Quid des saignements sous anti dpresseurs inhibiteurs de

Quid des saignements sous anti dépresseurs inhibiteurs de la sérotonine y a-t-il lieu d’en parler 1 heure … ► Jeudi 15 Novembre 2012 CHU ANGERS

Utilisation des SSRIs ► Entre 1988 et 2002 : 67, 6 millions de nouveau patients traités par SSRIs aux USA : 6, 6% de la population ► En France : § se vendrait quelques 65 millions de boîtes d’antidépresseurs par an en France (championne du monde de la consommation !) § Objet d’une intense et récurrente polémique ► Journal Le FIGARO du 29/02/2008 « Les antidépresseurs, trop c'est trop ! » § On se souvient des propos présentant Prozac comme la pilule du bonheur abusivement consommée par les Français ! Nouvel épisode : Prozac® et les autres antidépresseurs de nouvelle génération ne seraient …. § …. Tous les médecins à travers le monde ont appris qu'un état dépressif est mieux soigné par un antidépresseur plus un soutien psychothérapique par antidépresseur seul ou psychothérapie seule. Et ne feignons pas d'ignorer que la consommation d'antidépresseurs dans les autres pays est en train de rattraper ce qu'elle est en France : on n'arrête décidément pas le progrès ! ► Sur Europe 1 le 25/08/2008 « La France, championne du monde des antidépresseurs » § Les Français sont champions du monde de consommation des médicaments psychotropes. Même si ce record n‟est pas nouveau, quinze grands médecins spécialistes viennent de lancer un cri d'alarme, paru dans "Psychologies magazine". Objectif : dénoncer "la surmédication du mal-être". Selon eux, la prescription des psychotropes devient parfois une solution de facilité pour des médecins débordés… ► Le Journal Du Dimanche du 24/08/2008 « Des béquilles contre la déprime » § "Une surconsommation de tranquillisants? Ici, c'est un peu comme l'alcool, …

La classe pharmacologique ► ► IMAO § § Non sélectif : Marsilid Sélectif A : Moclamine § Amoxapine (Defanyl), amitryptiline (Elavil/Laroxyl), clomipramine (Anafranil), dosulepine (Prothiaden), imipramine (Tofranil), maprotiline (Ludiomil), trimipramine (Surmontil) Imipraminiques (Tricycliques) ► Certains avec action anti serotoninergique : clomipramine, imipramine ► Inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (5 -HT) ► Inhibiteur de la recapture sérotonine-norépinéphrine-dopamine = NSRIs ► ► Selective serotonin reuptake inhibitors = SSRIs § Paroxetine : plus puissant des inh 5 HTT (Paxil et Paxil CR) § Sertraline (Zoloft) § Fluoxetine (Prozac et Prozac Weekly) § Citalopram (Seropram et génériques Celaxa USA) : inhibiteur faible § Fluvoxamine (Luvox USA) § Escitalopram (Seroplex et Lexapro USA) Ratio inh 5 -HT/NE 1/1 10/1 30/1 10/1 8/1 § § § Milnacipran (Ixel) Duloxetine (Cymbalta) Venlafaxime hydrochloride (Effexor et génériques) Desvenlafaxime … amitryptiline … § Lamotrigine (Lamictal et Lamicstart), miansérine (Athymil et génériques), mirtazapine (Norset et génériques), tianeptine (Stablon) Autres classes En développement

Niveau d’affinité au récepteur (KD) haute modérée Clomipramine Amitriptyline 0, 28+/-0, 01 4, 30+/-0, 12 Fluoxetine Amitriptyline/chlordiazapoxide Amitriptyline/perphénazine Citalopram 0, 81+/-0, 02 Paroxetine 0, 13+/-0, 01 sertraline 0, 29+/-0, 01 Duloxetine 1, 16+/-0, 01 Escitalopram 1, 5 Fluvoxamine 2, 20+/-0, 20 Imipramine 1, 40+/-0, 03 Venlafaxine 8, 90+/-0, 30 faible Amoxapine 58+/-2 Bupropion 9100+/-300 Desipramine 17, 60+/-0, 70 Doxepine 68+/-1 Maprotiline 5800+/-200 /tetracyclic Mirtazapine > 100000+/Nefazodone 200+/-20 Nortryptyline 18+/-1 Phenelzine > 100000+/Protriptyline 19, 6+/-0, 5 Tranylcypromine 39000+/-2000 Trazodone 160+/-20 Trimipramine 149+/-6 (D’après Ki, Owens 1997, Chen 2009, Castro 2012)

Anti sérotoninergiques non anti dépresseurs ► Gastro-entérologie § Antagoniste 5 -HTR 3 : ► alosentron (Lotronex ®) pas d’AMM en France § dans colopathie fonctionnelle avec diarrhée ► Cilansetron : arrêt développement § Agoniste 5 -HTR 4 : ► Tegaserod § dans colopathie fonctionnelle avec constipation puis retiré pour colites ischémiques ► Prucalopride (Resolor®) AMM en France constipation § Antagoniste 5 -HTR 3 et Agoniste 5 -HTR 4 ► Renzapride § retiré pour colites ischémiques

1004 résidents d’une unité de soins longue durée à Helsinki en 2003 (Bell) ► ge 81, 3 +/- 10, 9 ans § 28 % SSRIs § 38 % AINS § 13 % SSRIs+AINS § 22 % aucun des deux ► 24 % protecteur gastrique 37% 20% 27% 22%

Utilité des antidépresseurs : les biais ► Effet anti dépresseurs vs placebo § 94% des publications avec un effet favorable de l’anti dépresseur ► Méta analyse Arroll 2005 : § Efficacité SSRIs vs placebo sur score MADRS OR=1, 37 (1, 21 -1, 55) p<0, 00001 § ESI conduisant à arrêt : OR 2, 01 (1, 10 -3, 69) p<0, 02 § Recherche avec Freedom Of Information Act : ► http: //www. foia. gov/ ► 51% des articles publiés et non publiés avec effet favorable ► Hamilton Depression Rating Scale § Diminution de 9, 6 points sous anti dépresseurs § Vs 7, 8 points sous placebo (Kirsch 2008) § FDA « effect of antidepressant is rather small » (Bonin 2012) ► Taux élevé de rechute sous traitement au long cours ► Déclaration ESI dans caractéristiques du produit en Norvège : Aursnes 2008 § 35, 2 % à M 6 et 45, 9 à M 12 sous fluoxetine (Mc. Grath 2066) § 11/19 ESI à fréquence significative non mentionnée à la date de l’AMM (1989) et toujours 5/19 ESI à la date de l’étude (2008)

Anti sérotoninergiques et risque hémorragique Front Psychol. 2012 ; 3: 117. Epub 2012 Apr 24. Primum non nocere : an evolutionary analysis of whether antidepressants do more harm than good. Andrews PW, Thomson JA Jr, Amstadter A, Neale MC. Department of Psychology, Neuroscience and Behaviour, Mc. Master University Hamilton, ON, Canada. Dr Philippe BEURRIER CTH CHU ANGERS Juin 2009 / Point en sept 2012

Historique ► 1954 : effet de la 5 -HT sur le temps de saignement du lapin (Lecomte 1954) § 2012 perfusion de 5 -HT à des souris (Ziu) ► 1955 : Possibilité d’utilisation la 5 HT dans la prévention des hémorragies per/post opératoires (Antona 1955) § 2012 méta-analyse de l’utilisation des SSRIs dans Sd conronariens aigus (Delisle 2011)

Les premières interrogations Hémorragies SSRIs ► au début des Case reports (Yaryura-Tobias 1991, Gunzberger 1992, Ottervanger 1994) Yaryura-Tobias 1991, Gunzberger § risque d’hémorragie lié à l’utilisation de fluoxetine ou de fluvoxamine ► études observationnelles (De Abajo 1999), explorations in vitro (De Abajo 1999), (Alderman 1992) ► Enquêtes épidémiologiques, études de cohorte rétro puis prospectives, études prospectives (double aveugle) contre placebo, ► méta analyses

