Quimioterapia en Cncer de Nasofaringe Dr Ruben Martnez

Quimioterapia en Cáncer de Nasofaringe Dr. Ruben Martínez Moreno Oncología Médica

Objetivos: Generalidades. n Quimioterapia Inducción (neoadyuvante) n QT/RT Concomitante. n Quimioterapia Adyuvante. n Quimioterapia paliativa. n

Cáncer de Nasofaringe • • • Enfermedad rara en países occidentales Incidencia < 1 x 100, 000 hab. Relación H: M 2 -3: 1 Mayor incidencia Asia, sureste de china. Hong Kong (Guangdong): Incidencia de 20 – 30 x 100 000 hab. Lancet 2005; 365: 2041– 54

Cáncer de Nasofaringe Lo et al. • Primero en reportar DNA VEB en Células de Cancer Nasofaringe (1999) • PCR: Sensibilidad: 96% Especificidad: 93% • Estudio prospectivo • N=170, >500 copias de DNA VEB • Se asoció con disminución en respuestas globales • Lancet 2005; 365: 2041– 54 J Natl Cancer Inst 2002; 94: 1614– 1619

Clasificación de OMS: Tipo Histología Presentación OMS I Carcinoma de células escamosas queratinizantes. 2% OMS II Carcinoma diferenciado no queratinizante 3% OMS III Carcinoma Indiferenciado 95%

TNM T 1 Tumor confinado a la Nasofaringe T 2 Tumor que se extiende a la orofaringe/fosa nasal. a. Sin extensión parafaringea b. Extensión Parafaríngea. T 3 T 4 Invade estructuras óseas o senos paranasales. Extensión intracraneana y/o involucro de pares craneales, fosa infratemporal, hipofaringe o órbita. N 1 Ganglios Linfáticos unilaterales, 6 cm o <, por encima de FSCV. N 2 Ganglios linfáticos Bilaterales, 6 cm o <, por encima de la Fosa SCV. N 3 a. > 6 cm b. Extensión a fosa SCV. AJCC Cancer Staging Cancer Manual. 6 Th E. 2002.

TNM Estadio 0 Tis/N 0/M 0 Estadio I T 1/N 0/M 0 Estadio IIA T 2 a/N 0/M 0 Estadio IIB T 2 b/N 0 -N 1 ó T 1 -T 2 b/N 1 - M 0 Estadio III T 1 -T 2 b/N 2 ó T 3/N 0 – N 2 - M 0 Estadio IVA T 4/N 0 -N 2 - M 0 Estadio IVB Cualquier T/N 3/ M 0 Estadio IVC Cualquier. T o N/ M 1 AJCC Cancer Staging Cancer Manual. 6 Th E. 2002.

Calsificación de HO Estadio Característica I Tumor confinado a nasofaringe (T 2 y/o N 1) II Tumor con extensión a fosa nasal, orofaringe, músculos adyascentes o nervios bajo base de craneo III Mas alla de T 2 o con involucro óseo (T 3 /o N 2) IV Involucro de N 3, sin importar T V Metástasis hematógena y/o involucro de piel o ganglios debajo de clavícula

Sobrevida a 5 años: • • • Estadio I 88% Estadio IIA 75% Estadio IIB 74% Estadio III 60% Estadio IVA 35% Estadio IVB 28% American Joint Committee on Cancer • 2006

Recurrencia • • T 1 -2 N 0 -1 Buen pronóstico T 3 -4 N 0 -1 Falla local T 1 -2 N 2 -3 Falla regional y a distancia 30% T 3 -4 N 2 -3 alta tasa de falla locoregional y a distancia American Joint Committee on Cancer • 2006

