliskiren Diabetes Monitor - uzupełnienie do Diabetes, Stoffwechsel und Herz 6/2007

Aliskiren – doustny antagonista reniny

Aktywacja układu RAA ma działanie: § neurotoksyczne § kardio- i naczyniotoksyczne § nefrotoksyczne

GONADY RAA • Płodność NERKI • Włóknienie • Białkomocz SZPIK KOSTNY • Erytropoeza OUN • Stymulacja SNS • Przebudowa naczyń • Endokrynna czynność OUN NACZYNIA • • Skurcz Przebudowa Proliferacja miocytów Czynność endokrynna śródbłonka SERCE • • Przerost kardiomiocytów Włóknienie Przebudowa naczyń wieńcowych Czynność endokrynna NF typu B

New components of the RAA-system • Discovery of the (pro)renin receptor and the P(RR)-ATP 6 AP 2 LRP 5/6 Wnt-signaling pathway (angiotensin II independent) • Discovery of (P)R-blockers (aliskiren) • Discovery of converting enzyme-2, (ACE 2), its receptor MAS and agonist (ang-1 -7)

Slagman M. C. J. et al. : Current Opinion in Nephrology and Hipertension 2010, 19, 140 -152

Wilkinson-Berka J. L. et al. : Curr Opin Nephrol Hypertens 2011, 20, 69 -76

Burns K. D. , Curr Opin Nephrol Hypertens 2007, 16, 116 -121

Santos R. A. C. et al. , Curr Opin Nephrol Hypertens 2007, 16, 122 -128

Reudelhuber T. L. : Curr. Opin. Nephrol. Hipertens. 2012, 21, 137 -141

Reudelhuber T. L. : Curr. Opin. Nephrol. Hipertens. 2012, 21, 137 -141

Gaddam K. K. , Oparil S. : Current Opinion in Nephrology and Hypertension 2008, 17, 484 -490

Wilkinson-Berka J. L. et al. : Curr Opin Nephrol Hypertens 2011, 20: 69 - 76

Santos R. A. C. et al. , Curr Opin Nephrol Hypertens 2007, 16, 122 -128

Burns K. D. , Curr Opin Nephrol Hypertens 2007, 16, 116 -121

Rola nerkowej konwertazy w regulacji ciśnienia tętniczego Bernstein K. E. et al. Curr. Opin. Nephrol. Hypertens. 2014, 23, 106 -112 ØW nerkach występuje lokalny układ RAS obejmujący angiotensynogen, ACE i AT 1 receptory ØNerkowy układ RAS wpływa na wszystkie główne szlaki resorpcji Na w cewkach nerkowych (NKCC 2, NCC, Ena. C) ØLokalna produkcja angiotensyny II przez ACE jest mistrzowskim regulatorem (master regulator) transporterów sodowych i odgrywa kliniczną rolę w patogenezie nadciśnienia doświadczalnego.

Auto-przeciwciała przeciw receptorowi AT 1 (AT 1 -AA) ØAT 1 -AA po połączeniu się z AT 1 -R tworzą mikrocząsteczki (śred. 0, 1 -1 μm)) aktywując szlak p 38 MAPK ØAT 1 -AA pobudzają powstawanie EMPs (endothelial microparticals) – śródbłonkowych cząsteczek ØEMPs są biomarkerem uszkodzenia śródbłonka naczyniowego ØTworzenie EMPs przez AT 1 -AA można hamować lozartanem lub i inhibitorem p 38 a nie ACEI

Auto-przeciwciała przeciw receptorowi AT 1 (AT 1 -AA) c. d. ØWystępuje u 21, 6% chorych na samoistne nadciśnienie tętnicze i u 3, 3% osób zdrowych ØAT 1 -AA występują u chorych na samoistne NT (u 21% chorych), z chorobą wieńcową i niewydolnością nerek oraz u kobiet z preeklampsją (wg Yang S. i wsp. J. Hypertension 2014, 32, 762 -770) ØChorzy na NT i AT 1 AA+ są bardziej wrażliwi na AT 1 -B ØEMPs uczestniczą w procesach zapalnych, zakrzepicy i angiogenezy

Rice A. S. C. et al. : Lancet 2014, 383, 1637 -1647

Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu Angiotensyna I (1 -10) ? ACE Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe Angiotensyna II (1 -8) ? ACE 2 Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro Angiotensyna II (1 -7)

Inne angiotensyny Angiotensyna-2 -8 angiotensyna III Angiotensyna-3 -8 angiotensyna IV

Alamandyna – nowy członek rodziny angiotensyn Villela D. C. et al. Curr. Opin. Nephrol. Hypertens. 2014, 23, 130 -134

-Ala-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Leu Angiotensyna A ? ACE 2 Ala-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro Alamandyna