► Gastrointest Endosc. 2011 Jul; 74(1): 22 -34. e 1. ► Bleeding after percutaneous endoscopic gastrostomy is linked to serotonin reuptake inhibitors, not aspirin or clopidogrel. § Richter JA, Patrie JT, Richter RP, , Henry ZH, , Pop GH, , Regan KA KA, , Peura DA DA, , Sawyer RG RG, , Northup PG PG, , Wang AY AY. . Patrie JT, Richter RP § Charlottesville, VA, USA. University of Virginia, ► J. Clin Psychopharmaco. 2012 Augl; 32(4): 518 -24 ► Antidepressant use and the risk of upper gastrointestinal bleeding in psychiatric patients: a nationwide cohort study in Taiwan. § RLee YC, Shau WY , Chang CH CH, , Chen ST ST, , Lin MS, , Lai MS, , Shau WY, § TAIPEI, TAIWAN. Cathay General Hospital,

Pays Bas 1993 ► Déclaration 1585 ESI en pharmacovigilance : (Stricker 1994) ► Les « plus importants » : § § § IDM sous sumatriptan Hépatites cholestatiques sous itraconazole Agranulocytoses sous trazodone Saignements sous fluoxetine et fluvoxamine … ► Interaction médicamenteuses fluoxetine et fluvoxamine avec coumarine ►…

Pourquoi des saignement ? Physiologie de la 5 -HT ► > 95% de la sérotonine (5 -hydroxytryptamine 5 -HTT) est localisée en extra cérébral § tissu entérochromaffine du tube digestif, mastocytes, cellules parafolliculaires de la thyroïde, dans les granules denses plaquettaires (99% sérotonine circulante) Mécanisme de captage, stockage et métabolisme identique entre plaquettes et neurones ; même gènes impliqués ► Rôle de la sérotonine au niveau plaquettaire : ► § Agoniste plaquettaire faible § Potentialisation des autres agonistes majeurs (adrénaline, ADP, collagène) à de faibles doses ► Récepteurs membranaires à la sérotonine : >14 connus en 2008 (5 -HT 1 à 5 -HT 7) et SLC 6 § 5 -HT 2 A au niveau plaquettaire (antagoniste : ketansérine, R 246686) ► Séquence protéique 5 -HT 2 A plaq vs cérébral identique excepté 1 AA (102 T>C) sans conséquence retrouvée

La sérotonine ► Italie 1937 Erspamer et Vially : « enteramine » § substance induisant contraction musculaire retrouvée à partir cellules entérochomaffines de l’intestin ► 1948 USA Rapport : § composé isolé de sérum bovin induisant contraction vasculaire : « sérotonine » § Phénomène déjà décrit chez le chien en 1896 par Weiss sans en comprendre le mécanisme

La sérotonine Inh TPH : P-chloraphénylalanine methyl ester TPH 1 cell entérochromaffine TPH 2 neurones Tryptophane ylas rox e d hy e n pha TPH o t ryp Apport 350 -400 mg/j 1% Try pto pha n 99% e 2 , 3 TD -diox O yge nas foie e T 5 hydroxy tryptophane , 02 46 : o 4 DC , R A A 15 h 10 pa n I SD ido N rb ca Div e ind ole e ylas x o arb Déc AADC dép 6 B Vit am ine 2, 3 s lo cal IDO dioxy isa gen tion ase s d ont int est ins rse 5 hydroxy tryptamine sérotonine arylalkylamine-N-acétyltransférase AA-NAT kynurénine pathway hydroxyindole-O-méthyltransférase Melatonine (N -acetyl-5 -methoxytryptamine) ky for nuré ma n mid ine ase kynurénine N-acétylsérotonine N-acétyl-5 hydroxytryptamine HIOMT N formyl kynurénine Ac 5 hydroxyindoleacétique 5 HIAA Acide quinolinique, Niacine, Ac kynurénique Ac xanthurénique

Synthèse 5 -HT Synthétise 90% Synthétise 10% Cerveau : raphe nuclei Neurones Sérotoninergiques = 250000 neurones Sur les 1011 neurones intestin : Cellules Entérochromaffines ~ 95% du 5 -HT organisme (90% CE et 5% neurones TD) sang 1% transport Contient ~ 5% du 5 -HT organisme Peau Mélanocytes Mast cell Cell de Merkel Cellules Épithéliales : Élimination MAOA Granules 99% plaquettes MAOB 5 HIAA urinaire

Catabolisme 5 HT ► Essentiellement par poumon même si expression MAO diffuse mitochondries 5 hydroxy tryptamine sérotonine Préférence NE 5 HT Inh MAO A : Pargyline, clorgyline Monoamine oxydase MAO A Ac 5 hydroxyindole acéthaldéhyde Monoamine oxydase MAO B Préférence Dopamine Aldehyde dehydrogénase Ac 5 hydroxyindole acétique 5 HIAA

Physiologie plaquettaire de la 5 HT C° 5 -HT plasma 15 -120 n. M/ml TG = Trans. Glutaminase ADP absorption Récepteur β(2)-adrenergique dopamine Sérotonine 5 -HT Récepteur SERT/SLC 6 A 4 + Faiblement exprimé Régulation avec taux plasmatique en 5 -HT Pro t Récepteur D 2 -like DAT/SLC 6 A 3 Vesicular Mono Amine Transporter Type 2 5 -HT Granule dense 1 + P 1 ein e. G αq Transporteur Récepteur 5 -HT 2 A Voie d’activation Épinéphrine / adrénaline Récepteur Adenosine A(2 A) NET/SLC 6 A 1 Effecteur Phospholipase C 5 -HT TG Granule α HERG ou KCNH 2 plaquettaire ? C° plaq 5 -HT 31, 6 m. M/ml

Physiologie plaquettaire « sérotonylation ou transmidation » TG dépendante des GTPases TG = Trans. Glutaminase transport dans les granules Blocage par réserpine (Réversible par PP 2 et SU 6656), bafilomycine A 1 Facilité par inh de Tyr-phosphatase (pervanadate) absorption Sérotonine 5 -HT avec activation protéine P 1 αq ein e. G Pro t Récepteur 5 -HT 2 A Voie d’activation « Serotonylation » 5 -HT Granule dense 1 Rab 4 Faiblement exprimé Régulation avec taux plasmatique en 5 -HT Effecteur Phospholipase C IP 3 - TG ène nom » Phé ocrine t « au Récepteur SERT/SLC 6 A 4 Vesicular Mono Amine Transporter Type 2 5 -HT GTPases Rab 4, Rac, Rho. A sécrétion Granule α PIP 2 Ca++ 5 -HT fv. W, V TG sécrétion

Mécanisme action 5 HT Agoniste agrégation plaquettaire faible, réversible Potentialisation des autres agonistes majeurs (adrénaline, ADP, collagène, FT) à de faibles doses ► Action sur d’autres Gp et récepteurs membranaires : CD 63/LAMP► ► 3/tetraspanin Hergovitch 2000, ADP-PA coll-PA, CD 107 a/LAMP-1, CD 9/tetraspanin, Gp. Ib, VLA-2/IαG 2, PECAM-1, Gp. IIb. IIIa, β-TG, E et P-Selectine, TBXB 2 Serebruany 2001, 2003, 2005 ► relation avec Gp. IIb. IIIa intra plaquettaire (potentialisé par Ca++ et ADP) § Souris KOβ 3 : diminution expression membranaire SERT et 70% absorption plaq 5 HT (Carneiro 2008) § Polymorphisme Pro 33 β 3 (Pl. A 1) absorption 5 HT x 260 PLeu 33 β 3 (Pl. A 2) médié par PP 1/PP 2 A et p 38 MAPK § dépôt de fibrinogène, vitesse et taille du caillot sur modèle de thrombose in vitro (Galan 2009) ► Inhibe la nitric oxide synthase activant le GMPc (= proagrégant plaquettaire : Shen 1999) Modification catabolisme nucléotides paroxétine (hydrolyse ATP - 60%, ADP -32%, AMP -42%) : Pedrazza 2007 ► Augmente 60% transfert intra cellulaire Gp. Ibα par intermédiaire enz. de conversion TNF α (TACE, ADAM 17) : Duerschmied 2009 ►

