quipe ERI 25 Muscle et Pathologies Nouvelles perspectives

Équipe ERI 25 «Muscle et Pathologies» Nouvelles perspectives dans la prise en charge de la BPCO Christian PREFAUT

Broncho-Pneumopathie Chronique Obstructive ü Maladie d’apparition progressive que l’on peut traiter et prévenir ü Limitation débits bronchiques : non complèt. révers. ü Réponse inflammatoire liée aux particules nocives : TABAC ü Répercussions systémiques ATS/ERS Task Force, ERJ 2004; 23: 932 -946 GOLD 2008

BPCO: Le diagnostic de la maladie respiratoire

Diagnostic de la BPCO Syndrome Obstructif (Limitation débits bronchiques) VEMS/CVF ; VEMS/VEM 6 : 70 %

Prévalence de la BPCO Méta-analyse 4. 000 sujets Prévalence Globale 7, 6 % Fonction âge 40 ans : 3, 1 % 40 -65 ans : 9, 9 % 65 ans : 14, 2 % Fonction tabac Fumeur : 15 % Ancien fumeur : 10 % 25 % Non fumeur : 4 % Halbert et al. , ERJ 2006; 28: 523

% BPCO diagnostiquées (VEMS/CV) ü USA (n=20. 000) 37 % (Mannino, AIM 2000) ü Espagne (n=4000) 22 % (Pena, Chest 2000) ü Pologne (n=11. 000) 24 % (Zielinski, Chest 2001) 3 BPCO / 4 ne sont pas diagnostiquées

Pourquoi si peu de patients atteints de BPCO sont-ils diagnostiqués ?

Valeur diagnostique des symptômes Ø Toux, expectoration : la bronchite chronique n’est pas facteur prédictif survenue BPCO Tabac et poumon Bronchite chronique (GVA) Vestbo 2002. 10 -15 % ? BPCO (PVA) Emphysème Insuffisance respiratoire (Par)

Valeur diagnostique des symptômes Ø Dyspnée : mal corrélée au VEMS 140 120 VEMS (%) 100 80 60 40 20 0 0 1 2 3 GRADE MRC 4 5

Apparition tardive des symptômes de BPCO sévères symptômes VEMS (% théorique) 100 50 asymptomatique 20 Fonction Pulmonaire Normale Fonction Pulmonaire Anormale Axe de progression légers Adapté de Sutherland et al. NEJM 2004

Le diagnostic précoce ne peut se faire qu’a partir de l’évaluation des facteurs de risque

Diagnostic précoce Comment ? Sujet fumeur > 40 ans Tabagisme > 10 paq/an (risque x 3) Avec ou SANS dyspnée, toux, expectoration Peak flow électronique VEMS/CVF, VEMS/VEM 6 Spirométrie complète

Spirométrie du généraliste : Pi. Ko®-6 Neo®-6

Actualités thérapeutiques Traitement de l’obstruction : Tiotropium et étude UPLIFT

Récepteurs muscariniques : localisations et fonctions principales M 1 facilitation de la transmission cholinergique M 2 M 3 mucus battement ciliaire M 3 contraction muscle lisse Racke K, Matthiesen S. Pulm Pharmacol Ther. 2004; 17: 181 -198 Rogers DF. Respir Physiol 2000; 125: 129 -144 Koyama S, Sato E, Nomura H, et al. J. A. P. 1998; 84 : 1528 -1534

Spécificité de liaison aux récepteurs muscariniques humains Constante de dissociation (KD, n. M) Ipratropium Tiotropium M 1 M 2 M 3 0, 18 0, 04 0, 19 0, 02 0, 20 0, 01 Vitesse de dissociation (demi-vie, h) [3 H] Ipratropium [3 H] Tiotropium 0, 11 14, 6 0, 03 3, 6 0, 26 34, 7 Disse B, Witek TJ, Prog. Respir. Res. Basel Karger 2001, 31: 72

UPLIFT Schéma de l’étude 5993 patients BPCO (Tio vs plac) TRAITES St I : 2%, St II : 46%, St III : 44%, St IV : 8% 3535 (1887 vs 1648) terminent les 4 ans et 4970 > 19 mois

UPLIFT Objectifs Sur un traitement de base pré-établi, si l’on rajoute du Tiotropium vs du placebo, y a t-il : ü ü un ralentissement du déclin du VEMS ? une amélioration supplémentaire qualité de vie ? un retentissement sur les exacerb. / hospit. ? une réduction de la mortalité ?