Angiotensyna A Ø podobne powinowactwo do receptora AT 1 i AT 2 co ang. II Ø słabsze działanie wazopresyjne i wazoskurczowe na naczynia niż ang. II

Efekty działania alamandyny ØPodwyższone stężenie we krwi w różnych stanach patofizjologicznych. ØNiektóre podobne działania jak ang. 1 -7 (wazorelaksacja u zwierząt, działanie hipotensyjne w SHR). ØReceptor alamandyny różni się od receptora Mas (jest to receptor ang. 1 -7) i określany jest jak Mrg. D (Mas related G-protein coupled receptor typu D). ØMrg. D receptory występują w mięśniach, sercu, jądrach. ØBeta-alanina jest agonistą receptora Mrg. D.

Alternatywna droga powstawania alamandyny Angiotensyna (1 -7) → alamandyna ↑ dekarboksylacja

Villela D. C. et al. : Curr. Opin. Nephrol. Hypertens. 2014, 23, 130 -134

Berstein K. E. et al. : Curr. Opin. Nephrol. Hypertens. 2014, 23, 106 -112

Angiotensyna 1 -9 ØPowstaje z ang. 1 -10 w następstwie działania carboksypeptydazy ACE 2 i katepsyny A. ØWystępuje w surowicy krwi chorych leczonych ACEI i blokera receptorów AT 1.

c. d. Angiotensyna 1 -9 ØDziałania hipotensyjnie. ØZmniejsza przerost i fibrotyzację serca. ØPoprawia czynność serca i nabłonka naczyniowego. ØZmniejsza stres oksydacyjny w sercu i aorcie. Wg Ocaranza M. P. et al. Journal of hypertension 2014, 32, 771 -7783

Ocaranza M. P. et al. : Journal of Hypertension 2014, 32, 771 -783

Chiu W. et al. : Jourmal of Hypertension 2014, 32, 938 -947

C 21 H 28 O 5 - ALDOSTERON

Sekretagogi aldosteronu Silne Słabe Angiotensyna II ACTH ↑↓ K+ Endotelina AVP Serotonina

Antagoniści MR ØSpironolaktony ØEpleronon ØPochodne dihydropiridonu - R-4628, Bay-G 4 -8862

Inhibitory syntazy aldosteronu (ASI) ØFAD 286 ØLCI 699 (okres półtrwania w osoczu 4 godz. , ↓Ald o 70% (badania w NT i hiperaldosteronemii) ØPochodne pyrazonowe ↓Ald do 50% po 3 godz.

Inhibitory syntazy Aldosteron (CYP 11 B 2) ØHeparyna ØANP ØSomatostatyna ØDopamina ØDigoksyna

Namsolleck P. , Unger T. : Nephrol. Dial. Transplant. 2014, 29, i 62 -i 68

Baudrand R. et al. : Curr. Opin. Nephrol Hypertens. 2014, 23, 32 -37

Baudrand R. et al. : Curr. Opin. Nephrol Hypertens. 2014, 23, 32 -37

Nowy, niezależny czynnik stymulujący aldosteronogenezę EKODE (utlenowana pochodna kwasu linolowego – kwas 12, 13 epoksy 9 -keto-10 trans oktadekadienowy) Tkanka tłuszczowa EKODE Komórki warstwy kłębkowatej nadnerczy Synteza ALDOSTERONU

Weber K. T. N Engl J Med. 2001, 345: 1689 -1697

Weber K. T. N Engl J Med. 2001, 345: 1689 -1697

Niekorzystne działanie Ald Øuszkodzenie śródbłonka Øindukcja stanu zapalnego naczyń Øszkody stresu oksydacyjnego Øwłóknienie naczyń i wzrost aktywności naczyń Øupregulacja cytokin, chemokin i adhezyn, PAI, nasilenie przez Ald. , Øzwiększa procesy zapalne

c. d. ØWzrost przepuszczalności naczyń dla Na (kanałem ENa. C) ØModulacja glikokaliksu śródbłonkowego ØSpadek NO syntezy ØPromocja procesów zapalnych naczyń (wzrost cytokin, chemokin, cząsteczek adhezyjnych) i miażdżycotwórczych

Wpływ aldosteronu na nerki ØNasilenie procesów prozapalnych (wzrost TGF-β) ØStymulacja receptorów glikokortykoidowych prowadzących do wzrostu czynnika wzrostowego tkanki łącznej (CTGF)

Økompleks aldosteronu z MR jest nefrotoksyczny, uszkadzający m. in. podocyty i jest powodem pojawienia się białkomoczu i stymulacji sklerotyzacji kłębuszków nerkowych