Physiologie plaquettaire : interaction avec Gp. Ib (Duerschmied 2009) Sérotonine 5 -HT Récepteur 5 -HT 2 A Voie d’activation Proteine G Récepteur SERT/SLC 6 A 4 αq TACE P 38 MAPK Serotonylation GTP + + Granule dense Blocage SERT par SSRIs 5 HT plasmatique plus élevé Stimulation 5 -HT 2 R Internalisation Gp. Ibα Diminution de la capacité d’adhésion plaquettaire stockage Glycocalicin/Gp. Ibα Granule α Gp. Ib. X Gp. Ibα GPV

Étude Lopez-Vilchez 2009 ► Étude de la génération de thrombine (technique fluorogénique , Technothrombin ® TGA) § § § PRP seul : pic 270, 3 +/- 45, 9 n. M 5 HT : 331, 2 +/- 43, 5 TFrich-Micro. Vesicules : 392, 1 +/- 42, 9 à 18, 5 +/- 0, 6 min à 19, 1 +/- 0, 6 min (p<0, 05) à 3, 3 +/- 0, 1 min (p<0, 05) ► Étude ultrastructurale de plaq incubées avec 5 HT pendant 1 minute : § Apparition de pseudopodes et centralisation des granules § État de préexcitation plaquettaire « coated platelet » (renforce notamment l’action du FT) ► Élévation expression du CD 62/P-Selectin

Et d’autres hypothèses/mécanismes Présence de SERT dans lignées de pro géniteurs des MKs (MEG-01) à la fois en membranaire et intra cellulaire avec expression augmentant avec agent différentiant (ATRA et acide valproïque) (Hohmann 2011) ► Possibilité intervention 5 -HT et Récepteurs dans la réponse sympathique à l’hémorragie aigue (Kung 2011) ► Augmentation ARNm TF et PAI-1 sans modification TFPI et t. PA passant par 5 HT 1 et 5 HT 2 (inhibition par methiotepine et MCI-9042) ► 5 -HT intervient comme cofacteur du XIIIa ► (Transglutaminase sérotonilé) ► +/- Puissant vasoconstricteur : (revue générale Linder 2007) ► Activation des cell endothéliales (Zamani 2012) § variable d’un animal à l’autre (VCI porc/rat/lapin) § Par récepteurs différents : 5 HT 2 A grosses artères et 5 HT 1 B veines § Contiennent 5 récepteurs (HTR 1 A, 1 B, 1 D, 2 B, 7) tous couplés prot G § via 5 -HT 1 B et plusieurs voies (Src kinases, PI 3 K, AKT, m. TOR, p 70 S 6 K, ERK, p 38 MAPK) § Sécrétion de molécules vasodilatatrices

5 -HT et Cellule Endothéliale : voie d’activation des kinases (étude Zamani 2012) Cellules endothéliales plaquettes Très efficace 5 -HT taux nécessaire de 5 -HT 1: 10 e du taux physiologique HTR 1 B VEGF G-Prot α β γ MEK P 44/42 ERK Src VEGFR p 38 MAPK PI 3 K AKT m. TOR p 70 S 6 K Activation indépendante des même kinases mais moins efficace (taux nécessaire de VEGF très élevés : supra physiologiques et supra tumoraux)

Les gènes SERT/SLC 6 A 4 et 5 HTR 2 A ► ► ► 17 q 11. 1 -q 12 ► 13 q 12. 2 31 kb, 14 exons ► 20 kb, 3 exons Gène très conservé dans espèces et évolution ► Intervient/interviendrait dans : § § Trait anxieux, obsessionnel, compulsif Autres : ► ► ► Sd dépressif bipolaire Sd de Gille de la Tourette Autisme schizophrénie Obésité Colon irritable ► Protéine : 630 AA ► Régulé par : Ser/Thr kinases, phosphatases (PP 2 A), p 38 MAPK ITGβ 3 § 92% homologie avec SLC 6 A 4 cerveau du rat Récepteur cellulaire du virus JC ► Expression à partir du gène maternel ► ► Protéine : 471 AA

1 p 36. 3 -p 34. 3 p 36 - Gi/o AMPc 5 HTR 1 D 5 HTR 6 Gs AMPc 5 HTR 5 B - Gi/o AMPc Gq PLC 2 q 36. 3 -q 37. 1 5 HTR 2 B 3 p 12 q 27 5 HTR 1 F 5 HTR 3 E 5 HTR 3 C 5 HTR 3 D 5 p 15. 3 q 11. 2 -q 13 q 31 -q 33 SLC 6 A 18 5 HTR 1 A 5 HTR 4 6 q 13 q 14 -q 15 q 26 5 HTR 1 B 5 HTR 1 E SLC 6 A 8 Gi/o AMPc 7 q 36. 1 5 HTR 5 A Gi/o AMPc 10 q 21 -q 24 5 HTR 7 Gs AMPc 11 p 13 q 23. 1 5 HTR 3 B 5 HTR 3 A 5 HTR 2 A SLC 6 A 2 17 q 11. 1 -q 12 X p 11. 23 q 24 q 28 Gi/o AMPc Gs AMPc NB : seul 5 HTR 3 non couplé à Prot G mais canal ionique BDNF 13 q 14 -q 21 16 q 12. 2 Gi/o AMPc Canaux ioniques Gq PLC plaquettes SLC 6 A 4 MAOA et MAOB 5 HTR 2 C Gq PLC

Pourquoi des saignement ? Modèles d’anomalie de la 5 -HT

Modèle pharmacodynamique ► Perfusion de 5 -HT in vivo ► Down-regulation of the serotonin transporter in hyperreactive platelets counteracts the pro-thrombotic effect of serotonin. § § Ziu E, Mercado CP, Li Y, Singh P, Ahmed BA, Freyaldenhoven S, Lensing S, Ware J, Kilic F. J Mol Cell Cardiol. 2012 May; 52(5): 1112 -21. Epub 2012 Feb 15. ► ► Department College of The University Medical Department of of Biochemistry and Molecular Biology, College of Medicine, The University of Arkansas for Medical Sciences, Arkansas, USA. An elevated plasma concentration of of serotonin ([5 -HT]) is a a common feature and An elevated plasma concentration serotonin ([5 -HT]) is feature of of cardiovascular disease often associated with enhanced platelet activation and thrombosis. Whether elevated in vivo plasma 5 -HT per se represents an an independent risk platelet hyperreactivity or only is an epiphenomenon of thrombosis. Whether elevated in vivo plasma 5 -HT per risk factor for platelet hyperreactivity or only is an epiphenomenon of in vitro and in vivo platelet function following a 24 h elevation of plasma [5 -HT] in mice. In vivo administration of of 5 -HT using osmotic treated mice . In vivo administration osmotic minipumps increased plasma [5 -HT] in treated compared to control mice instrumented with saline loaded pumps. 5 -HT infusion cardiovascular We examined cardiovascular disease is is poorly understood. We ► § § did not increase systolic blood pressure, but markers of platelet activation including P-selectin and (PE)Jon/A staining were increased and these findings coincided response to to type I fibrillar collagen. coincided with the enhanced aggregation of of isolated platelets in response Tail bleeding times and the time to occlusion following chemical damage to the carotid artery were shortened in 5 -HT-infused mice. . 5 -HT-infused mice were via the serotonin transporter were treated with paroxetine (Prx) to block 5 -HT uptake via serotonin transporter (SERT). ► ► Prx and attenuated and aggregation. Prx lowered platelet [5 -HT] and attenuated platelet activation and aggregation. These results and our biochemical indices of enhanced 5 -HT intracellular signaling in the platelets of 5 -HT-infused mice reveal a mechanistic link between elevated plasma [5 -HT], abnormal intracellular 5 -HT signaling and accentuated platelet aggregation. Although a down-regulation of the serotonin transporter (SERT) on the platelet surface may counteract the pro-thrombotic influence of elevated plasma [5 HT], this compensatory mechanism may fail to prevent the increased thrombotic risk caused by elevated plasma [5 -HT].

