QUIMIOTERAPIA NEADYUVANTE EN CNCER DE MAMA DR ALEJANDRO

QUIMIOTERAPIA NEADYUVANTE EN CÁNCER DE MAMA DR. ALEJANDRO CRISMATT ZAPATA ONCOLOGÍA MÉDICA INSTITUTO NACIONAL DE CANCEROLOGÍA MAYO DEL 2009

OBJETIVOS • Beneficios de la QT adyuvante. • Evaluación de los esquemas de QT. • Factores predictivos de respuesta. • Terapias blanco y Neoadyuvancia. • Cáncer de mama inflamatorio/localmente avanzado • Quimio/Radioterapia.

GENERALIDADES • USA – 2008: – Incidencia: 184 450 casos. – Muertes: 40 930. – In situ: 67 770 casos. • Incremento de la Incidencia/Disminución de la Mortalidad. CA Cancer J Clin 2008; 58: 71– 96. )

HISTORIA DÉCADA INDICACIONES QT SISTÉMICA PRIMARIA OBJETIVOS 1970 Tumores inoperables Operabilidad 1980 Tumores operables >5 cm conservadora Cirugía 1990 Tumores operables >2 cm Eliminar células tumorales Disminuir recurrencias 2000 Seleccionar tumores quimiosensibles J Clin Oncol 2003; 21: 2600 -08

HIPÓTESIS 1. Esterilizar micrometástasis/prevenir repoblación tumoral luego de la resección del primario. 3. Reducción del tamaño tumoral: aumenta la tasa Cx. conservadora/disminuye recurrencia local. 4. Su eficacia puede usarse como un ensayo “in vivo” de quimio-sensibilidad. The Oncologist 2006; 11: 574– 589

OBJETIVOS DE LA NEOADYUVANCIA ü Tratar la enfermedad sistémica oculta. ü Disminuir el volumen tumoral (de manera óptima – respuesta patológica completa). ü Reducir la extensión de la cirugía local – cirugía conservadora. The Oncologist 2006; 11: 574– 589

NEOADYUVANCIA vs. ADYUVANCIA.

NATIONAL SURGICAL ADJUVANT BREAST AND BOWEL PROJECT PROTOCOLS B-18: NSABP – B 18. CIRUGÍA: ADYUVANTE -LUMPECTOMÍA Y 763 DISECCIÓN AXILA≤ EDAD 49 años: MODIFICADA 52 % -MASTECTOMÍA RADICAL MODIFICADA. CARACTERÍSTICAS: 1988 - 1993. N = 1, 523. Pacientes: üT 1 -3, N 0 -1, M 0. üOperables. ETNIA BLANCOS 49. 7 años 81 % TAMAÑO 3. 5 cm 2. 1 – 5 CM 60 % ≥ 5. 1 QUIMIOTERAPIA CM 13 - AC: % 4 C AC CADA 21 DÍAS 760 üDOXO 60 MG/M 2. GANGLIOS 74 % üCFA 600 MG/M 2. NEGATIVOS NEOADYUVANTE QUIMIOTERAPIA - AC: 4 C ≤ AC 49 CADA 21 DÍAS años: üDOXO 60 MG/M 2. 51600 % MG/M 2. üCFA 50. 4 años ü>50 años – tamoxifeno. 81 % üLumpectomía - RT 3. 5 cm 59 % CIRUGÍA: 13 % -LUMPECTOMÍA Y DISECCIÓN AXILA MODIFICADA 74 % -MASTECTOMÍA RADICAL MODIFICADA. J Clin Oncol 2008: 26: 778 -785.

RESULTADOS: NSABP – B 18 NEO ADY. RESPUESTA GLOBAL (RG) 79 % RSPUESTA PARCIAL (RP) 43% RESPUESTA CLÍNICA COMPLETA 36 % RESPUESTA PATOLÓGICA COMPLETA (RPC) 13 % CX. CONSERVADORA 68 % ADY. P 60 % 0. 001 SUPERVIVENCIA LIBRE DE ENFERMEDAD SUPERVIVENCIA GLOBAL TIEMPO DE RECAÍDA J Clin Oncol 2008: 26: 778 -785.

RESULTADOS: NSABP – B 18 SUPERVIVENCIA GLOBAL SEGÚN LA RPC. CONCLUSIONES P 0. 01 üNEOADYUVANCIA = ADYUVANCIA üSG/SLP üRPC: üMejor SG. üNEOADYUVANCIA: ü> Cx. conservadora. J Clin Oncol 2008: 26: 778 -785.

PREOPERATIVE CHEMOTHERAPY IN PRIMARY OPERABLE BREAST CANCER: RESULTS FROM THE EUROPEAN ORGANIZATION FOR RESEARCH AND TREATMENT OF CANCER TRIAL 10902. A. van der Hage, et al. J Clin Oncol 2001; 19: 4224 -4237. CARACTERÍSTICAS: -1991 – 1999. -N = 698. -Criterios: -T 1 c, T 2, T 3, T 4 b. -N 0 - 1, M 0. N = 348 36 HRS CIRUGÍA N = 350 QT NEOADYUVANTE: -FEC 60 4 ciclos c/3 semanas. 4 SEMANAS QT ADYUVANTE: -FEC 60 4 ciclos c/3 semanas. -TAMOXIFENO > 50 AÑOS. -OBJETIVOS PRIMARIOS: -Supervivencia global. -OBJETIVOS SECUNDARIO: -SLP/Recurrencia loco regional.