Quimioterapia neoadyuvante

Results of a Prospective Randomized Trial Comparing Neoadyuvant Chemotherapy Plus Radiotherapy With Radiotherapy Alone in Patients With Locoregionally Advanced Nasopharyngeal Carcinoma RT 60 Gy n n n Fase III Julio 1993 a Enero 1994 n = 456 228 RT 228 para QT seguido de RT Estadios III y IV Tratamiento QT neoadyuvante: CDDP 100 mg/m 2 D 1 Bleo 10 mg/m 2 D 1 -5 5 FU 800 mg/m 2 D 1 -5 2 -3 ciclos RT 60 Gy Jun Ma et al. J Clin Oncol 2001; 19: 5: 1350 -1357

Sobrevida Global SG a 5 años: 63% vs 56%. P: ns SLE a 5 años: 59% vs 49%. P: . 05 Jun Ma et al. J Clin Oncol 2001; 19: 5: 1350 -1357

Tasa libre de recurrencia local: Tasa libre de metástasis a distancia: 82 vs 74%. p: . 05 79 vs 75%. p: . 04 Jun Ma et al. J Clin Oncol 2001; 19: 5: 1350 -1357

Toxicidad no hematológica: Náusea y vómito grado 3 y 4: 12. 8% vs 2. 8% Toxicidad hematológica: Leucopenia grado 3 y 4: 3. 7% vs 0% Anemia grado 3 y 4: 2. 8% vs 1. 4 % Jun Ma et al. J Clin Oncol 2001; 19: 5: 1350 -1357

Estudio Pacient es Seguimien to Quimioterapia SG 5 años SLP 5 años Chan 77 28. 5 meses CDDP 80 mg/m 2 5 FU 800 mg/m 2 (D 1 -4) QT vs RT 80% vs 80. 5% P=ns QT vs RT 68% vs 72% P=ns VUMCA I Cvitkovics 1996 339 49 meses Bleomicina 12 mg/m 2 (D 15) Epirrubicina 70 mg/m 2 CDDP 100 mg/m 2 QT vs RT 60% vs 52% P= ns QT vs RT 58% vs 35% P= 0. 01 AOCOA 1998 334 30 meses CDDP 60 mg/m 2 D 1 Epirrubicina 110 mg/m 2 D 1 -3 2 Ciclos QT vs RT 78% vs 71% P= ns QT vs RT 48% vs 42% P= ns Ma 2001 456 62 meses Bleomicna 10 mg/m 2, 5 FU 800 mg/m 2 (D 1 -5) CDDP 100 mg/m 2 D 1 QT vs RT 63% vs 56% P= ns QT vs RT 59% vs 49% P= 0. 05 Langendijk et al. J Clin Oncol 2004; 22: 4604 -4612

Supervivencia Global RR 0. 99 (0. 8 – 1. 21) Reducción de Riesgo: 1% p=0. 9 ns Supervivencia libre de Recaída RR 0. 82 Reduccion de Riesgo: 18% P=0. 02 I. J. Radiation Oncology ● Biology ● Physics 2006: Volume 64; 47 -56

Recurrencia Local RR 0. 76 (0. 60 -0. 97) Reducción de Riesgo: 24% P=0. 03 Recurrencia Distancia RR 0. 65 (0. 60 -0. 86) Reduccion de Riesgo: 35% Red. Riesg. P=0. 002 I. J. Radiation Oncology ● Biology ● Physics 2006: Volume 64; 47 -56

Conclusiones QT Neoadyuvante • Reducción en riesgo de recurrencia locorregional (beneficio marginal) • Reducción de metástasis a distancia • No mejora la supervivencia global

Hunter Mi Hijo

Quimioterapia Radioterapia

Chemotherapy vs Radiotherapy in Patients with advanced Nasopharyngeal Cancer: Phase III Randomized Intergroup Study 0099 n n Estudio fase III Mayo/89 – Dic/95 147 pacientes 78 pacientes QT/RT 69 pacientes RT EC III y IV M 0 T I: 28 vs 22% TII: 32 vs 37% TIII: 41 vs 41% RT: 70 Gy 35 -39 fx RT: 70 Gy QT: CDDP 100 mg/m 2 cada 21 D CDDP 80 mg/m 2 5 FU 1000 mg/m 2 Cada 21 D X 3 ciclos Al- Sarraf J Clin Oncol 1998; 16: 1310 -1317

Periodo libre de recurrencia l. PLR: l 69% vs 24% p: . 001 J Clin Oncol 1998; 16: 1310 -1317.