Modèle pharmacodynamique ► Blocage du Récepteur 5 -HT(2 A) Voie d’activation ► Antiplatelet and antithrombotic activity of SL 65. 0472, a mixed 5 -HT 1 B/5 -HT 2 A receptor antagonist. § Berry CN, Lorrain J, Lochot S, Delahaye M, Lalé A, Savi P, Lechaire I, Ferrari P, Bernat A, Schaeffer P, Janiak P, Duval N, Grosset A, Herbert JM, O'Connor SE. ► Cardiovascular/Thrombosis Department, Sanofi-Synthélabo, Chilly Mazarin, France. christopher. berry @sanofi -synthelabo. com § Thromb Haemost. 2001 Mar; 85(3): 521 -8. § § inhibited 5 -HT-induced platelet shape change in the and 225 n. M in in rabbit, rat and human in the presence of EDTA (IC 50 values = 35, 69 and human platelet rich plasma (PRP)), and also inhibited aggregation induced in human PRP by 3 -5 micro. M 5 -HT + threshold concentrations of of ADP (0. 5 -1 + threshold concentrations § inhibited thrombus formation when given both intravenously 5 min and orally 2 h prior § § rabbit A-V shunt model with 0. 1 mg/kg i. v. and at 10 mg/kg p. o. The with significant decreases in thrombus weight as from 0. 1 mg/kg i. v. at 10 mg/kg p. o. The delay to occlusion in an electric current-induced rabbit femoral artery thrombosis model was increased by 251% (p <0. 05) after 20 § Finally, SL 65. 0472 The antiplatelet and antithrombotic activity of SL 65. 0472 (7 -fluoro-2 -oxo-4 -[2 -[4 -(thieno [3, 2 -c]pyrin-4 -yl) piperazin-1 yl]ethyl ]-1, 2 -di-hydroquinoline-acetamide), a mixed 5 -HT 1 B/5 -HT 2 A receptor antagonist was yl]ethyl]-1, 2 -di-hydroquinoline-acetamide), was investigated on 5 HTinduced human platelet activation in vitro, and in rat, rabbit and canine platelet dependent thrombosis models. ► SL 65. 0472 ► § micro. M) or collagen (0. 3 microg/ml) with mean IC 50 values of 49 +/- 13 and 48 +/- 6 n. M respectively. SL 65. 0472 micro. M) or collagen mean IC 50 values of respectively. SL 65. 0472 to assembly arterio-venous (A-V) shunt in rats as from 0. 1 and 0. 3 mg/kg respectively. . It It was active in a to assembly of an arterio-venous was active in a mg/kg p. o. SL 65. 0472 (30 microg /kg i. v. ) ) virtually abolished and increased minimum coronary blood mg/kg p. o. SL 65. 0472 (30 microg/kg abolished coronary cyclic flow variations (7. 2 +/- 1. 0/h to 0. 6 +/- 0. 6/h, p <0. 05) and increased minimum coronary blood flow (1. 2 +/- 0. 8 ml/min to 31. 8 +/- 8. 4 ml/min, p <0. 05) in a coronary the anaesthetised to 31. 8 +/- 8. 4 ml/min, p <0. 05) in a coronary artery thrombosis model in the anaesthetised dog. significantly increased the amount of blood lost after rat tail transection at 3 mg/kg p. o. Thus the anti-5 -HT 2 A component of SL 65. 0472 is reflected by its ability to inhibit 5 -HT-induced platelet activation, and platelet-rich thrombus formation.

Modèles de pathologies plaquettaires liés à la sérotonine ► Pathologie clinique humaine § Hermansky-Pudlak Sd = Déficit en granules denses isolé ( HPS) ► divers gènes impliqués : HPS 1, HPS 2, HPS 3, HPS 4…. HPS 8 ► Gène LYST § Maladie de Chediak Higashi (CHS) association avec albinisme ► Modèle animaux § Souris beige (modèle du CHS) et souris Cocoa (modèle du HPS) § Souris Ko en Tryptophan Hydroxylase (Walther 2003) : TPH 1 -/- Survie, taux de plaquette et morphologie inchangés Taux extrêmement faible de 5 -HT plaquettaire (5%) dont 40% reste non largable Agrégation plaq à Coll, IIa, TXA 2 normale Captation par SERT et transport VAMT 2 vers granules dense normaux Symptomatologie hémorragique avec TS x 4 (réversible par application 5 -HT et 2/3 par une injection de fv. W ► Protection contre thromboses / Fe. Cl 3 lié à instabilité des plaq avec détachement du thrombi du sous endothélium contrairement à thombose occlusive observée chez wild souris ► Élévation 5 -HT et Ca++ cytoplasmique comme pré requis à agrégation ► ► ►

sandy mouse Cocoa mice Beige mice Sandy mouse japanese black cattle basset hound dog

Souris KO ► § § § ► +/- -/- KO SERT-/- : Blomberg 2006, Carneiro 2008, Matondo 2009 Absence de 5 HT intra plaquettaire 1 -6% TS 376 vs 223 sec p<0, 05 Réduction de 80% agrég à ADP et 50% à IIa, coll nale KO TPH 1 -/- : Walther 2003 § § § Pas de 5 HT circulant TSx 4 fois, Saignement sévère Agrég plaq coll, IIa, TXA 2 … nale ! ► KO Rab 27 b-/- : ► ► ► KO Serglycin-/- : … KO Mun 18 b-/- : … KO SNAREs-/- : (GTP binding protein régulateur granules denses) § C° intra plaq 5 HT : 2. 64+/-0. 56 g per 109 plaq vs 5. 76+/- 0. 73 témoin § Captation 5 HT 46. 4+/-6. 5% de la normale § Agrégation au collagène (forte dose) 7+/-4% et (faible dose) 45+/-9% vs témoins ADP IIa Reserpine citalopram Microscopie confocale veerre etfib

Patients avec saignements cutanéo-muqueux inexpliqués ► Étude prospective 280 patients évalués avec score Tossetto (Quiroga 2007) § 17, 9 % v. WD § 23, 2% anomalies plaquettaires (dont 3 Déficit en granules dense δ(dont 3 SPD= Hermansky-Pudlak Sd) ou anomalie de la coagulation autres § 59, 6% cause inexpliquée : ► taux plus faible de 5 -HT plaquettaire / témoins : 559+/-199 vs 655 +/-205 ng/109 plaq (p<0, 0001) ► ATP plus élevé 4, 14 +/-1, 21 vs 3, 85 +/- 0, 92 µM/1011 plaq (p=0, 007) ► NB : Aucune précision sur thérapeutiques autres que arrêt aspirine >7 et AINS >3 j … SSRIs ? …âge 14, 5 +/- 9, 6 (4 à 48 ans)

Action SSRIs sur les plaquettes ► Multiples : § § § § (Cf Walther 2003) Inhibe la capture/recapture de la sérotonine par les plaquettes en bloquant le transporteur spécifique Diminuent la concentration intra plaquettaire en sérotonine (de 83% en 2 semaines) : Javors 2000 Inhibent l’agrégation plaquettaire (à épinéphrine, collagène) Allongent les temps d’occlusion sur le PFA 100® Inhibent la secrétion du fv. W par cellule endothéliale et plaquettes liée au 5 -HT Diminuent l’expression membranaire de Gp. Ib Taux plus faible de fibrinogène (p=0, 03), PAI (p=0, 01), et plus élevé de complexes Pα 2 -AP (p=0, 046), chez 31 SSRIs vs sans SSRIs ; pas de différence autres APTT, VIII, fv. WAg et RCo, Fragment II 1+2, TAT, DD, α 2 -AP, (Geiser 2011) Inhibent la sécrétion des granules denses (béta-thromboglobuline, Sélectines et PF 4…. ) et marqueurs activations des Cellules Endothéliales (6 -Keto-PGF 1 et VCAM-1 …. )