RESULTADOS: EORTC 10902 SUPERVIVENCIA GLOBAL SUPERVIVENCIA LIBRE DE PROGRESIÓN RECURRENCIA LOCO-REGIONAL J Clin Oncol 2001; 19: 4224 -4237

RESULTADOS: EORTC 10902 Supervivencia en los pacientes planeados vs. los que no se planeó la cirugía conservadora -CONCLUSIÓN -Sin diferencias en SG/SLP/control loco-regional. -Mayor número de cirugías conservadoras. -Pobre respuesta patológica completa (4 %). -Baja respuesta clínica global (49/7 %) J Clin Oncol 2001; 19: 4224 -4237

ESTUDIO FASE III: NEOADYUVANCIA VERSUS ADYUVANCIA ESTUDIOS N (ESTADIO/TAMAÑO) REGIMEN RCC RPC SLP SG Mauriac et al. 272 (> 3 cm) EMV/MVT 81 % ND SB SB Scholl eta al. 414 (T 2 -3 N 0 -1) FAC 85 % ND SB SB Makris etal. 309 (operable) MM(M) + Tam. 84 % 10 SB SB ABREVIATURAS: EMV – epirubicina/metotrexate/vincristina. MTV – mitomicina/tiotepa/vindesina. MM (M) – mitomicina/metotrexate/mitoxantrone. RCC – respuesta clínica completa. RPC, respuesta patológica completa. The Oncologist 2006; 11: 574– 589

NEOADJUVANT VERSUS ADJUVANT SYSTEMIC TREATMENT IN BREAST CANCER: A META-ANALYSIS. Davide Mauri, et al. Journal of the National Cancer Institute 2005; 97: 188 – 194. Estudio N (analizados) Edad (mediana) CRITERIOS DE INCLUSIÓN: Nady Estadio Ady. ØESTUDIOS QUE COMPARAN ADY. VS. NEOADY. Avril et Ø al. MISMO RÉGIMEN. 272 53 53 T 2 -3 N 0 -1 ØALEATORIZADOS. Menopausia (%) Régimen Años Seguimiento OBJETIVO PRIMARIO: (Brazo NAdy. /Todos (Meses) üRecurrencia loco-regional. los. Brazo) 54 EVM, ETV (6/6) TMF (1 -2/6) 1985 - 53 Mauriac et al. üRecurrencia a distancia. 1985124 89 üSupervivencia Global. Semiglazov et al. 271 50 51 IIB, IIIA Sin datos Scholl et al. 196 (181) 49 51 T 2 -3, N 0 -1 b 37 OBJETIVO SECUNDARIO: 90 Respuesta Local. 1983 - 54 FAC (2/6) 89 üCirugía Requerida. 0 FAC (4/4) 198690 105 Scholl et al. 9 ESTUDIOS ELEGIBLES 414 (390) 45 45 T 2 -3, N 0 -1 b 1 N = 3946 (3861) Broet et al. Makris et al. 309 (293) 56 55 T 0 -4 N 0 -1 61 MM/TAM (4/8)) 199095 48 NSABP B-18 1523 (1493) 50 50 T 1 -3 N 0 -1 49 AC (4/4) 198893 114 Gazet et al. 210 52 53 T 1 -4 N 0 -2 63 Gsr, Frm, MMM (4/8) 199093 >60 FEC (4/4) 199199 56 FLAC/G-CSF (5/5) 199095 108 Neoadyuvancia: Van der Hage et al 698 N = 1972 (1933) Danforth et al. 53 ≤ 50 49 Adyuvancia: T 1 c-4 b N 0 -1 N≤ 50 = 1974 (1928)45 43 II 40 Journal of the National Cancer Institute 2005; 97: 188 – 194.

SUPERVIVENCIA GLOBAL RESULTADOS: Meta-Análisis. SUPERVIVENCIA LIBRE DE PROGRESIÓN Journal of the National Cancer Institute 2005; 97: 188 – 194.

RECURRENCIA A DISTANCIA RESULTADOS: Meta-Análisis. RECURRENCIA LOCAL RR: 1. 22: (95% CI = 1. 04 - 1. 43; P =. 015) Journal of the National Cancer Institute 2005; 97: 188 – 194.

RESULTADOS: Meta-Análisis. Estudio Respuesta Clínica RESPUESTA CLÍNICA GLOBAL 45 – 83 % Test Heterogeneidad: P<. 001 RPC Completa (%) Parcial (%) 33 30 D Semiglazov et al. 12 57 29 Scholl et al. 13 32 D Scholl et al. 24 42 D Makris et al. 22 61 7 NSABP B-18 35 43 13 Gazet et al. 25 26 D Van der Hage et al 7 42 4 Danforth et al. 65 12 20 Avril et al. RESPUESTA PATOLÓGICA COMPLETA 4 – 29 %. Test Heterogeneidad: P<. 001 Mauriac et al. Broet et al. Abrev. : PRC – Respuesta Patológica Completa, D – Desconocido. Journal of the National Cancer Institute 2005; 97: 188 – 194.

RESULTADOS: Meta-Análisis. TRATAMIENTO LOCAL TRATAMIENTO LOCA PARA EL CÁNCER DE MAMA # DE BRAZOS DE TRATAMIENTO NEOADY. # DE BRAZOS DE TRATAMIENTO ADY. RT CC M 44 40 49 - - 138 1 132 16 2 111 31 NSABP B-18 - 504 239 - 450 302 Gazet et al. 16 73 11 4 97 9 Van der Hage et al - 120 203 - 79 262 Danforth et al. - 11 15 - 11 16 Avril et al. Mauriac et al. Semiglazov et al. Scholl et al. Broet et al. Makris et al. INCREMENTO DEL RIESGO DE RECAÍDA: -RT sin cirugía: 38 99 el grupo neoadyuvante. 11 123 -Más frecuente en 41 29 31 -RR = 32 1. 53, 95%22 CI = 1. 11 - 2. 10; P =26. 009) -102 No hubo asociación con las recaídas loco-regionales 62 36 87 60 43 en los otros estudios. -(RR = 1. 10, 95% CI = 0. 87 to 1. 38; P =. 44). Journal of the National Cancer Institute 2005; 97: 188 – 194.