Patologiczne efekty aldosteronu na układ sercowo-naczyniowy ØZaburzenia rytmu serca (migotanie przedsionków, arytmie komorowe) ØWłóknienie przedsionków ØPrzerost kardiomiocytów ØStymulacja ROS ØStymulacja procesów zapalnych serca ØWzrost sztywności naczyń

Øograniczenie podaży soli zmniejsza nefrotoksyczne działanie aldosteronu MR występuje nie tylko w nerkach ale w wielu narządach pozanerkowych (jelito grube, ślinianki, gruczoły potowe, w sercu, mózgu i naczyniach krwionośnych)

Øaldosteron uczestniczy w patogenezie zespołu metabolicznego i insulinooporności tkanek

Ømożliwość powstawania aldosteronu nie tylko w nadnerczach ale w wielu innych narządach sprawia, że objawy wzmożonej aktywności tego hormonu mogą pojawić się u chorych z prawidłową aldosteronemią Øspironolakton i epleronon wykazują wyraźne działanie kardiopotekcyjne i nefroprotekcyjne

Angiotensinogen Renin - Angiotensin (1 -10) Ang. I ACE Angiotensin (1 -8) Ang. II Aldosterone

Zjawisko Break Through Aldosteronu Wzrost aldosteronemii pomimo stosowania ACEI i/lub AT-1 -B

Wskazania do stosowania ASI ØOporne NT, LRH ØPrzewlekła niewydolność serca ØCKD ØPierwotny aldosteronizm

Klasyczny obraz kliniczny zespołu Conna w latach sześćdziesiątych Øłagodne nadciśnienie tętnicze Øhipokaliemia Øzasadowica nieoddechowa Øleczenie chirurgiczne

Zespół Conna w 2014 roku ØNadciśnienie oporne na leczenie farmakologiczne ØHipokaliemia występuje rzadko (w 30% chorych) ØLeczenie MR-B ØLeczenie laparoskopowe

Jansen P. M. et al. : Journal of Hypertension 2014, 32, 115 -126

Postaci morfologiczne zespołu Conna ØGruczolak pojedynczy lub mnogi w kłębuszkach nerkowych ØRak ØPrzerost mikro- lub makroandularny jednego lub obu nadnerczy + przerost rdzenia ØPrawidłowy obraz morfologiczny mutacji kanału KCNJ 5 i inne mutacje (T 158 -A, G 151 E)

üczęstość występowania hipokaliemii Øu chorych z pierwotnym aldosteronizmem może dotyczyć nawet mniej niż 25 -30% chorych, Øu chorych z nadciśnieniem niskoreninowym (LR) stwierdza się podobną reakcję leczniczą po podawaniu blokerów aldosteronu (recenzent uważa, że pierwotny aldosteronizm jest continuum LRH),

Epidemia zespołu Conna 1960 1% 1970 5 -15% 2014 ~30% Z. Conn – continum of low renin hypertension

Leczenie zachowawcze zespołu Conn`a mała dawka spirolaktonu, 37, 5 mg, eplerononu przez lata, 30 -50 mg (Ori Y. el al. , NDT 2013, 28, 1787 -1793) Leczenie chirurgiczne? (niska skuteczność w 40%)

Antagoniści receptora mineralokortykoidowego (MR-A) Øzmniejszają przerost lewej komory Ø(kardioprotekcja) u chorych 1. z nadciśnieniem tętniczym 2. w pierwotnym hiperaldosteronizmie (zespół Conna) 3. w łagodnym NT u chorych z PNN 4. zmniejsza nagłe zgony u ww. chorych

Namsolleck P. , Unger T. : Nephrol. Dial. Transplant. 2014, 29, i 62 -i 68

Inhibitory syntazy aldosteronowej (ASI) ØFAD 286 hamuje CYPB 11 B 2 ØLCI 699 ØMetyrapon ØPochodne pyrazolowe

Ww. leki zmniejszają SBP i DBP, zmniejszają białkomocz, przerost lewej komory serca, stopień uszkodzenia nerek w modelach doświadczalnych Ww. leki + walsartan dają korzystne efekty w zwalczaniu neowaskularyzacji siatkówki Cave – hyperkaliemia

Wnioski ØAldosteron wykazuje efekty genomowe (gospodarka wodno-elektrolitowa i kwasowo-zasadowa) i niegenomowe (kardio-, waskulo-, neuroi nefrotoksyczne) ØPierwotny aldosteronizm jest zespołem genetycznie niejednorodnym występującym u 10 -15% chorych na NT ØPodanie MRA w małych dawkach chorym z ESRD, HF, NT, PA (zespół Conn'a) jest bezpieczne ØZespół „aldosterone breakthrough” - ważna przeszkoda w terapii farmakologicznej NT ØHiperkaliemia – ważne powikłanie stosowania MRA

Dziękuję za uwagę