QUOI DE 9 DANS LE TRAITEMENT DE LASTHME

QUOI DE 9 DANS LE TRAITEMENT DE L’ASTHME? Dr Rafic BARAKE CH de Rambouillet Service de Cardio-Pneumologie Congrès NGM 15 - 16 juin 2019

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GINA 2018 : quoi de neuf ? Evaluation de l’asthme – facteurs de risque : § Exacerbations : § Une plus grande réversibilité initiale aux bronchodilateurs : facteur de risque indépendant d’exacerbations chez l’adulte et chez l’enfant § Développement d’ une obstruction persistante des voies aériennes : § Prématurité, petit poids de naissance Ulrik CS, Frederiksen J. Chest 1995; 108: 10 -5. , Pongracic JA JACI 2016; 138: 1030 -41. Den Dekker HT JACI 2016; 137: 1026 -35 What’s new in GINA 2018?

Traitement : Stades – modifications en 2018 § Step 1 § Pourquoi considérer une CSI dans un asthme léger (plutôt qu’un SABA) ? : objectif : réduire le risque d’excerbations sévères Pauwels, Lancet 2003; O’Byrne AJRCCM 2001; Reddel Lancet 2017 § Steps 3 -4 § Etudes de tolérance (FDA), concernant les LABA : associer un LABA à un CSI (association fixe) réduit le risque d’exacerbation, améliore les symptômes et l’EFR, comparé à la prise d’un CSI seul à la même dose, avec une réduction (faible) du recours au SABA Stempel NEJM 2016, Peters NEJM 2016 § Step 5 : management de l’asthme sévère : § Benralizumab (anti IL-5 R), nouvelle option thérapeutique dans l’asthme sévère à éosinophiles chez patients agés ≥ 12 ans. Les recommandations GINA se basent sur le RCP US du benralizumab qui diffère du RCP français au niveau de l’indication. En France, le benralizumab est indiqué chez l’adulte en traitement de fond additionnel de l’asthme sévère à éosinophiles non contrôlé malgré une corticothérapie inhalée à forte dose associée à des β‑agonistes de longue durée d’action. Se référer également à l’ACT du benralizumab avant de le prescrire What’s new in GINA 2018?

Algorithme GINA Controller (tt de fond) Reliever (tt de secours)

L’association ICS-formoterol est le traitement de secours recommandé pour tous les stades GINA 2018 8 2019

Les SABA seuls ne sont plus recommandés en step 1 2018 9 2019

GINA 2 : Faibles doses journalières de CSI ou CSIformotérol à la demande 2018 10 2019

GINA 4 -5 : Modification de la définition 2018 11 2019

GINA 2019 : Les changements majeurs Stade 1 - GINA ne recommande plus les B 2 -CDA comme traitement de secours seul - Faible dose CSI-formotérol placé dans la stratégie thérapeutique comme traitement de secours/de fond de 1 er choix Stade 2 - Faible dose CSI-formotérol recommandé comme ttt de fond et de secours de 1 er choix. - Dose faible journalière de CSI est recommandé en ttt de fond Stades 1 -5 - Faible dose CSI-formotérol est recommandé comme ttt de secours de 1 er choix à tous les stades de sévérité, ce qui replace B 2 CDA dans “autres ttt de secours”. Ce changement place l’association CSI-formotérol commme ttt de fond et de secours de 1 er choix pour tout les patients dans les stades 3 -5 Stade 5 - Fortes Doses de CSI-B 2 LDA recommandées avec au préalable une évaluation du phénotype chez un spécialiste. - Nouvelles règles d’utilisation de faibles doses de CSO comme ttt au stade 5 et un “warning” de prise en compte des effets indésirables Global Initiative for Asthma. Pocket guide 2019. https: //ginasthma. org/wp-content/uploads/2019/04/GINA-201912 main-Pocket-Guide-wms. pdf. Astra. Zeneca does not under any circumstances promote its products off-label. Any product claims will be supported by the final label and clinical data and will be dependent on, and subject to, Global and Local promotional guidance and regulatory practices & policies. All pre-launch activities will be conducted pursuant to AZ policy and applicable law.

Différents traitements biologiques ayant une AMM aujourd’hui Anti. Ig. E Anti. IL-5 Anti-IL 5 R Brusselle. Nat Med

Différents traitements biologiques ayant une AMM aujourd’hui Biologiques Mécanisme d’action Disponibilité en Europe Omalizumab Anti-Ig. E 2005 Mepolizumab Anti-IL-5 2015 Reslizumab Anti-IL-5 2016 Benralizumab Anti-IL-5 R 2018 Dupilumab Anti-IL-4 R A venir

Effet du blocage de l’IL-5 par les anti-IL 5 (mépolizumab, reslizumab) Tan L et al. J Asthma Allergy 2016; 9: 71 -

Effet du blocage de l’IL-5 R par benralizumab Apoptose ADCC: antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity 1. Kolbeck et al. J Allergy Clin Immunol 2010; 125: 13443. Grossman et al. Blood 2004; 104(9): 2840 -8 53 4. Molfino et al. Clin Exp Allergy 2011; 42: 712 -37

Effet des anti-IL-5 et anti-IL 5 R sur la déplétion en éosinophiles sanguins Études d’enregistrement de phase III 3 – Nucala MENSA SIRIUS Placebo 1 Nucala 100 mg SC 1 Nucala 75 mg IV 1 Nucala 100 mg SC 1 Études d’enregistrement de phase III – Fasenra SIROCCO Placebo CALIMA ZONDA Placebo Fasenra Q 8 W 2 1 Dose Fasenra Q 8 W 2 administrée toutes les 4 semaines, 2 Dose de 30 mg, 3 Étude DREAM exclue Fasenra Q 4 W 2

Effet du benralizumab sur les exacerbations (critère secondairede ZONDA) RR 0. 30 (95% CI, 0. 17 to 0. 53); P<0. 001 - 70% Nair, et al. N Engl J Med 2017

Effet du benralizumab sur le sevrage en OCS (critère principal de ZONDA) - 25% - 75% * Nair, et al. N Engl J Med 2017

Effet du benralizumab sur la fonction respiratoire (VEMS) SIROCCO CALIMA Bleecker, et al. Lancet 2016 Fitzgerald, et al. Lancet 2016

BORA : Tolérance à long terme du benralizumab Busse et al. Lancet Resp Med 2019

Conclusion • L’asthme sévère à éosinophiles représente environ 50% des asthmes sévères • L’asthme sévère est responsable d’un fardeau important • L’IL-5 joue un rôle clé dans la différenciation, la maturation et le recrutement des éosinophiles mais ce n’est pas le seul médiateur • En recrutant les cellules NK, Benralizumab est le 1 er traitement biologique ayant une action directe sur les éosinophiles en induisant leur apoptose • L’anti-IL-5 R diminue fortement les exacerbations et la corticothérapie orale des patients asthmatiques sévères à éosinophiles