RESULTADOS: META-ANÁLISIS. CONCLUSIONES • No hay diferencias en la SG, SLP, RD. • Incremento del riesgo de recaída local. – Mayor número de pacientes que recibieron sólo RT en el grupo Neadyuvante. Journal of the National Cancer Institute 2005; 97: 188 – 194.

NEOADYUVANCIA VS. ADYUVANCIA • CONCLUSIONES: – SIN DIFERENCIAS EN SG/SLP. (NSABP – B 18, EROTC 10902, META-ANÁLISIS) – INCREMENTA % CIRUGÍA CONSERVADORA. (NSABP-B 18) – RESPUESTA PATOLÓGICA COMPLETA.

ANTRACICLINAS: INTENSIDAD DE DOSIS

FINAL RESULTS OF A RANDOMIZED PHASE III TRIAL COMPARING CYCLOPHOSPHAMIDE, EPIRUBICIN, AND FLUOROURACIL WITH A DOSE- INTENSIFIED EPIRUBICIN AND CYCLOPHOSPHAMIDE FILGRASTIM ASNEOADJUVANT TREATMENT IN LOCALLY ADVANCED BREAST CANCER: AN EORTC-NCIC-SAKK MULTICENTER STUDY. P. Therasse, et al. J Clin Oncol 2003; 21: 843 -850. QUIMIOTERAPIA - DOSIS ESTÁNDAR: üCFA: 75 mg/m 2 VO D 1 -14. üEPI: 60 mg/m 2 IV D 1 y 8. ü 5 -FU: 500 mg/m 2 D 1 y 8. c/28 días x 6 ciclos. CARACTERÍSTICAS: üT 4, any N, M 0 üT, N 2/N 3, M 0, üCarcinoma Inflamatorio. üN = 448. QUIMIOTERAPIA– DOSIS INTENSA üCFA 830 mg/m 2 D 1. . üEPI: 120 mg/m 2 D 1. üFEC D 2 -13 C/14 días X 3 MESES. C I R U G Í A

RESULTADOS: EORTC-NCIC-SAKK MULTICENTER STUDY SUPERVIVENCIA LIBRE DE PROGRESIÓN RESULTADOS: üDENSIDAD DE DOSIS PLANEADA: üFEC 86 % VS. EC 95 %. üMAS TOXICIDAD G 3/4: ANEMIA, EMESIS. üMENOS NEUTROPENIA FEBRIL. SLP: -34 MESES VS. 33. 7 MESES. SG 5 A: - 53 % VS. 51 % (ns) SUPERVIVENCIA GLOBAL CONCLUSIONES: EC Dosis intensas no ofrece ningún beneficio con respecto a FEC J Clin Oncol 2003; 21: 843 -850.

ROL DE LOS TAXANOS

NATIONAL SURGICAL ADJUVANT BREAST AND BOWEL PROJECT (NSABP) PROTOCOL - B 27: NSABP – B 27 GRUPO 1: AC 4 Ciclos CADA 21 DÍAS: -DOXO 60 MG/M 2. -CFA 600 MG/M 2. CARACTERÍSTICAS: ü 1995 - 2000. üN = 2, 411. üPacientes: üT 1 c -3, N 0 -1, M 0. GRUPO 2 : AC --T 4 C AC CADA 21 DÍAS EDAD -DOXO 60 MG/M 2. -CFA 600 MG/M 2. TAMOXIFENO: - Todos los Pacientes TAMAÑO 2. 1 – 5 cm. GRUPO 3: AC – Cx - T > 5 AC cm. 4 C CADA 21 DÍAS -DOXO 60 MG/M 2. GANGLIOS NEGATIVOS -CFA 600 MG/M 2. 804 805 GRUPO 1 TAXOTERE: GRUPO 2 ≤ 49 años: 100 mg/m 2 ≤ 49 años: X 4 C. 57 % 56 % CIRUGÍA ≤ 49 años: 48. 5 años 48. 1 años 4. 4 cm. 58 % 28 % 4. 5 cm 57 % 29 % 70 % 69 % 4. 5 cm 57 % 802 29 % 70 % Tamoxifeno: - Todos los Pacientes. GRUPO 3 57 % TAXOTERE: 100 mg/m 2 X 4 C. J Clin Oncol 2008: 26: 778 -785.

SUPERVIVENCIA GLOBAL RESULTADOS: NSABP – B 27 SUPERVIVENCIA LIBRE DE PROGRESIÓN TIEMPO LIBRE DE RECAÍDA J Clin Oncol 2008: 26: 778 -785.

RESULTADOS: NSABP – B 27 NSABP-B 27 RCG RCC RPC Cx. C BRAZOS Grupo 1 86 % 40 % 13 % 62 % Grupo 2 91 % 0. 001 63 % 0. 001 26 % 0. 001 63 % Grupo 3 86 % 40 % 13 % 62 % RESULTADOS. SUPERVIVENCIA GLOBAL Y RPC ØADICIONAR PACLITAXEL A EL RÉGIMEN AC: ØNo afecta la SG/SLP. ØDiscreta mejoría del Intervalo libre de recurrencia. (66 % vs. 71 % vs. 69 %). ØNO INCREMENTA LAS CIRUGÍAS CONSERVADORAS. ØBENEFICIO: Ødocetaxel vs. mayor Número de ciclos administrados ? J Clin Oncol 2008: 26: 778 -785.

