Qumica Biolgica Patolgica HIPERLIPOPROTEINEMIA TIPO III 2018 Tema

Química Biológica Patológica HIPERLIPOPROTEINEMIA TIPO III 2018 Tema: 13 Dra. Silvia Varas svaras @unsl. edu. ar

Clasificación General VIA EXOGENA þ þ Déficit en LPL (Tipo I) Déficit Apo CII (Tipo Ib) þ Hiper þ þ VIA ENDOGENA þ þ Hipo þ þ VIA EXOGENA y ENDOGENA þ þ Hipertrigliceridemias endógena Hiperlipidemia familiar combinada Hipercolesterolemia familiar Apo B 100 defectuosa familiar Hipercolesterolemia Poligénica Abeta Lipoproteinemia Hipobetalipoproteinemia familiar Déficit Lipasa Hepática Disbeta. Lipoproteinemia (Tipo III, Beta ancha) þ Deficiencia HDL þ Alteraciones Familiares del Metabolismo HDL þ VIA REVERSA þ þ þ Hipo- -lipoproteinemia familiar Deficiencia LCAT (ojo de pez) Enfermedad de Tangier Deficiencia Apo AI Hiper- -lipoproteinemia Deficiencia CETP

Historia: n n 1950. Fue descrito por primera vez por Gofman y col. y lo llamo originalmente xantoma tuberosum, basado en excesivo numero de xantomas en tendones extensores y en la superficie de las manos. 1967. Fredrickson y col. la establecen como una hiperlipoproteinemia tipo III. Basó su clasificación de las distintas dislipoproteinemias usando ultracentrifugación y electroforesis en papel. Se la denomina también como enfermedad de la banda ancha, enfermedad de la remoción de remanentes y disbetalipoproteinemia 1973. Havel y Kane demuestran en plasma de pacientes con esta enfermedad, un incremento en los niveles plasmáticos de Apo E o apoproteína rica en arginina. Apo E es un componente de VLDL, QM y ciertas subclases de HDL. Apo E fue descubierto como el mayor ligando del R de LDL y de LRPs. La apo E mutante no se une normalmente a los receptores de lipoproteínas, generando la acumulación de -VLDL. 1977. Utermann y col. identifican la Apo E 2/2 como la responsable de la HL tipo III.

HLP Tipo III o Disbetalipoproteinemia HLP altamente aterogénica caracterizada por la acumulación marcada de partículas de lipoproteínas remanentes enriquecidas en colesterol de origen hepático e intestinal. n Existe un aumento de los niveles de colesterol y triglicéridos. n Niveles Normales de Apo B. n

El acumulo de remanentes: n n n > tiempo de residencia en plasma se acumulan en grandes cantidades en plasma. Se enriquecen colesterol a medida que adquieren un exceso de CE debido a los intercambios con HDL CT/Tg y CT/apo. B y propiedades electroforéticas anormales. < conversión VLDL a LDL apo. B-VLDL/apo. BLDL y apo. B-VLDL/apo. B total se vuelven mayores de lo normal.

Apo E n n n La apo. E plasmática se sintetiza principalmente por los hepatocitos del hígado (75% de la producción de apo. E del cuerpo). En sujetos normolipidémicos, la concentración plasmática de apo. E es 4 -8 mg/dl. El segundo órgano más común que sintetiza la apo. E es el cerebro, donde se produce principalmente por astrocitos, pero también por oligodendrocitos, microglia y neuronas, especialmente neuronas dañadas o estresadas

Elementos estructurales de Apo E: El dominio N-terminal contiene 4 -hélices; el sitio de unión RLDL de alta afinidad también requiere Arg 172 en la región bisagra que conecta los dominios N- y C- terminal y dos sitios polimorficos en posición 112 y 158 que distingue las tres isoformas de Apo E C-terminal: la región de unión a lípidos (LP); un sitio de union a heparina (residuos 243272)

Enfoque Isoeléctrico

Disminuye el p. H Enfoque isoeléctrico y análisis de inmunotransferencia del fenotipo apo. E. Los seis carriles muestran los fenotipos apo. E E 2 / E 2, E 3 / E 3, E 4 / E 4, E 2 / E 3, E 2 / E 4 y E 3 / E 4, respectivamente.

II-Biología Molecular de Apo E La forma WT de Apo. E es Apo E 3. n HLP tipo III al menos 90% de los individuos con HLP tipo III son homocigotos para Apo E 2 n

Tabla Nº : Frecuencia de las isoformas de Apo E humanas y sus diferencias Isoformas Frecuencia alelica (%) Variación de aminoácido Afinidad RLDL 112 158 Preferencia binding a LP Desordenes Asociados Apo E 2 7% Cys Baja HDL HLP tipo III Apo E 3 78 % Cys Arg Alta HDL WT Apo E 4 15 % Arg Alta VLDL, LDL Alzheimer, ateroscle rosis

WT HLP III La presencia de cisteína en posición 158 afecta un arreglo de una unión iónica existente en Apo E 3. En Apo E 2 resultante en una interacción con Arg 150 que altera la habilidad de interactuar efectivamente con los R-LDL

APOPROTEÍNA E: ESTRUCTURA Y FUNCIÓN Alelos E 2/2 E 3/3 E 4/4 Residuo nº 112 Cys Arg Residuo nº 158 Cys Arg

Alelo E 4 n n n Con mayor riesgo para la enfermedad de Alzheimer y también se asocia con la baja de la edad de inicio. Apo. E 4 afecta dramáticamente para el desarrollo de la enfermedad de Alzheimer (EA), se sabe que un 65 a 80% de todos los pacientes con EA portan al menos un alelo apo. E 4. Apo. E 4 aumenta el riesgo de desarrollar EA en 4 veces (un alelo) a 14 veces (dos alelos) en comparación con la homocigosidad de apo. E 3 /3. Disminuye la edad de inicio en 8 años para cada alelo apo. E 4 (inicio a mediados de los años sesenta con dos alelos). Es importante destacar que los alelos apo. E 4 no son raros: ~ 25% de las personas en todo el mundo tienen al menos un alelo apo. E 4.