Supervivencia global SG 3 años: 78 % vs 47% P: . 005 Actualización SG a 5 años 67% vs 37% p=0. 001 Proc Am Clin Oncol 2001: 20: 227

Toxicidad Severa G 3 -G 4 Toxicidad RT (n) QT/RT (n) Leucopenia 1 23 Nausea 5 14 Vomito 1 10 Mucositis 19 29 Perdida de Peso 1 5

Variable Total N = 147 RT N = 69 QT/RT N = 78 Completó planeado 120 63 (91 %) 57 (73 %) Suspensión del Tratamiento: -Toxicidad -Rechazo (No relacionada a toxicidad) -Progresión -Muerte 13 6 1 2 5 1 2 3 13 (16 %) 6 2 Al- Sarraf J Clin Oncol 1998; 16: 1310 -1317

n n n n Conclusiones Mejoría significativa en SG a 3 y 5 años Mejoría en PLR Incremento de toxicidad relacionada al tratamiento Observaciones: Histologías (áreas no endémicas) Resultados inferiores en grupo RT (Asia) % de abandono de tratamiento

Overall Survival After Concurrent Cisplatin – Radiotherapy Compared With Radiotherapy Alone in Locoregionally Advanced Nasopharyngeal Carcinoma. Chan et al. N = 350 RT: 176 QT/RT: 174 WHO RT I 1% II 4% III 95% Ho II 32% III 27 % IV 41% RT: QT/RT 1% 7% 92% 26 % 32 % 42% Primario: 66 Gy en 33 fracciones. Parafaringe +: 20 Gy/10 ó 10 Gy/5. Ganglio +: 7. 5 Gy en 2 Fx. Local +: BT Iridium -192 -24 Gy en 3 Fx. QT/RT CDDP 40 mg/m 2 semanal J Natl Cancer Inst 2005; 97: 536– 9.

Supervivencia Global Resultados: SG 70. 3% vs 58. 6% p=0. 065 J Natl Cancer Inst 2005; 97: 536– 9.

Phase III Study of Concurrent Chemotherapy versus Radiotherapy Alone for advanced Nasopharyngeal Carcinoma Lin et al. N = 284 EC III/IV RT: 143 QT/RT: 141 Who: QT/RT RT Tipo I 2. 1 % 4. 2% Tipo II 73. 0 % 73. 4% Tipo III 24. 8 % 22. 4% RT: N = 143 Primario c/ganglio +: 70 - 74 Gy Ganglios negativos: 50 - 60 Gy QT/RT: N = 141 CDDP 20 mg/m 2/d 5 - FU 400 mg/m 2/d IC de 96 hrs. Semana. 1 y 5. J Clin Oncol 2003; 21: 631 -637.

Supervivencia Libre de Recaída Supervivencia Global 71. 6% vs 53% p=0. 0012 72. 3% vs 54. 2% p=0. 0022 J Clin Oncol 2003; 21: 631 -637

SLE en Cuello p = ns J Clin Oncol 2003; 21: 631 -637.

SLE en Nasofaringe 89. 3% vs 72. 6% SLE a distancia 78. 7% vs 69. 9%

J Clin Oncol 2003; 21: 631 -637.