FEASIBILITY AND TOLERABILITY OF SEQUENTIAL DOXORUBICIN/PACLITAXEL FOLLOWED BY CYCLOPHOSPHAMIDE, METHOTREXATE, AND FLUOROURACILAND ITS EFFECTS ON TUMOR RESPONSE AS PREOPERATIVE THERAPY - EUROPEAN COOPERATIVE TRIAL IN OPERABLE BREAST CANCER (ECTO). Luca Gianni, et al. Clin Cancer Res 2005; 11: 8715– 8721. A: 75 mg/m 2 c/3 sem. üT 2 -T 3, N 0 -N 1, M 0 ü 1996 - 2002 üN = 1, 355 A: 60 mg/m 2 P: 200 mg/m Abreviaturas: S – cirugía, CMF – ciclofosfamida/Metotrexate/Fluoracilo, A – adriamicina, T - paclitaxel C 600 mg/m 2 M 40 mg/m 2 F 600 mg/m 2 Día 1 y 8 cada 4 semanas.

RESULTADOS: ECTO Parámetros Brazo A CCM Brazo B 34 % Brazo C P 65 % 0. 001 RCG/RCP/RCC 78/29/49 % RPC – primario. In situ 15 % 6% ANÁLISIS UNIVARIADO – PREDICTORES DE RESPUESTA PATOLÓGICA COMPLETA RECEPTORES DE ESTRÓGENO (+): 12 % (-): 42 % < 0. 001 RECEPTORES DE PROGESTERONA (+): 13 % (-): 37 % < 0. 001 Grado Bajo/Int. : 19 % Alto: 30 %. 0. 006 Toxicidad AT vs. A: üNeuropatía Periférica G 2/3: 20. 5/1. 3 vs. 5/0. 3 % üCardiopatía: CTC 2/3: 11. 1/0. 3 vs. 13. 5/0. 5 % üNeu. Febril: 4. 3 vs. 2. 5 % CONCLUSIONES: - AT – CMF: üSeguro/Activo/bien tolerado. üIncrementa el número de cirugías conservadoras. Clin Cancer Res 2005; 11: 8715– 8721.

PHASE III RANDOMIZED TRIAL OF DOXORUBICIN AND DOCETAXEL VERSUS DOXORUBICIN AND CYCLOPHOSPHAMIDE AS PRIMARY MEDICAL THERAPY IN WOMEN WITH BREAST CANCER: AN ANGLO-CELTIC COOPERATIVE ONCOLOGY GROUP STUDY - ACCOG T. R. Jeffry Evans, et al. J Clin Oncol 2005; 23: 2988 -2995. QUIMIOTERAPIA: AC. CARACTERÍSTICAS: -> 3 cm. -Inflamatorios. -Localmente avanzados (N 2 – N 3). N = 363 1999 - 2001. -ADR: 60 mg/m 2. -CFA: 600 mg/m 2. -c/3 semanas – 6 C. N =180 QUIMIOTERAPIA – AT. CONCOMITANTE -ADR: 50 mg/m 2. -Docetaxel: 75 mg/m 2. -C/3 semanas – 6 C. N = 183 CARACTERÍSTICAS AC # (%) AD # (%) EDAD (MEDIANA) 48 49 OPERABILIDAD (PRE QT) OPERABLE POR MASTECTOMÍA 140 (78) 140 (77) INFLAMATORIO. 26 (14) 28 (15) LOCALMENTE AVANZADO 14 (8) 15 (8) CX. CONS. 36 (20) 37 (20) MASTECTOMÍA 136 (76) 133 (73) RT 148 (82) 143 (78) HORMONOTERAPIA 106 (59) 121 (66) CX. POST QT.

RESULTADOS: ACCOG PARÁMETRO AC # (%) AD # (%) P RCC 30 (17) 37 (20) 0. 42 RCP 110 (61) 129 (71) 0. 06 RPC PRIMARIO 26 (15) 27 (16) 0. 86 RPC + IN SITU 41 (24) 36 (21) 0. 61 RPC PRIMARIO/AXILA 27 (16) 20 (12) 0. 43 21 (12 %) 44 (24 %) 0. 02 RESPUESTA CLÍNICA RESPUESTA PATOLÓGICA TOXICIDAD NEUTROPENIA FEBRIL CONCLUSIONES: -AD (Concomitante) vs. AC: -Sin beneficio. J Clin Oncol 2005; 23: 2988 -2995.

TAXANOS: VENCIENDO LA RESISTENCIA A ANTRACICLINAS…

NEOADJUVANT DOCETAXEL IN BREAST CANCER: 3 -YEAR SURVIVAL RESULTS FROM THE ABERDEEN TRIAL Heys SD, et al. Clin Breast Cancer 2002; 3(suppl 2): S 69–S 74. RESPUESTA CLÍNICA CARACTERÍSTICAS: Ø 3 CM. ØT 3/T 4 N = 162 DOCETAXEL 4 CICLOS N =52 CVAP 4 CICLOS RCG: 66 % RCP: 52 % RCC: 14 % CVAP 4 CICLOS N = 52 SIN RESPUESTA CLÍNICA DOCETAXEL 4 CICLOS N = 54 RCG: 7 % RCP: 11% RCC: 36 % RPC: 2 %

RESULTADOS: ABERDEEN TRIAL PARÁMETRO DOCETAXEL CVAP P RCG RPC SLP 5 A. SG 5 A. CX. CON. 85 % 31 % 90 % 97 % 67 % 0. 03 0. 06 0. 04 0. 01 64 % 15 % 72 % 78 % 48 % CONCLUSIONES: -DOCETAXEL SECUENCIAL: -Mejora todos los puntos finales. -Resistencia. Heys SD, et al. Clin Breast Cancer 2002; 3(suppl 2): S 69–S 74.