► sous sertraline (n=25) vs placebo (n=39) après Sd coronarien aigu (Serebruany 2003) § Pas de différence initiale, utilisation d’autres Anti Agrégants Plaquettaires PF 4 baseline 6 semaines 16 semaines 54, 6 +/- vs 57, 4 +/- 26, 9 +/- vs 38, 1 +/- 37, 4 +/- vs 43, 6 +/- 85, 9 +/- vs 80, 7 +/- 45, 3 +/- vs 67, 8 +/- 42, 8 +/- vs 65, 1 +/- 75, 7 +/- vs 80, 3 +/- 61, 1 +/- vs 44, 6 +/- 39, 7 +/- vs 48 +/- 113, 1 +/- vs 119, 7 +/- 84, 3 +/- vs 82, 3 +/- 70, 4 +/- vs 87, 4 +/- 52, 4 +/- vs 55, 8 +/- 46, 1 +/- vs 43, 7 +/- 42, 7 +/- vs 48, 9 +/- 243, 3 +/- vs 38, 2 +/- 186, 4 +/- vs 210, 5 +/- 146, 3 +/- vs 179, 6 +/- 84, 5 +/- vs 84, 5 +/- 72, 0 +/- vs 81, 3 +/- 62, 3 +/- vs 73, 4 +/- 898, 2 +/- vs 838, 0 +/- 756, 5 +/- vs 789, 1 +/- 718, 1 +/- vs 813, 9 +/- UI/ml β-TG UI/ml PECAM-1 ng/ml P-Selectin ng/ml Tx. B 2 pg/ml 6 -Keto-PGF 1 pg/ml E-Selectin ng/ml VCAM-1 ng/ml Vs placebo P<0, 05 Vs baseline P<0, 05

► sous sertraline (n=23) vs placebo (n=32) (Serebruany 2005) § Pas de différence initiale, utilisation d’autres Anti Agrégants Plaquettaires PF 4 6 semaines 16 semaines 26, 8 +/- 12, 8 vs 38, 2 +/- 25, 9 33, 5 +/- 25, 3 vs 39, 7 +/- 22, 8 41, 8 +/- 13, 3 vs 65, 1 +/- 34, 1 45, 8 +/- 22, 5 vs 67, 2 +/- 33, 5 58, 6 +/- 13, 8 vs 43, 8 +/- 17, 4 17, 5 +/- 17, 6 vs 22, 6 +/- 22, 6 84 +/- 25, 6 vs 81, 6 +/- 26, 3 71, 1 +/- 21, 5 vs 89, 4 +/- 26, 4 49, 8 +/- 23, 1 vs 42, 8 +/- 25, 6 46, 9 +/- 23, 0 vs 48, 2 +/- 24, 5 199, 1 +/- 103, 2 vs 208, 9 +/- 112, 2 155, 9 +/- 98, 7 vs 175, 9 +/- 118, 6 71, 1 +/- 21, 6 vs 80, 0 +/- 17, 8 60, 6 +/- 16, 1 vs 71, 2 +/- 20, 7 786, 3 +/- 271, 2 vs 779, 8 +/- 308, 4 759, 5 +/- 265, 0 vs 795, 2 +/- 238, 5 UI/ml β-TG UI/ml PECAM-1 ng/ml P-Selectin ng/ml Tx. B 2 pg/ml 6 -Keto-PGF 1 pg/ml E-Selectin ng/ml VCAM-1 ? ng/ml Vs placebo P<0, 05 Corrélation avec taux de sertraline Négative pour PF 4, β-TG, PECAM-1, P-Selectine, Tx. B 2 Positive pour VCAM-1

Techniques d’exploration plaquettaires ► en clinique § TS, PFA 100 § agrégation plaquettaire (agrégométrie avec transmission de lumière ou Multiplate®) § Test de sécrétion de Sérotonine ► en technique de recherche Concentration plaquettaire de sérotonine TEG Génération de thrombine : pas de données publiées Marqueurs d’activation plaquettaire (CD 62 -P/PSelectin, ANexin. V-binding, PF 4, Thromboglobuline) § Laser Induced Breakdown Spectroscopy § PET : traceur α-[11 C]methyltryptophan chez souris § § (Janusonis 2006)

► J Thromb Haemost. 2011 Dec; 9(12): 2389 -96. doi: 10. 1111/j. 15387836. 2011. 04487. x. ► Fondaparinux treatment of acute heparin- induced thrombocytopenia confirmed by the serotonin-release assay : a 30 -month, 16 -patient case series. ► ► Warkentin TE, Pai M, Sheppard JI, Schulman S, Spyropoulos AC, Eikelboom JW. Departments of Pathology and Molecular Medicine, Mc. Master University, Hamilton, ON, Canada. ►C’est Le test de référence § > Elisa Ac anti PF 4

TIH - Héparine (glycosaminoglycane) Complexe + + PF 4 -héparine PF 4 Ig. G + Récepteur FcγRIIa Granules α Contaminants de l’héparine ? Ser Granule dense Joseph 1975, Greinacher 2008, Adiguzel 2009 Activation plaquettaire Thrombogénèse Élimination plaquettaire

Étude de Musselman 1996 ► Allongement des temps d’occlusion du PFA 100® chez 31% des volontaires sains recevant paroxetine 20 mg/j vs placebo (p<0, 02) Étude de Kotzailias 2006 ► Crossover placebo et paroxetine chez volontaires sains : pas de différence PFA 100®

Étude de Serebruany 2001 Étude plaq en présence de C° croissante de sertraline (S) et N-desméthylsertraline (DS) vs sans drogue ► Agrégation plaquettaire ► § Diminuée significativement pour ADP, coll et IIa dès 18, 1 ng/ml de S, dose dépendante, mais pas pour DS ► PFA-100® ► Expression membranaire § significativement allongés pour S (ADP et Epi) et DS (ADP forte dose) § Significatif pour CD 9 (aussi avec DS), Gp. Ib, Gp. IIb. IIIa et P-Selectine (S à 44, 7 ng/ml et plus) § pas pour VLA-2, CD 51/61, PECAM-1

Étude Hergovich 2000 ► Concentration sérotonine plaquettaire diminue de 83% (p<0, 01) après 14 j de paroxetine 20 mg/j et PFA 100® s’allonge de 31% (p<0, 05)

Étude Mc. Closkey 2008 ► volontaires rémunérés : 29 sous bupropion et 32 sous SSRIs (1 citalopram, 10 fluoxetine, 2 venlafaxine, 3 paroxetine, 16 sertraline) > 6 semaines § PFA 100® épi/coll et ADP/coll non différents (p=0, 127 et 0, 580) § Agrégation plaquettaires : ►Ac arachidonique significativement diminuée (p=0, 00001 et nulle chez 14/32) sous SSRIs avec diminution release ATP (p=0, 009 et anormal chez 16/32) ►Collagène : diminution significative (p=0, 016) avec diminution release (p=0, 006 et anormal chez 25/32) ►Épinéphrine et ADP diminution mais non significative ►Thrombine : pas de différence