VEMS pré-bronchodilatation 1, 50 Tiotropium Control FEV 1 (L) 1, 40 1, 30 * * * 1, 20 * * * 1, 10 * (n=2494) 1, 00 (n=2363) Pre-Bronch FEV 1 = 87 – 103 m. L 0 01 Day 30 (steady state) 6 12 18 24 30 36 42 48 Month *P<0. 0001 vs. control. Repeated measure ANOVA was used to estimate means. Means are adjusted for baseline measurements. Baseline trough FEV 1 (observed mean) = 1. 116 (trough), 1. 347 (peak). Patients with ≥ 3 acceptable PFTs after day 30 were included in the analysis.

Déclin VEMS différents stades de la BPCO Les résultats d’UPLIFT dans les Tiotropium Declin du VEMS (ml/an) 80 Control P=0. 02 60 74% avec. CSI 72% avec β 2 -LA 49 43 40 38 39 32 23 20 0 Stade III Stade IV

Synthèse spirographique ü Déclin du VEMS au stade II ralenti ü Amélior. VEMS pdt 3 ans vs TTT classique

St George : symptômes Tiotropium (n = 2510) SGRQ Symptom Score (Units) Improvement Control (n = 2363) 55 50 SGRQ Symptom Score = 1. 7 units 45 40 * * * 0 6 12 18 24 30 * † 35 36 42 48 Month *P<0. 0001 vs. control; †P<0. 05 vs. control. Repeated measure ANOVA was used to estimate means. Means are adjusted for baseline measurements. Baseline SGRQ Symptom Score (observed mean) = 49. 403. Patients with ≥ 2 acceptable SGRQ Total Scores after month 6 were included in the analysis.

Qualité de vie Synthèse Amélioration persistant plus de 4 ans sous Tiotropium

Exacerbations # exacerbations per patient-year 1 Tiotropium n = 2986 Mean (SE) Control n = 3006 Mean (SE) Rate Ratio 95% CI P-value 0. 73 (0. 02) 0. 85 (0. 02) 0. 86 0. 81, 0. 91 <0. 001 Rate ratio from Poisson regression corrected for treatment exposure and overdispersion Randomized patients with ≥ 1 dose of study medication were included in the analysis. 1

Mortalité On-Treatment Tiotropium Control n (%) 381 (12. 8) 411 (13. 7) Hazard Ratio Tiotropium vs. Control ∆Rates 0. 9% HR 95% CI P-value 0. 84 0. 73, 0. 97 0. 016

Incidence des effets indésirables (pour 100 pt/an) Tiotropium n=2986 Control n=3006 Rate Ratio (Tio/Con) 95% CI 3. 56 4. 21 0. 84 0. 73, 0. 98* Cardiac failure 0. 61 0. 48 1. 25 0. 84, 1. 87 Cardiac failure congestive 0. 29 0. 48 0. 59 0. 37, 0. 96* Myocardial infarction 0. 69 0. 97 0. 71 0. 52, 0. 99* Respiratory (lower) SOC 11. 32 13. 47 0. 84 0. 77, 0. 92* Bronchitis 0. 37 0. 31 1. 20 0. 73, 1. 98 COPD exacerbation 8. 19 9. 70 0. 84 0. 76, 0. 94* Respiratory failure 0. 90 1. 31 0. 69 0. 52, 0. 92* Cardiac SOC *p<0. 05; **excluding lung cancer (multiple different terms)

UPLIFT Conclusion VEMS revient à sa valeur de départ à 4 ans Qualité de vie toujours améliorée à 4 ans Hospitalisation pendant 4 ans de stabilisation positive Mortalité diminuée

BPCO : Synthèse thérapeutique Stades de sévérité Léger VEMS 80% modéré sévère 50% VEMS 80% 30% VEMS 50% avec ou sans symptômes très sévère VEMS 30% Eviction tabac – vaccinations – activité physique Plus bronchodilatateur à courte durée d’action à la demande Plus BD à LDA : antichol. et/ou ß 2 Plus Réhabilitation Ajouter des corticoïdes inhalés si exacerbations répétées Plus OLD si IRC

Conclusion BPCO ou l’inconnue meurtrière à diagnostiquer Tiotropium traitement de base dès le stade II

Merci pour votre attention