Conclusiones • Efectivo en Histologías Tipo II/III • Mejora de la SLR (Nasofaringe) • Mejora la SG (Beneficio Absoluto de 18 % 5 años) • Mayor Toxicidad en Grupo QT/RT

Dia de Reyes (Con Hulk)

Preliminary Results of a Randomized Study on Therapeutic Gain by Concurrent Chemotherapy for Regionally-Advanced Nasopharyngeal Carcinoma: NPC – 9901 Trial by tje Hong Kong Nasopharyngeal Cancer Study Group. N= 348 - N 2 or N 3 -OMS II/III -EC III/IVa-b (60%/40%) RT: Dosis total 66 Gy Linfáticos Bilaterales: 50 Gy. Sobreimpresión: 20 Gy. RT /QT CDDP 100 mg/m 2 D 1, 22, 43 Adyuvancia x 3 C: CDDP 80 mg/m 2 + 5 –FU 1. 0 g/m 2 IC 96 horas Cada 4 semanas: Lee et al. J Clin Oncol 2005; 23: 6966 -6975.

SLR Supervivencia Libre de recaída 72% vs 62% p=0. 027 SG Supervivencia Global 78% p=ns

R. Local Recurrencia Local 92% vs 82% P=0. 005 Recurrencia Distancia Recurrencia a distancia 76% vs 73 % p=ns J Clin Oncol 2005; 23: 6966 -6975.

Toxicidad Severa G 3 -G 4 Toxicidad QT/RT (n) Anemia 20 1 Leucopenia 33 1 Vomito 19 1 Mucositis 9 1 Perdida de 6 0 Peso J Clin Oncol 2005; 23: 6966 -6975.

Conclusiones: n Ensayo con metodología idéntica al esquema de Al-Sarraf n Mejoría en Recurrencia local y a distancia n No impacto en SG n Mayor toxicidad en grupo QT/RT n J Clin Oncol 2005; 23: 6966 -6975.

Randomized Trial of Radiotherapy Versus Concurrent Chemoradiotherapy Followed by Adjuvant Chemotherapy in Patients With American Joint Committee on Cancer/International Union Against Cancer Stage III and IV Nasopharyngeal Cancer of the Endemic Variety. SQNP 01 RT = 110 Primario 70 Gy en 35 fx Sobreimpresión a gg: 10 Gy. Wee, et al. n = 221 RT= 110 QT/RT: 111 • OMS II/III • EC III/IV • Evaluar el Papel de la QT/RT en el tipo Endémico QT/RT= 111 CDDP 25 mg/m 2 x día en 6 – 8 horas por 4 días , Semanas 1, 4 y 7 Adyuvancia x 3 ciclos CDDP 20 mg/m 2/d X D 1 -4 5 FU 1000 mg D 1 -4 Semana 11, 15. 19. J Clin Oncol 2005: 23; 6730 -6738.

SLR Supervivencia Libre de Recaída 72% vs 53% SG Supervivencia Global 80% vs 65% J Clin Oncol 2005: 23; 6730 -6738.

Sitio de Recaida RT QTRT Total Local 8 4 12 Distancia 38 18 56 Metástasis a distancia 30% vs 13% J Clin Oncol 2005: 23; 6730 -6738.

Toxicidad Severa G 3 -G 4 Toxicidad QT/RT (n) Mucositis 51 34 Leucopenia 15 0 Vomito 5 0 J Clin Oncol 2005: 23; 6730 -6738.

• Conclusiones • Buenos resultados en Area Endemica • Mejoró SLP (Local y a distancia) • Mejoró SG • Mas toxicidad en grupo QT/RT

RR Supervivencia Global Langendijk et al. Clin Oncol 2004: 22: 4604 -4612.

Control Loco-Regional Control a Distancia Langendijk et al. Clin Oncol 2004: 22: 4604 -4612.

Supervivencia Global 62% vs 56% Beneficio Absoluto: 6 % P=0. 002 I. J. Radiation Oncology ● Biology ● Physics 2006: Volume 64; 47 -56.