Gen Apo E 2 • Es el polimorfismo menos común es E 2 (Arg 158 Cys): 7% Variantes Raras de Apo E - Leiden: inserción de 7 aa From Walden & Heagle (1994) Apoprotein E in lipidemia, Annals of Internal Medicine, Vol. 120, 12, 1026 -1036

LRPs (Low density Conformado por 5 unidades estructurales: lipoprotein receptorrelated protein) Los LRPs incluyen: n LRP 1, n LRP 1 b, n LRP 2 (también llamada megalina), n LRP 4 (también llamada MEGF 7 (multiple epidermal growth factor-like domains protein 7), n LRP 8 (también llamada Receptor 2 de apolipoprotein E),

Pasos involucrados en la depuración y captación hepática de QM y VLDLr: n a- Secuestro n b- Procesamiento n c- Captación (Internalización) Apo E tiene un sitio de union a heparina (residuos 243 -272) syndecan-1 heparan sulfate proteoglycan (HSPG)

R LRP

n n Presentan niveles aumentados de colesterol y triglicéridos plasmáticos generalmente oscilan entre 300 - 1000 mg/dl. La relación VLDLc / triglicéridos plasmáticos (expresada en mg/dl) es muy útil para documentar esta hiperlipemia. Cuando la relación es mayor 0, 3 se puede afirmar que el individuo padece una hiperlipemia tipo III.

1% de la población de América del Norte y la población del Norte de Europa es homocigoto para el genotipo Apo E-2/2. n Frecuencia Alélica 7% de Apo E 2 n

Causas que contribuyen a la expresión de HLP tipo III: (1) Sobreproducción de LP (2) Lipólisis defectuosa de LP (3) Captación hepática defectuosa de remanentes “Cofactores”: Este trastorno ocurre solo cuando otra afecciones: Insulino resistencia, hipotiroidismo, alcoholismo, falla renal, estrógenos, obesidad, etc.

tuberoeruptivo Palmar

Courtesy of Professor PN Durrington Striate palmer xanthomas: yellow-orange discolouration in creases of the skin on the palms of hands, or seed-like lesions in the palms, fingers and flexor surfaces of the wrist Tuberoeruptive xanthomas: raised yellow lesions usually on the elbows and knees.

Tuberoeruptive Xanthomas

HLP Tipo III • Causa un incremento de tanto las concentraciones séricas de colesterol y trigliceridos en ayunas. • 270 -470 mg/dl para Colesterol Total • 450 – 800 mg/dl para Triglicéridos • Condición Autosomica Recesiva con Penetrancia Variable • Mas común en el hombres, con una definitiva incidencia en la adultez temprana. • Rara en niños.

Diagnóstico basado en el Laboratorio n La relación colesterol-VLDL / triglicéridos plasmáticos (expresada en mg/dl) es mayor 0, 3. • Lipidograma Electroforético • Ultracentrifugación para identificar partículas βVLDL ricas en colesterol • Historia Familiar Diagnóstico Molecular • Genotipificación por PCR- ARMS

Algoritmo de Apo B

TRATAMIENTO: Disminuir Ingesta de Grasas n Inhibidores HMGCo. A Reductasa(cervistatina, fluvastatina, lovastatina, pravastatina, simvastatina) n Fibratos n

Referente en el país:

Bibliografía: n n JOHN D. BRUNZELL. Chapter 59: Familial Lipoprotein Lipase Deficiency, Apo C-II Deficiency, and Hepatic Lipase Deficiency. The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Diseases. Volume II. Charles R. Scriver, Arthur L. Beaudet, William S. Sly and David Valle, EDITORS. Mc. Graw-Hill. Seventh Edition (p. 1913 -1932). STANLEY C. RALL, JR, ROBERT W. MABLEY. Chapter 61: Type III Hyperlipoproteinemia (Dysbetalipoproteinemia): The Role of Apolipoprotein E in Normal and Abnormal Lipoprotein Metabolism. The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Diseases. Volume II. Charles R. Scriver, Arthur L. Beaudet, William S. Sly and David Valle, EDITORS. Mc. Graw-Hill. Seventh Edition. (p. 1953 -1980). ALDAMIZ-ECHEVARRÍA AZUARA L; SANJURJO CRESPO P; DALMAU SERRA J; BALDELLOU VÁZQUEZ A: Dislipemias primarias en la infancia: Protocolo de diagnóstico y tratamiento de dislipemias primarias en la infancia. REGINA WIKINSKI, LAURA E. SCHREIER, GABRIELA A. BERG, FERNANDO D. BRITES, GRACIELA LOPEZ, ANA I. GONZALEZ, VALERIA ZAGO LIPOPROTEINAS REMANENTES ATEROGENICAS EN HUMANOS. MEDICINA (Buenos Aires) 2010; 70: 375 -380

Alguna pregunta de esta parte? Muchas gracias por su atención