Étude de Hougardy 2008 43 Patients recrutés par journal local (sous paroxetine depuis > 4 sem, 18 à 70 ans, exclusion : plaq, BH et créat, grossesse …) ► Questionnaire et bilan sanguin ► PFA 100®, symptomatologie clinique, polymorphisme SERT ► allèle court S vs long L ► Pas de corrélation PFA et allèle, ni symptomatologie clinique et allèle PFA (s) ecchymoses Épistaxis, hémorragie conjonctivales LL (19) 122, 5 +/- 24, 1 7 (36, 8%) 4 (21, 1%) SL (18) 122, 6 +/- 33, 8 3 (16, 7%) SS (6) 126, 3 +/- 38, 3 2 (33, 3%) 1 (16, 7%) SL et SS (24) 123, 5 +/- 34, 1 5 (20, 8%) 4 (16, 7%)

Étude de Abdelmalik 2008 ► Étude du polymorphisme SLC 6 A 4 du gène (encore appelé SERTs) : § Associé ►à l’activité transcriptionnelle du gène (l’Allèle S a environ 50% de réduction de la 5 -HT) ►Au taux de recapture de la sérotonine § Répartition dans la population caucasienne : ►Allèle S=43% et L=57% ►LL 32%, LS 49%, SS 19%

► 19 patients avant et après tt paroxétine 20 mg/j avant À 6 semaines 252+/-58 249+/-59 4, 3+/-1, 1 5, 3+/-2 85, 7+/-18, 4 88, 9+/-18, 9 PFA épi (s) PF 4 (UI/106 plaq) PF 4 plasma (UI/ml) Β-TG (UI/106 plaq) Β-TG plasma 112, 4+/-26, 4 119, 5+/-33, 9 15, 9 6, 9 5, 8 33, 5 30, 7 35, 8 28 5 HT plaq (ng/plaq) 667 (489 -758) 128 (80 -141) plaquettes TS (min) PFA ADP (s) P= 0, 547 0, 083 0, 530 0, 329 0, 925 0, 983 0, 016 0, 879 <0, 001

► Escalade de dose jusqu’à 40 ou 50 mg/j chez 11 À 6 semaines À 12 semaines P= plaquettes TS (min) PFA ADP (s) PFA épi (s) PF 4 (UI/106 plaq) PF 4 plasma (UI/ml) β-TG (UI/106 plaq) β-TG plasma 5 HT plaq (ng/plaq) 242+/-61 249+/-53 5, 6+/-2, 3 5, 8+/-2, 3 88+/-16, 4 91, 7+/-15, 3 122, 6+/-39, 7 124+/-30 16 15 6, 4 5, 2 31, 2 32, 8 28 22, 7 118 (74 -143) 100 (86 -145) 0, 470 0, 523 0, 502 0, 923 0, 799 0, 575 0, 074 0, 799 Conclusion : Plus de modification (saturable, échappement)

► Résultat du polymorphisme : § SS=3, SL=9, LL=6 Pas de modification du Temps de Saignement chez génotype LL mais significatif pour 2 autres polymorphismes p=0, 032 (2, 3 minutes) ► Autres critères : changement entre 6 et 12 semaines sous paroxetine vs taux de base ► SS SL et LL PFA 100® ADP (sec) 23 -0, 5 0, 001 PFA 100® épi (sec) 47 4 0, 001 PF 4 (UI/10 plaq) 3, 2 -0, 4 0, 003 -868 -457 0, 035 6 5 HT plaq (ng/plaq) P = Personnes homozygotes SS plus sensibles ?

Étude Flöck 2010 ► 91 patients avec Sd dépressif et 91 témoins § Randomisation escitalopram 10 -20 mg/j vs nortriptyline 75 -150 mg/j § Étude agrégation plaquettaire ADP et Collagène à J 0 -1 -3 -7 -14 -21 et tardif J 84 De base : agrégation plaquettaire à ADP diminuée de 26% vs témoins (p=0, 006), NS augmentée avec collagène ► Pas de modification agrégation plaq ADP sous escitalopram et réduction 10% à J 21 pour collagène ► Pas de corrélation avec réponse clinique au Sd dépressif (combinaison de score programme CATEGO) ► ► J 84 : diminution agrég plaq 23% (p=0, 03) pour ADP et 15% (p=0, 03) coll par rapport à initial avec escitalopram vs 29% (p=0, 046) et NS pour nortriptyline

Étude Bismuth-Evenzal 2012 ► 14 Patients depuis 6 mois sous SSRIs (citalopram=5, vs 15 étudiants escitalopram=2, paroxetine=4, fluoxétine=1, sertraline=2) groupe contrôle ► C° plaquettaire 5 -HT diminuée de 66% (p<0, 019) § 763 +/- 145 vs 262 +/-121 ng/106 plaq ► Diminution agrégation plaq de 52% avec épinéphrine, 14 et 34% avec collagène (1, 5 et 5 µg/ml), 10% avec ADP

Mais attention : problèmes techniques ► Brand 2011 étude comparative des 101 publications dosant le 5 -HT plasmatique chez sujets sains § 31, 6 n. M/l mais SD 38, 9 ► 0, 6 à 179 § Fonction du nombre de patient étudié (plus bas avec beaucoup de patients), année de publication (taux à la baisse), technique utilisée (plus bas avec HPLC) § Crédible entre <1 et 3 n. M/l

biologique ► Dans les essais humains § Les SSRIs font indéniablement baisser la C° plaquettaire de sérotonine § Résultat sur l’hypoagrégabilité plaquettaire et PFA 100 variable, +/- significative, mais de quelle valeur clinique ? … faible ► Pas d’indication d’étude en routine dans l’état actuel de la science (2012)

Les études cliniques en faveur d’une relation Hémorragies SSRIs …

Épidémiologique : évaluation des ulcères gastro- duodénaux dans hospitalisation population anglaise 1989 à 1999 (Higham 2002 ► ► Historique § En 1857 : ulcères gastriques +++ rares en duodénal § 20 e siècle : inversion avec ulcères duodénaux en augmentation : § prévalence UD +33% femmes et +49% hommes § et taux d’hémorragies duodénales +50% femmes et +65% hommes de >75 ans Mortalité en baisse § Sauf femme > 65 ans stable Inh pompe à proton + 5126 % traitement H pylori … Alcool, tabac … AINS + 13 % AVK + 221 % Aspirine 75 mg + 462 % SSRIs + 1651 %

Étude Hollande : risque d’être hospitalisé pour saignement en fonction du type de traitement antidépresseur (Meijer 2004) ► 64647 patients sous anti dépresseurs suivi moyen de 229 jours : 196 avec saignement appareillés à 972 contrôles Affinité de l’anti dépresseur faible N= OR ajusté 18 (9, 2 %) Référence Mirtazipine, maprotiline, miansérine , nefazodone, trazodone, doxepin, despiramine, bupropion 12 nortriptyline 4 7, 2 (1, 0 -53, 6) moclobemide 2 4, 4 (1, 1 -114, 0) intermédiaire 75 (38, 3 %) 1, 9 (1, 1 -3, 5) Venlafaxine, dothiepin, imipramine, citalopram 7 extrêmes : 2, 0 à 3, 4 (0, 5 à 24, 9) Amitriptyline 48 5, 6 (1, 1 -29, 1) fluvoxamine 20 7 (1, 3 -37, 5) Élevé Total : extrêmes : 1, 8 à 7, 1 (0, 1 à 53, 2) 103 (52, 6%) 2, 6 (1, 4 -4, 8) Fluoxétine 18 Sertraline 3 Clomipramine 21 9, 4 (1, 7 -52, 6) paroxetine 61 6, 4 (1, 3 -32, 6) 196 = 4, 9 / 1000 personnes année 7, 6 (1, 4 -41, 9) 4, 9 (0, 6 -39, 6)