Supervivencia Libre de Recaída 52% vs 42% P=0. 03 Beneficio Absoluto: 10 % I. J. Radiation Oncology ● Biology ● Physics 2006: Volume 64; 47 -56

Control Loco-Regional P = 0. 03 Red. Riesg. : Control a Distancia P = 0. 03 Red. Riesg. : I. J. Radiation Oncology ● Biology ● Physics 2006: Volume 64; 47 -56

The role of concurrent chemoradiation in the treatment of locally advanced nasopharyngeal carcinoma among endemic area: A meta-analysis of the phase III randomized trials abstract. 6 ensayos comparando QT/RT vs RT n Asiaticos n Fase III n 1483 pacientes n SG 2 años: HR. 65 (RR 35%) n SG 3 años: HR. 72 (RR 28%) n SG 5 años: HR. 72 (RR(28%) n Proc Am Soc Clin Oncol 2008: 26: 6032

Conclusiones QT/RT concomitante • Mejora Sobrevida Global Mejora Sobrevida Libre de recurrencia • Control Local: Meta análisis de Langendijk • Control a distancia: Ambos meta ánálisis. • Mayor toxicidad en Grupo QT/RT •

Quimioterapia Adyuvante

The addicional Value Of Chemotherapy to Radiotherapy in in Locally Advanced Nasopharyngeal Carcinoma: A Meta-analysis of the Published Literature n n n 10 estudios 1224 RT y 1226 QT/RT 3 estudios: adyuvancia Langendijk et al. J Clin Oncol 2004; 22: 4604 -4612

Estudio No. Pacientes Inclusión Histología (OMS) Chan 82 1988 -1991 G III T 3 o N mayor de 3 cm 66 Gy 2 Ciclos CDDP 100 mg/m 2 d 1, FU 1000 mg/m 2 d 1 -4 NS NS Chi 157 1994 -1999 G I a III EC IV 70 a 72 Gy 9 ciclos CDDP 20 mg/m 2, 5 FU 2. 2 g/m 2, Leucovorin 120 mg/m 2 NS NS Rossi 229 1979 -1983 G Ia III Todos los estadios pero con M 0 60 a 70 Gy 6 ciclos VAC NS NS Estadio Tratamiento SLE SG Langendikj et al. J Clin Oncol, 2004: 20; 22: 4604 -4612

Conclusiones • Sin beneficio: Supervivencia global Recurrencia locorregional Metástasis a distancia • Mayor toxicidad por QT • • • Langendikj et al. J Clin Oncol, 2004: 20; 22: 4604 -4612

Opinión de mamá

Enfermedad metastásica

n n n Esquema de elección a base de Platino: Monodroga CDDP 28% - CBP 22% Mejor en combinación: Tasas de Respuesta de 50 a 90% Respuesta completas de 5 a 30% Primera línea: CDDD 100 mg/m 2 d 1, 5 FU 1 gr/m 2 d 1 -3 Tasa de Respuesta 66 a 78% con SM 11 meses Ma et al. Cancer 2005, 103; 1: 22 -31

Ma et al. Cancer 2005, 103; 1: 22 -31

Ma et al. Cancer 2005, 103; 1: 22 -31

n n Fase II Pocos pacientes Tasas de respuesta: Paclitaxel: 20%. Capecitabina: 24%. GMZ: 28 -73%. n Mejores respuestas en combinación (toxicidad) CBP/Pac/GMZ: 76%. n Ma et al. Cancer 2005, 103; 1: 22 -31

Multicenter, Phase II Study of Cetuximab in Combinatión With Carboplatin in Patients With Recurrent or Metastatic Nasopharyngeal Carcinoma • Fase II, multicéntrico 60 Pacientes Enfermedad recurrente o metastásica • G II-III • Expresión de EGRF 85% • • Segunda línea 30%. Tercera línea: 70%. Quimioterapia Cetuximab 400 mg/m 2 DI 250 mg/m 2 Semanal CBP: AUC 5 d 1 y 21 Resultados RC: 0 RP: 11. 7% EE: 48. 3 % EP: 38. 3 % SM: 233 dias Chan. J Clin Oncol 2005; 23: 3568 -3576

Recomendaciones NCCN. Practice Guidelines. v. 2. 2008

Gracias