INTENSIFIED NEOADJUVANT CHEMOTHERAPY IN EARLY-RESPONDING BREAST CANCER: PHASE III RANDOMIZED GEPARTRIO STUDY. Gunter von Minckwitz, et al. J Natl Cancer Inst 2008; 100: 552 – 562 -TAC –D 1 (2 ciclos/3 semanas): -Doxorrubicina 50 mg/m 2. -Ciclofosfamida 500 mg/m 2. -Docetaxel 75 m/m 2. -2 ciclos/3 semanas: N =2072 4 ciclos de TAC N = 704 >50 % 1390 (67. 1%) USG <50 % 622 (30. 0%) PROGRESIÓN: 14 - (0. 7%). NO COMPLETARON TRAT. : 60 (2. 9%) 6 ciclos de TAC N = 704 4 ciclos NX: üVNB 25 mg/m² Día 1 -8: üCapecitabina 2 g/m 2 x 14 días , C/ 3 semanas. J Natl Cancer Inst 2008; 100: 552 – 562 C I R U G Í A

RESULTADOS: GEPARTRIO STUDY PARÁMETRO 6 CICLOS 8 CICLOS Edad (mediana) 48. 7 49. 0 T 2/T 3 68. 4/18. 5 68. 2/18. 8 Palpación 40 40 USG 30 29 N 0/N 1/N 2 47/47/4. 7 44. 7/49. 5/4. 3 Grado II/III 53. 9/44 % 55/40 % TAMAÑO RECEPTORES HORMONALES RE +/RP + 44. 7 % 49 % RE -/RP - 40. 1 % 36. 8 % Her-2 + 38. 1 36. 7 J Natl Cancer Inst 2008; 100: 552 – 562

RESULTADOS: GEPARTRIO STUDY P NS NO RESPONDEDORES N = 627 PARÁMETRO TAC NX P RPC 7% 6% NS J Natl Cancer Inst 2008; 100: 552 – 562

RESULTADOS: GEPARTRIO STUDY TOXICIDAD G 3 -4: 6 CICLOS VS. 8 CICLOS -G 1 - 4: -TROMBOCITOPENIA: 45. 0% VS. 51. 6% - ESTOMATITIS: 60. 7% VS. 68. 5 - CONJUNTIVITIS: 43. 5% VS. 51. 9 % - EDEMA 39. 0% VS. 50. 8 % -ASTENIA: 88. 8% VS. 92. 5% -SD. MANO-PIE: 23. 9% VS. 31. 2 % -UÑAS Y PIEL: 38. 0% VS. 48. 0% -DISNEA: 32. 0% VS. 38. 6% -NEUROPATÍA SENSITIVA: 47. 1% VS. 58. 6 % (0. 017) (0. 003) (0. 002) (<. 001) (0. 020) 0. 003) (<. 001) (0. 012) (0. 001) -G 3 -4: -Leucopenia: -Edema: 56. 1% vs. 63. 4% 1. 3% vs. 2. 2% (0. 007) (0. 020) J Natl Cancer Inst 2008; 100: 552 – 562

RESULTADOS: GEPARTRIO STUDY CONCLUSIONES • RPC: – 6 ciclos de TAC = 8 ciclos. – 8 ciclos > tóxico – No se recomiendan 8 ciclos. • No respondedores: – NX = TAC (RPC)

ANTRACICLINAS – TAXANOS: “Secuencial vs. Concomitante”

DOXORUBICIN WITH CYCLOPHOSPHAMIDE FOLLOWED BY DOCETAXEL EVERY 21 DAYS COMPARED WITH DOXORUBICIN AND DOCETAXEL EVERY 14 DAYS AS PREOPERATIVE TREATMENT IN OPERABLE BREAST CANCER: THE GEPARDUO STUDY OF THE GERMAN BREAST GROUP Gunter von Minckwitz, et al. J Clin Oncol 2005; 23: 2676 -2685. ADOC - CONCOMITANTE CRITERIOS: T 2 -3, N 0 -2, M 0 Ø 2 cm diámetro ØN = 913. üDoxo. : 50 mg/2, D 1. üDocetaxel: 75 mg/m 2, D 1 üCada 14 días x 4 ciclos. N = 451 CIRUGÍA OBJETIVO PRIMARIO: üRPC: Sinn 4. AC-DOC: Objetivo Secundario: üRespuesta clínica üDoxo. : 60 mg/m 2, D 1. üCiclofosfamida: 600 mg/m 2 D 1 Cada 21 días x 4 ciclos SECUENCIAL Docetaxel ü 100 mg/m 2 cada 21 días, X 4 C. N = 453 üNo se permitían reducciones de dosis. üTamoxifeno: RE/RP +. üTodos los pacientes recibieron RT.

RESULTADOS: GEPARDUO RESPUESTA ADOC AC-ADOC OR P RPC (PRIMARIO/GAN. ) 31 (7 %) 63 (14. 3 %) 2. 22 < 0. 001 GRADO 4 33 (7. 4 %) 70 (15. 9 %) GRADO 3 16 (3. 6 %) 28 (6. 4 %) GAN. (-) 246 (54. 4 %) 267 (60. 5 %) 1. 24 0. 13 RESPUESTA CLÍNICA Y RADIOLÓGICA RCG 328 (75. 2 %) 368 (85 %) 1. 86 < 0. 001 RIG 297 (68. 6 %) 338 (78. 6 %) 1. 68 < 0. 001 CCM sin reconstrucción. 257 (59. 1 %) 279 (63. 4 %) 1. 25 0. 11 CCM 292 (65. 8 %) 331 (75. 1 %) 1. 7 0. 005 J Clin Oncol 2005; 23: 2676 -2685.