► ► ► De Abajo 1999 : hémorragie gastro-intestinale haute OR 3. 0 (2. 1 - 4. 4) Dune 2000 : hémorragie gastro-intestinale haute OR ? Van Walraven 2001 : hémorragie digestive en gériatrie OR 1, 10 (1, 0223, 9) 2002 WHO : 400 cas HIC documentées avec anti Ser Dalton 2003 : suivi de population Jutland 1991 -1995 hémorragie gastrointestinale § SSRI 3, 6 (2, 7 -4, 7), vs NSRI 2, 3 (1, 5 -3, 4) vs autres classes 1, 7 (0, 8 -3, 1) ► ► ► ► Movig 2003 : saignement post op et transfusion en orthopédie OR 3, 71 (1, 35 -10, 18) Meijer 2004 : saignements tous type OR 1, 9 (1, 1 -3, 5) et 2, 6 (1, 4 -4, 8) Weinrieb 2005 : augmentation risque de transfusion Tata 2005 : hémorragie gastro-intestinale haute 2, 38 (2, 08 -2, 72) Wessinger 2006 : hémorragie gastro-intestinale haute 1, 5 (1, 2 -2) Dalton 2006 : hémorragie gastro-intestinale haute Xiong 2006 : pontage coronarien : mortalité OR 1, 545 (1, 129 -2, 114) saignement Non Précisé Ziegelstein 2007 : tous saignements en post Sd coronarien aigue : OR 1, 65 (1, 02 -2, 66)

► Opatrny 2008 : GPReserch. Database de 400 General. Practinionners depuis 1980 en UK § 4028 hémorragies digestives hautes entre 01/00 et 12/05 appareillé 40171 témoins 4028 cas 40171 contrôles OR ajusté 95% CI SSRIs 8, 3% 4, 4% 1, 97 1, 33 1, 09 -1, 62 Anti dép tricycliques 6, 5% 4, 4% 1, 52 1, 04 0, 83 -1, 30 Venlafaxine 1, 4% 0, 6% 2, 48 1, 85 1, 34 -2, 55 Warfarine 7% 2, 8% 2, 64 2, 17 1, 82 -2, 59 clopidogrel 4% 1, 3% 3, 16 2, 07 1, 66 -2, 58 antidépresseurs Anticoagulants/agrégants

► Lewis 2008 : ► De Abajo 2008 : database UK 1321 patients avec hémorragie digestive haute vs 10000 contrôles § Étude cas contrôle Delaware 357 patients et 1888 contrôles (nbeuses caractéristiques différentes) : utilisation SSRIs 17, 1% vs 10, 4% OR 2 (1, 4 -3) § Utilisation SSRIs 3% des patients OR 1, 6 (1, 2 -2, 1) et venlafaxine 1, 1% avec 2, 9 (1, 5 -5, 6) ► Barbui 2009 : étude cas témoin § 11025 patients admis pour saignement inexpliqué appareillés à 21846 témoins ► ► Total antidépresseurs OR 0, 99 (0, 90 à 1, 08) Vrai aussi pour sous groupe SSRIs, tricycliques, autres ► ► Total antidépresseurs OR 1, 34 (1, 01 à 1, 80) sous groupe SSRIs OR 1, 31 (0, 91 à 1, 88), autres 1, 74 (1, 04 à 2, 93) § 1008 hémorragies digestives appareillées avec 1990 contrôles Van-Haelst 2011 : saignement sur PTH 95 ml (9 -181) de plus si SSRIs vs sans antidépresseur, sans retentissement sur transfusion ► Richter 2011 : Gastrostomie endoscopique per cutanées : OR 4, 1 (1, 1 à 13, 4) ► Källen 2012 : hémorragie intra ventriculaire néonatales 15045 enfants entre 2006 -8 : risque lié à utilisation maternelle SSRIs et associés ►

Risque corrélé avec la puissance du médicament ? ► Van Walraven 2001 : gastro intestinal : ► Tous saignement (utérin, gastro-intest, cérébral, autres) Meijer 2004 ► Lewis 2008 : Étude cas contrôle Delaware § faible affinité, affinité modérée et haute affinité ; vrai pour tous les sous groupes (âges, sexe, diabète, saignements antérieurs, AINS, aspirine, corticoïdes, protecteurs gastriques) sauf anticoagulants ► SSRIs de haute affinité : OR 2, 6 (1, 4 -4, 8) ► SSRIs d’affinité modérée : OR 1, 9 (1, 1 -3, 5) ► ► ► SSRIs de haute affinité : OR 2, 1 (1, 3 -3, 3) SSRIs d’affinité modérée : OR 2 (1, 1 -3, 6) Antidépresseurs autres ou faible affinité : 1 (0, 4 -2, 3) Chen 2009 : pas de corrélation : faible OR 0, 38 (0, 11 -1, 41), modérée 0, 93 (0, 37 -2, 31) et haute 0, 82 0, 44 -1, 55) affinité vs témoins sur AVC hémorragique ► Lee 2012 : suivi de 304606 patients à Taiwan sous antidépresseurs appareillés à sans traitement ► ► SSRIs à haute affinité : OR 1, 38 (1, 11 -1, 71) ► SSRIs à affinité intermédiaire : OR 1, 11 (0, 88 -1, 41) § risque corrélé à affinité : p<0, 01 ► Castro 2012 : données UK 26389 patients sous SSRis et saignement digestif ► Pas retrouvé pour Labos 2011 lors association avec Anti. Agrég. Plaq ► haute affinité 601/21462 vs faible/moyenne affinité 333/14927 OR 1, 17 (1, 02 -1, 34)

Risque au début du traitement ? ► Layton 2001 New Zeland § Étude observationnelle de cohorte base de donnée de pharmacovigilance ► 1 er mois : ► Mois 2 à 6 : RR 1, 38 (0, 82 -2, 34) RR 1, 17 (0, 81 -1, 68) § NS après ajustement sur âge et sexe Après arrêt du traitement ? ► Dalton 2003 et tous les autres … § Retour à la normale du risque en quelques jours après interruption du SSRIs

… et les études … non en faveur Hémorragies SSRIs

De Abajo 2000 : 65 patients avec HIC RR 0, 8 (0, 3 -2, 3) Layton 2001 : saignement de tous types RR 1, 38 (0, 82 -2, 34) Bak 2002 : HIC RR 1, 0 (0, 6 -1, 6) Tata 2005 : hémorragie gastro-intestinale haute 1, 1 (0, 9 -1, 4) Andreasen 2006 en chirurgie cardiaque pour réintervention et mortalité à J 30 OR 1. 0 (0. 7 -1. 4). Transfusion OR 1. 1 (0. 9 -1. 3). ► Kharofa 2007 : Cincinnati 916 HIC et sous arachnoïdiennes sous SSRIs apparéillés 1776 patients ► ► ► § Sous SSRIs 7, 8% et 8, 9% § SSRIs non retrouvés comme facteur de risque univarié OR 0, 9 (0, 6 -1, 2) ou multivarié OR 0, 8 (0, 5 -1, 2) ► Vidal 2008 : 2783 hémorragie digestive et 7058 contrôle ► Salked 2008 : 2460 hémorragie post partum Ontario 01/99 à 03/05 avec antidépresseurs appareillées 23943 contrôles § 3% et 2, 2% de SSRIs : OR 1, 24 (0, 88 -1, 76) § OR 1, 30 (0, 98 -1, 72) pour SSRIs et 1, 30 (0, 62 -2, 01) pour non SSRIs ► Kim 2009 : Étude rétrospective 1380 adultes tt avec antidépresseurs entre 2003 et 2006 avant chir de pontage coronarien § 1076 = 78% avec SSRIs ; 304 autre que SSRIs § Pas de différence mortalité hospitalière ou saignement (hématome, hémorragie gastro intestinale, reprise chirurgicale) entre SSRIs 9, 4% vs autres tt 8, 2% : OR 0, 93 (0, 50 à 1, 76)

