Qumica Biolgica Patolgica Hipotiroidismo Congnito Tema 7 Bolilla

Química Biológica Patológica Hipotiroidismo Congénito Tema 7 (Bolilla 7) 2016 Dra. Silvia Varas svaras@unsl. edu. ar

DESORDENES GENÉTICOS DE ENFERMEDADES TIROIDEAS CONGÉNITAS 1: 2500 RN CLASIFICACION

Hipotiroidismo Congénito Con Bocio Sin Bocio (10 -15%) (85 -90%) Dishormonogenesis (AR), defectos en: - - Tiroglobulina Tiroperoxidasa Simporter Na-I Pendrina DUOX y DUOXA 2 Deiodinación Disfunción Hipotalámica - Defectos TRH (AR) Disfunción Pituitaria - Mutaciones -TSH (AR) Defectos R TRH (AR) Disgenesia Tiroidea Intrínseca - Agenesis >>Esporádica; casos raros con mutaciones TTF 2 - Hipoplasias: >> esporádica, pequeña proporción (con mutaciones en Pax 8 (AD) y Insensibilidad del órgano mutaciones en R TSH (AR). blanco (mayoritariamente AD) - Ectopias: mayoritariamente esporádica; pequeña proporción con mutaciones PAX 8 Resistencia a las HT - Hemiagenesis

CLASIFICACION

Migración del esbozo tiroideo desde foramen caecum por el conducto tirogloso

Causas de Disgenesias Tiroideas Factor de transcripción tiroideo- 2 (TTF 2, TITF 2 o NKHL 15), Síndrome de Bamforth, FOX E 1 (MIM 241850). Factor de transcripción tiroideo 1 (TTF 1 o TITF 1 o NKX 2 -1; MIM 600635). PAX 8 (MIM 167415) NKX 2‑ 5

Defectos Genéticos Disgenesia tiroidea Agenesia o atireosis Representa alrededor del 15 -20% de los recién nacidos con hipotiroidismo congénito permanente Ectopia Es la presencia de tejido tiroideo fuera de su ubicación normal en ambos lados de la tráquea. Representa alrededor del 60 % del hipotiroidismo congénito permanente. Existe un remanente tiroideo en la vía normal del conducto tirogloso, que es la ruta que sigue la tiroides en desarrollo, a medida que desciende desde la base de la lengua hasta su localización final en el cuello Hipoplasia es el diagnóstico cuando la ecografía detecta tejido de la tiroides en su posición normal, pero en cantidades insuficientes para lograr el eutiroidismo a pesar de hiperestimulación con TSH

Completa ausencia (centellografía ) Glándula ectópica (centellografía ) Glándula hipoplásica (ultrasonografía)

Etiología del Hipotiroidismo Congénito

Déficit Fox E 1 paladar hendido (labio leporino) atresia de coanas bilateral el pelo de punta y atireosis

Déficit PAX 8 Déficit NKX 2 -1 síntomas pulmonares, hipotonía muscular, alteraciones neurológicas, (coreoatetosis, ataxia y otros trastornos del movimiento). hipoplasia variable Malformaciones genitourinarias Déficit NKX 2 -5 tiroides ectópica malformaciones cardiacas

III- DEFECTOS DE LA ACCION DE LAS HORMONAS TIROIDEAS ü RESISTENCIA A HORMONAS TIROIDEAS: TR 1: 40. 000 RN ü Transportadores de hormonas tiroideas: MCT 8, MCT 10 y OATP 1 A 2

Química Biológica Patológica Hipotiroidismo Congénito II FUNDAMENTOS DE LAS PRUEBAS DIAGNOSTICAS UTILIZADAS PARA LA INVESTIGAR LA ETIOLOGÍA DEL DEFECTO EN LA FUNCIÓN TIROIDEA. ALGORITMOS DIAGNOSTICOS

Pruebas

RADIOFÁRMACOS Para los estudios de tiroides los utilizados son: 131 INa 123 INa 99 m. Tc como anión pertecnectato (99 m. Tc. O ) 4 Equipamiento utilizado en medicina nuclear: Gammágrafo lineal ó escáner. Cámara Gamma.