RESULTADOS: GEPARDUO VARIABLE RPC OR P AC-DOC 63 (14. 3 %) 2. 42 0. 0011 ADOC 31 (7 %) TERAPIA GRADO TUMORAL 3 62 (21. 4 %) 1 Y 2 26 (5. 5 %) 3. 72 0. 0001 3. 23 0. 0001 ESTADO HORMONAL NEGATIVO 47 (22. 8 %) POSITIVO 36 (6. 2 %) ADHERENCIA AL TRATAMIENTO: -CICLOS PLANEADOS: -ADOC 92. 4 % vs. AC-DOC 76. 8 %. -RAZONES DE SUSPENSIÓN: -TOXICIDAD/EFECTOS ADVERSOS: -ADOC 7. 5 % vs. AC-DOC 22. 6 %. -POCA ADHERENCIA: -ADOC 11 vs. AC-DOC 43. CONCLUSIONES – DOCETAXEL SECUENCIAL: üAC-DOC superior a ADOC: üRPC/RRadiológica/cirugía conservadora. üMenos adherencia al tratamiento. üToxicidad aceptable. J Clin Oncol 2005; 23: 2676 -2685.

DOSE-DENSE SEQUENTIAL EPIRUBICINPACLITAXEL AS PREOPERATIVE TREATMENT OF BREAST CANCER: RESULTS OF A RANDOMIZED AGO STUDY Untch M, eat al. JCO 2009. CARACTERÍSTICAS: ü< 3 CM üNO INFLAMATORIO. üN = 631 DOSIS DENSA - SECUENCIAL: Epirrubicin 150 mg/m 2 (450 mg/m 2). c/2 semanas 3 Ciclos. Paclitaxel 250 mg/m 2 ( 750 mg/m) c/2 semanas 3 ciclos DOSIS CONVENCIONAL CONCOMITANTE: §Epirrubicina: 90 mg/m 2. (360 MG/M 2) §Paclitaxel: 175 mg/m 2. (700 MG/M 2) C/3 semanas. C I R U G Í A ADYUVANCIA – CMF X 4 C -CFA 500 MG/M 2. -METOTREXATE 40 MG/M 2. -5 -FU 600 MG/M 2 DÍA 1 Y 8 CADA 4 SEMANAS.

SUPERVIVENCIA GLOBAL RESULTADOS: AGO STUDY SUPERVIVENCIA LIBRE DE PROGRESIÓN SG 5 a: 83% versus 77% RPC SEGÚN GRUPO DE TRATAMIENTO SLP 5 a: 70% versus 59% J Clin Oncol 2002; 21: 34 a.

RESULTADOS: AGO STUDY INFLAMATORIOS VS. NO INFLAMATORIO J Clin Oncol 2002; 21: 34 a.

RESULTADOS: AGO STUDY TOXICIDAD GENERAL: ESTOMATITIS: 71% v 51% P. 001. NAUSEA/VÓMITO: 80% v 70% P. 001. FIEBRE: 25% v 12% P. 001. CONCLUSIONES: REACCIÓN ALÉRGICA: 12% v 7% P. 041. -DOLOR: Esquema de Densidad de dosis Concomitante estándar: 79%vs. v 56% P. 001. finales. PIEL: -Mejora todos los puntos 42% v 19% P. 001. -Seguro a corto plazo, aunque menos tolerado. INFECCIÓN: 40% v 27% P. 001. -No es mejor en el carcinoma NEUROPATÍA 81% v inflamatorio. 55% P. 001. ANEMIA: 84% v 44% P. 001. TROMBOCITOPENIA: 33% v 6% P. 001. TOXICIDAD GRADO 3/4: TROMBOCITOPENIA: ESTOMATITIS: NAUSEA Y VÓMITO: TRANSFUSIONES: NEUROPATÍA: 5% v 1% 11% v 2% 9% v 5% 10% v 0% 7% v 1% P. 004. P. 001 P. 030. P. 001 J Clin Oncol 2002; 21: 34 a.

TAXANOS: SECUENCIAL VS. CONCOMITANTE • CONCLUSIONES: – MEJORES RESULTADOS DE LA QUIMIOTERAPIA SECUENCIAL. • DOSIS TOTAL ACUMULADA? . – > En el brazo secuencial. • DURACIÓN DEL TRATAMIENTO? – > en el brazo secuencial.

TAXANOS: SEMANAL VS. TRISEMANAL

WEEKLY PACLITAXEL IMPROVES PATHOLOGIC COMPLETE REMISSION IN OPERABLE BREAST CANCER WHEN COMPARED WITH PACLITAXEL ONCE EVERY 3 WEEKS. Marjorie C. Green, et al. J Clin Oncol 2005: 23: 5983 -5992. CARACTERÍSITCAS: - T 1 -3, N 0 -1, M 0 (Incluye T 1 N 0/T 0 N 1) N (+) : -150 mg/m 2 X 3 sem c/ 4 sem. N(-): - 80 mg sem. 225 mg/m 2 5 -Fu: 500 mg/m 2 D 1 y 4. ADR: 50 mg /m 2 IC 72 horas. CFA: 500 mg/m 2 D 1.

RESULTADOS: PACLITAXEL SEMANAL VS. TRISEMANAL C/3 SEMANAS (%) SEMANAL (%) 19. 5 3. 1 GRADO 2 50. 4 39. 7 GRADO 3 29. 9 19. 1 FIEBRE Y NEUTROPENIA TOXICIDAD MIALGIAS PARESTESIAS 175 MG m 2 150 MG/M 2 80 MG/M 2 GRADO 2 37 15. 4 38. 6 23 GRADO 3 14. 2 76. 9 45. 4 13. 5 J Clin Oncol 2005: 23: 5983 -5992.

RESULTADOS: PACLITAXEL SEMANAL VS. TRISEMANAL PARÁMETRO C/3 SEMANAS SEMANAL P RCG 71 77 NS RCP 24 34 RCC 47 43 RPC 15. 7 28. 2 % CONCLUSIONES: -Aplicación semanal: -Incrementa las RPC -Menos toxicidad. 0. 02 NO INCLUYE IN SITU PARÁMETRO RPC GRADO 5 C/3 SEMANAS SEMANAL P RE + Y/O RP + RE/RP - RE + Y/O RP RE/RP + 11 % 23 % 22 % 48 % 0. 07 J Clin Oncol 2005: 23: 5983 -5992.