APLICACIÓN DE LOS RADIOFARMACOS EN EL DIAGNOSTICO DEL HIPOTIROIDISMO DISGENESIAS DISHORMONOGENESIS

Captación y escaneo de radionucleídos en la glándula tiroides % RAIU I 131, I 123 (radioactive iodide uptake) I 131, I 123, Tc 99 m (Pertecnectato) El fundamento de la prueba se basa en que el yodo radioactivo administrado por vía oral se mezcla en forma uniforme con el yoduro endógeno Tiempo (minutos)

Prueba de Descarga con Perclorato Se realiza una administración de una dosis trazadora de 131 I, se miden las cuentas sobre la región tiroidea en intervalos cortos (cada 10 -15 minutos). Durante 2 horas. A continuación se administra por vía oral 400 mg de perclorato de potasio y se controla la captación durante las siguientes 2 horas, cada 10 -15 minutos. Por acción competitiva, (1) bloquea la captación de radioyodo por la tiroides y (2) libera el yodo inorgánico intratiroideo, pero no el organificado.

NORMAL

Ultrasonografía de la Glándula Tiroides La ultrasonografía doppler color es capaz de detectar tejidos tiroides ectópicos en un 90% de infantes

Determinación de Tiroglobulina (Tg) Sérica Los niveles de Tg sérica reflejan la cantidad de tejido tiroideo El nivel de Tg sérica está influido por tres factores principales: (1) la masa de tejido tiroideo diferenciado presente; (2) cualquier inflamación o lesión de la glándula tiroides que provoque liberación de Tg; y (3) el grado de estimulación del receptor de TSH (por TSH, h. CG o TRBAb). NORMAL VALORES DE TIROGLOBULINA SERICA - Muy bajos en recién nacidos con aplasia de la tiroides (media de 12 ng/ml, rango de 2 -54 ng/ml), - Intermedios en glándulas ectópicas (media de 92 ng/ml, rango de 11 a 231 ng/ml), y - Muy altos en los casos asociados con glándulas eutópicas agrandadas (media de 226 ng/ml, rango de 3 a 425 ng/ml).

MADRES: ANTICUERPOS BLOQUEANTES DEL RECEPTOR DE TSH (TRB-Ab) El anticuerpo cruza hacia el feto y el bloquea la unión de TSH e inhibe el desarrollo y la función de la glándula tiroides del feto. HIPOTIROIDISMO CONGENITO TRANSITORIO 1: 100. 000 recién nacidos

DETERMINACIÓN URINARIA DE DERIVADOS IODADOS Si el neonato nace en un área de deficiencia de yodo endémica HIPOTIROIDISMO CONGENITO TRANSITORIO

ANALISIS DE MUTACIONES Mutaciones TSH Mutaciones que inactivan R-TSH Disgenesis Tiroidea Mutaciones en Fox E 2 (TTF-2) Mutaciones en NKX 2. 1 (TTF 1) Mutaciones en PAX 8 Mutaciones en NKX 2. 5 Dishormonogenesis Tiroidea Mutaciones en el cotransportador Na-I, NIS Mutaciones en DUOX 2 y DUOX A 2 Mutaciones en Tiroperoxidasa Mutaciones en el gen Pendrina Mutaciones Tiroglobulina Mutaciones en la Deiodinasa Defecto en el transporte de hormonas tiroideas Mutaciones en MCT 8

Características clínicas del RN con hipotiroidismo congénito Nacimiento Mayor peso al nacimiento > 4 Kg, Hipotermia transitoria, bocio, llanto anormal. Signos Tempranos Hipoactividad, dificultad para alimentarse, falla de la ganancia de peso, constipación, distensión abdominal, prolongada ictericia (> 3 días), problemas respiratorios, letargia Signos Tardíos Hernia umbilical, macroglosia, mixedema, baja respuesta, desarrollo atrasado, contipación, hipotonía, falla en el crecimiento.