QUIMIOTERAPIA NEOADYUVANTE: HER -2

GENERALIDADES • Sobre-expresión: 15 – 25 % • Trastuzumab. – Beneficio: • Metastásico. • Adyuvante. – Fase III Neoadyuvante: • RPC 12 – 45 % The Oncologist 2006; 11: 574– 589

SIGNIFICANTLY HIGHER PATHOLOGIC COMPLETE REMISSION RATE AFTER NEOADJUVANT THERAPY WITH TRASTUZUMAB, PACLITAXEL, AND EPIRUBICIN CHEMOTHERAPY: RESULTS OF A RANDOMIZED TRIAL IN HUMAN EPIDERMAL GROWTH FACTOR RECEPTOR 2–POSITIVE OPERABLE BREAST CANCER. Aman U. Buzdar, et al. J Clin Oncol 2005 N 23: 3676 -3685. TRASTUZUMAB X 24 SEMANA: Impregnación: 4 mg/m 2 y luego 2 mg/m 2. + PACLITAXEL x 4 C ----- FEC x 4 C CARACTERÍSTICAS: CARACTERÍSTICAS II – IIIA HER -2: FISH/3+ 2001 – 2003 N = 42 P: 225 mg/m 2 IC 24 h. , /3 semanas. FEC: 500 mg/m 2 d 1 y 4, 75 mg/m 2, 500 mg/m 2. PACLITAXEL ----- FEC P: 225 mg/m 2 IC 24 h. , 4 C c/3 semanas. FEC: 500 mg/m 2 d 1 y 4, 75 mg/m 2, 500 mg/m 2. C I R U G Í A

RESULTADOS: BUZDAR PARÁMETRO P—FEC P---FEC + T P RPC 26. 3 % 65. 2 % 0. 014 RPC – RH + 27. 2 % 61. 5 % RPC – RH - 25 % 70 % RCC/RCP 47/47 % 91/4 % 0 5 15 < 1 cm 3 5 1 - 3 cm 9 1 > 3 cm 2 2 TOXICIDAD: -NEUTROPENIA G 4 (ES): -11 vs. 21 pacientes -REDUCCIÓN DE DOSIS: -5 vs. 10. RESIDUAL 0. 01 -CARDIACOS: -ICC: 0 -> 10 % dism. FEVI: -5 vs. 7 Aman U. Buzdar, et al. J Clin Oncol 2005 N 23: 3676 -3685.

QUIMIOTEAPIA NEOADYUVANTE: HER -2 Estudio N Brazos RCP RCC RCG Rp. C LYBAERT ET AL. (2006) Planeados= 89 Completados= 51 DX DX-T 42 (82%) 6 (12 %) 94 % 2 (6 %) 7 (54 %) SIKOV ET AL. (2007) HER -2 (-): 37 HER -2 (+): 17 Car/P semanal Car/PT semanal TRIPATHY ET AL. (2007) HER -2 (-): 67 HER -2 (-): 23 DX DX –T 30 (53 %) 8 (38 %) 15 (26 %) 11 (52 %) 45 (79 %) 10 (29 %) 3 (6. 0 %) 6 (29. 0 %) ABREVIATURAS: Car – Carboplatino D – docetaxel. x – capecitabina. T – trastuzumab P – paclitaxel The Oncologist 2008; 13: 1137– 1148

CONCLUSIONES - TRASTUZUMAB • TRASTUZUMAB – Incrementa la Rp. C. • Dudas: – Forma de aplicación: – Impacto en la supervivencia global/Supervivencia libre de progresión. – Estudios con mayor población.

LECCIONES EN NEOADYUVANCIA INDEPENDIENTEMENTE ESQUEMA QT INDEPENDIENTEMENTE DE LOS CRITERIOS QUE DEFINAN RPC Elemento Pronóstico Extremadamente Independiente RPC SV ~ 90% a 5 años

CONCLUSIONES – QUIMIOTERAPIA NEADYUVANTE ü QT NEOADYUVANTE = QT ADYUVANTE (SG, SLP). (NSABP – B 18, Metaanalisis - 2005). ü ANTRACLINAS + TAXANOS > ANTRACICLINA. (RPC) (NSABP 27, Aberdeen) ü TAXANO SECUENCIAL > CONCOMITANTE. (RPC) (GEPARDUO/AGO).

CONCLUSIONES – QUIMIOTERAPIA NEADYUVANTE ü TAXANO SEMANAL > TRISEMANAL. (RPC). (Green et al. ) ü FACTORES PREDICTORES DE RESPUESTA PATOLÓGICA COMPLETA: Receptores hormonales negativos, alto grado, la edad ü Trastuzumab: Incrementa la Rp. C

PUNTOS POR RESOLVER

GEPAR-QUATTRO • EPIRRIBICINA/CFA /HERCEPTIN X 4 Si existe respuesta A) B) C) Docetaxel/Herceptin x 4 Docetaxel/Xeloda/Herceptin x 4 (concomitante) Docetaxel/Herceptin x 8 (concomitante) Posteriormente cirugía - Herceptin y/ó Tamoxifeno o IA (secuencial) ASCO 2006 / SABCS

NEO-ALTTO • CA MAMA RESECABLE HER 2 + Y T>3 CM A) B) C) Herceptin 6 semanas Lapatinib 6 semanas Herceptin/Lapatinib 6 sem Paclitaxel + esquema previo (concomitante) CIRUGIA ---- FEC x 3 Un año con el agente biológico Baselga ASCO 2006 / SABCS

PUNTOS POR RESOLVER • CISPLATINO EN TRIPLE NEGATIVOS (BRCA 1): J Clin Oncol 27: 15 s, 2009 (suppl; abstr 502). • Antiangiogénicos. • Taxol vs. Docetaxel: J Clin Oncol 27: 15 s, 2009 (suppl; abstr 542) • Medicina personalizada. • Taxanos vs. Antraciclinas SAS-BC 02 trial. J Clin Oncol 27: 15 s, 2009 (suppl; abstr 516) N-

CANCER DE MAMA INFLAMATORIO/LOCALMENTE AVANZADO

GENERALIDADES • SEER 1992 – 1999: – LMA/CMI: 4. 6/1. 3 %. – Mayor en países en vías de desarrollo. • Asociaciones: – Jóvenes – Alto grado. – Receptores de estrógeno negativos. • Riesgo de Muerte: – CMI 2: 1 LMA J Clin Onc 2008; 26: 786 – 790.