ROL DE LAS HORMONAS TIROIDEAS EN SNC La acción de la hormona tiroidea en el desarrollo son diferentes. Sus acciones tienen un periodo de tiempo ventana muy específicos. La deficiencia de la hormona tiroidea, incluso por un corto lapso de tiempo puede conducir a daño cerebral irreversible, las consecuencias dependen del momento específico del inicio y la duración de la deficiencia de la hormona tiroidea

Mem bra OAT na Hem ato -En cefá P 1 C 1 lica Astrocito Neurona Bernal J 2007 Thyroid hormone receptors in brain development and function. Nature Clinical Practice. Endocrinology & Metabolism 3 249– 259. Patel J, Landers K, Li H, Mortimer RH and Richard K. Thyroid hormones and fetal neurological development. Journal of Endocrinology (2011) 209, 1– 8

Período posnatal . La mayor parte de la acción de la hormona tiroidea en el desarrollo del cerebro ha sido estudiado durante el período postnatal en la rata. Las primeras 2 -3 semanas de vida postnatal es el período de máxima sensibilidad del cerebro de la rata a la hormona tiroidea, en paralelo al aumento de la secreción de hormona tiroidea postnatal y actividad de D 2 cerebro y las concentraciones de los receptores y T 3. Ontogeny of T 3 receptors in rat organs. Receptor concentration was measured by T 3 binding assays ampliamente distribuido, particularmente en áreas altamente implicadas en: la cognición, la motivación y el humor, como son el sistema límbico y las áreas prefrontales.

Ontogenia Puntos críticos con necesidad de T 4

El del período posnatal Todos estos eventos desarrollo ocurren durante este período: la mielinización, la diferenciación terminal de las neuronas con la formación de sinapsis. ramificación de axones y dendritas. el desarrollo del cerebelo, giro dentado y la cóclea, la proliferación de células de la glía, El período correspondiente en el humano es de alrededor de la semana 20 de gestación hasta los primeros 2 años. Prácticamente todos estos eventos son influenciados por la hormona tiroidea y los genes que participan en estos procesos cuyo expresión depende del estado tiroideo.

Efectos hormonas tiroideas en SNC Las hormonas tiroideas regulan la neurogénesis en áreas implicadas en aprendizaje y memoria. Por ejemplo, las hormonas tiroideas median la neurogénesis del hipocampo, y su deprivación puede causar trastornos de la memoria y el ánimo por este mecanismo. También existe evidencia de que las hormonas tiroideas regulan funciones superiores a través de su interacción con el sistema catecolaminérgico. Un nivel bajo de hormona tiroidea parece lentificar la neuro transmisión serotoninérgica, explicando los síntomas de depresión del hipotiroidismo. De los diferentes dominios cognitivos, los trastornos de memoria, las habilidades de construcción visuo-espacial y los trastornos de la atención parecen ser los más comprometidos y su mejoría es relativa después del tratamiento

Pesquisa Neonatal Se mide TSH neonatal Las determinaciones que se realizan en eluídos de papel de filtro no son diagnósticas. Los valores apenas son semi cuantitativos. Se debe confirmar con ensayos tiroideos cuantitativos en suero

RASTREO NEONATAL EN ARGENTINA Se mide TSH

Resultados Se evaluaron 1. 377. 455 recién nacidos, Se confirmaron 568 casos de hipotiroidismo congénito, con una incidencia de 1: 2. 425

Etiología del Hipotiroidismo Congénito

Bocio

DISGENESIAS TIROIDEAS

ECTOPIA - HIPERPLASIA Una glándula ectopica ubicada en la parte posterior de la lengua "tiroides lingual“ (CENTRO) Y A LA DERECHA, hiperplasia difusa, con la tiroides aumentada de volumen en forma uniforme

Déficit Fox E 1: paladar hendido (labio leporino) atresia de coanas bilateral el pelo de punta y atireosis Déficit NKX 2 -1 síntomas pulmonares, hipotonía muscular, alteraciones neurológicas, Déficit PAX 8 hipoplasia variable Malformaciones genitourinarias Déficit NKX 2 -5 tiroides ectópica malformaciones cardiacas *

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