CANCER DE MAMA INFLAMATORIO AUTOR N ESQUEMA RG SM (MESES) SLP 5ª. (%) SG 5 A. (%) De Boer et al. 2000 54 CMI EC + 5 -FU Infusión 79 % 23 11 29 Cristofamili et al. 2001 44 CMI 28 FEC/16 con T 81 % 46 ND ND Harris et al. 2003 54 CMI CAM/CAF RPC 30 % 62 49 56 Baldini et al. 2004 68 CMI Esquemas Basados en Antraciclinas. ND 4 años. 29 44 Low et al. 2004 107 LMA (46 CMI) CAM +/-5 -FU +/Tam. ND 3. 8 años 24 (10ª. ) 26 (10ª) Cristofanilli et al. 2004 240 CMI FAC vs. FAC + T 74 vs 82 % 32 vs. 54 ND ND Hurley et al. 2005 44 Her -2 (-), LMA/CMI Docetaxel/ Carboplatino 91 % ND ND ND Evans et al. 2005 363 LMA 53 CMI AC vs. AD 61 vs. 71 % (p = 0. 006) ND ND ND Breast Disease 22 (2005, 2006) 55– 65

QUIMIO/RADIOTERAPIA

FALLA A QT NEOADYUVANTE CON ANTRACÍCLICOS *S. V. a 5 años 0 -24% Tratamiento Cx. / RT Preop Taxanos QT/RT (INCan) *Hortobagyi Cancer 1988; 62: 2507 -2316. *Bonadonna G. Syrg. Oncol Clin North Ann 1995; 4: 701 -711. *Eltahir A. Am. J. Surg 1998; 175: 127 -132.

FALLA A QT NEOADYUVANTE CON ANTRACÍCLICOS TRATADOS CON CIRUGÍA ü ü ü 970 pacientes 1974 -1998 177 Pacientes con respuesta < a la parcial. Estadios Clínicos: ü II- 27%, ü III- 69% ü IV- 4% RESULTADOS S. V a 5 años S. V. L. E. a 5 años R. Locales 56% 41% 27% Bucholz. Cancer 2001; 7: 5

FALLA A QT NEOADYUVANTE CON ANTRACÍCLICOS TRATADOS RT PREOPERATORIA TRATAMIENTO CON RT ü ü ü ü Pacientes operables Post RT S. V. a 5 años S. V. L. E. a 5 años Rp. C Falla Local Morbilidad Quirúrgica 38 / 867 32 84% 46% 32% 5% 27% 53% Huang, Int J Radiat Oncol Biol Phys 2002; 53: 1225 -33

FALLA A QT NEOADYUVANTE CON ANTRACÍCLICOS TRATAMIENTO CON TAXANO Pacientes Respuesta R. P. C. 159 ( CVAP 4 c-Taxotere) 104 ( RP y RC clínica) CVAP 4 c 15% Taxotere 4 c 31% No respuesta 55 p Taxotere R. P. C. Axila Negativa 4 c 35 % 1. 8% 51 % Ian C. Smith J. Clin. Oncol 10: 1456 -1466, 2002.

ESTUDIOS REPORTADOS QT /RT CONCOMITANTE OPERABILIDAD Autor Año Pac Operabilidad Picart (*) Semiglazov (**) Serin 1988 1994 1997 59 137 28 Skinner Gaui Formenti INCan 1997 2003 2000 30 25 44 74 Mastectomía Cirugía Cons. Mastectomía Mastectomía 100% 79% 18% 100% 88% 100% 98% * Cancer 1998; 62: 2501 -06 **Ann Oncol 1994; 5: 591 -97

ESTUDIOS REPORTADOS QT /RT CONCOMITANTE ESQUEMAS Autor Año Pac Esquemas Picart Semiglazov Serin (*) Skinner (**) Gaui Formenti INCan 1988 1994 1997 2003 2000 59 137 28 30 25 44 74 C/M/5 F/V/A + TMX /Rt Th/M/5 FU /Rt M/C/5 FU /Rt P/5 FU/Rt Taxol/Rt 5 FU/Mm. C/Dex/Rt * Pocc ASCO 1997: 16: 190 a **Am J Surg 1997; 174: 705 - 08

ESTUDIOS REPORTADOS QT /RT CONCOMITANTE RESPUESTA PATOLÓGICA Autor Año Pac R. P. C. Picart Semiglazov Serin Skinner Gaui (*) Formenti (*) INCan 1988 1994 1997 2003 2000 59 137 28 30 25 44 74 10 % 29 % 39 % 17 % 10 % 16 % 18 % * Proc ASCO 1997; 16: 170 a **J Clin Oncol 2003; 21(5): 864 -70

QT/RT concomitante con falla previa a QT neoadyuvante con antracíclicos CONCLUSIONES: § Régimen con toxicidad manejable. § Régimen altamente efectivo en el control local, § El impacto en supervivencia global y periodo libre de enfermedad aún por evaluar. § Falta de estudios fase III:

GRACIAS