► Chen 2009 : Études bases Medicaire au USA 45 millions de patients entre 01/98 et 12/02 § 587460 Sd dépressifs avec > 6 mois de traitement § 92 patients avec AVC appareillés avec 552 contrôles § SSRIs OR 0, 82 (0, 44 à 1, 55) ► Paroxetine 1, 20 (0, 67 à 2, 48), sertraline 1, 29 (0, 67 à 2, 48), fluoxetine 0, 55 (0, 19 à 1, 54) Douglass 2010 : AVC hémorragique OR 1, 15 (0, 86 à 1, 54) Carvajal 2011 : hémorragie digestive OR 1, 06 (0, 57 à 1, 96) Napenas 2011 : non retrouvé dans chirurgie dentaire : rétrospective chez 92 patients sous SSRIs vs témoins à Singapour ► Harirchian 2012 : pas de complications hémorragiques en chirurgie plastique lié à SSRIs ► Tully 2012 ► ► ► § Pas de sur risque morbidité, transfusion, saignement, mortalité dans 105 SSRIs vs 4031 non SSRis avec chirurgie cardiaque (et même moins de transfusions plaquettaires) ► Maschino 2012 database française de pharmacovigilance sur 3 ans : § 1977 ESI avec Anti. Agrég. Plaq +/- SSRIs dont 67, 3% concernant saignement : OR 0, 8 (0, 5 -1, 2)

Méta analyses… ► Hémorragies gastro intestinales : Loke 2008 § Retient 4 études (De Abajo 1999, Tata 2005, Dalton 2003, Helin-Salmivaara) étude Type d’étude année N hémorragie Risque SSRIs seul Risque AINS seul Risque cumulé des 2 De Abajo Cas contrôle 93 -97 1651/10000 2, 6 (1, 7 -3, 8) 3, 7 (3, 2 -4, 4) 15, 6 (6, 6 -36, 5) Tata Cas contrôle 90/03 11261 -53153 2, 6 (2, 2 -3, 1) 2, 2 (2, 1 -2, 3) 2, 9 (2, 3 -3, 8) Helin. Salmivaara Cas contrôle 00/04 9191/41780 1, 3 (1, 1 -1, 5) 2, 8 (2, 7 -3) 4, 2 (3, 3 -5, 3) Dalton Cohorte rétrospective 26005 sous SSRIs 91 -95 3, 6 (2, 7 -4, 7) 4, 5 (3, 9 -5, 2) 12, 2 (7, 1 -19, 5) Total : 2, 36 (1, 44 -3, 85) 3, 16 (2, 40 -4, 18) 6, 33 (3, 40 -11, 82)

Sous population à risque ? ► Médications associées ► Substratum génétique ► Pathologies associées

Interaction avec d’autres médications ? ► Association AINS et SSRIs : § Kusunoki 2007 § Case report : Van Cann 2008 (naproxen 500 et sertraline 100) § Vidal 2008 : ne renforce pas risque des AINS seuls OR 7, 82 (6, 79 -9) : 8, 32 (4, 69 -14, 76) § Lewis 2008 : pas de relation avec AINS dans hémorragies digestives hautes § Loke 2008 : méta analyse association avec AINS : ► Risque X 2 hémorragies gastro intestinale § De Abajo 2008 : database UK 1321 patients avec hémorragie digestive haute vs 10000 cas contrôle ► Avec AINS OR 4, 8 (2, 8 -8, 3) § Pinto 2009 : 4 études de cohorte et 5 études cas contrôle ► OR entre 1, 8 et 15, 6 avec suivi entre 6 mois et 13 ans § Dall 2011 : OR 3, 91 (2, 03 -7, 52)

► Association AVK et SSRIs : § Nb : Fluoxetine et fluvoxamine = inhibiteurs du CYP 2 C 9 § Kurdyak 2005 : analyse introduction SSRis chez patients sous warfarine depuis >1 an entrant pour hémorragie gastro-intestinale : OR 1, 2 (0, 8 -1, 7) fluoxetine/fluvoxamine et 1, 1 (0, 8 -1, 7) pour autres SSRIs § Cas clinique Glueck 2006 : § Cas clinique Monastero 2007 : déséquilibre INR brutal chez une patiente avec une valve cardiaque traitée par duloxetine (cytochrome P 450) § Schalekamp 2008 : étude cas contrôle acenocoumarol et phenprocoumon avec SSRIs ► 1848 patients avec saignement nécessitant hospitalisation ► Sous SSRIs OR 0, 8 (0, 4 -1, 5) pour saignement gastro-intestinaux et OR 1, 7 (1, 1 -2, 5) pour saignement autres § Wallerstedt 2009 : warfarin : étude de cohorte dans fa ► N=117 entre 01/99 et 09/05 ► Saignement 17 patients (23 saignements) avec SSRIs et 2 patients avec 2 saignements sans SSRIs : p=0, 0003 ► Risque OR 51, 4 et 23, 9 par année patient ► Pas associé à un changement de la dose de warfarine ou de l’INR

► Hauta-Aho 2009 § Saignement chez 6772 patients hospitalisés à Turku sous warfarine § 48% des patients avec interaction médicamenteuse possible § OR pour saignement : ► ► ► ► Inhibiteurs du CYP 2 C 9 : 3, 6 (2, 4 -5, 6) AINS : 2, 6 (1, 6 -4, 2) Coxibs : 3, 1 (1, 4 -6, 7) SSRIs : 2, 6 (1, 5 -4, 3) Non SSRIs : 1, 2 (0, 3 -4, 3) Anti Agrég Plaq : 1, 6 (0, 8 -3, 1) Cochran 2011 : § Étude rétrospective unicentrique : warfarine en ambulatoire avec quelconque (n=46) vs sans (n=54) antidépresseur ► Calcul de risque avec Beyth et Kuijer’s Bleeding risk score ► Équilibration INR non différente § Saignement 22/46 (48%) vs 17/54 (32%) = OR 2, 0 (0, 9 -4, 5) § saignement sévère 6/46 (13%) vs 3/54 (6%) = OR 2, 6 (0, 6 -1, 1) § Hospitalisation pour saignement 5/46 (11%) vs 2/75 (2, 7%) = OR 6, 5 (0, 7 -57) § SSRis vs non SSRis ► Saignement OR 2, 6 (1, 01 -6, 4) p=0, 04 et saignement majeur OR 7, 0 (1, 2 -40) p=0, 03, hospitalisation OR 7, 0 (1, 2 -40) p=0, 03 Teichert 2011 : risque surdosage pour acenocoumarol retrouvé avec fluvoxamine RR 2, 63 (1, 49 -4, 66) et venlafaxine RR 2, 19 (1, 21 -3, 99) mais pas autres SSRIs ► Hackam 2012 ► § Dans HIC, association SSRIs avec anticoagulants oraux RR 1, 56 (1, 33 -1, 83)

► Association antiagrégants plaq et SSRIs : § clopidrogel et paroxetine : Fernandez-Fernandez 2008 § De Abajo 2008 : database UK 1321 patients avec hémorragie digestive haute vs 10000 cas contrôle ► OR 4, 7 (2, 6 -8, 3) § Labos 2011 : clopidogrel+SSRis vs clopidogrel seul OR 1, 54 (0, 70 -3, 39) ► Association aspirine et SSRIs § De Abajo 1999 : § Dalton 2006 : hémorragie gastro-intestinale haute § Kotzailas 2006 : pas de renforcement paroxetine sur inh plaquettaire à aspirine chez hommes fumeurs (évalué sur PFA, cytométrie TAR CD 62 P) § Lewis 2008 : pas de relation avec aspirine dans hémorragies digestives hautes § Étude expérimentale chez le rat : (Yamaguchi 2008) ► ► paroxetine stimule la sécrétion gastrique acide Co administration avec aspirine synergique sur la sécrétion acide avec saignement gastrique § Labos 2011 : ASA+SSRis vs ASA seul OR 1, 42 (1, 08 -1, 87) § Dall 2011 : OR 3, 00 (0, 94 -9, 54) ► Association aspirine+clopidogrel et SSRIs § Labos 2011 OR 1, 57 (1, 07 -2, 32)

► Analyse registres de pharmacovigilance (USA et Canada) § 101 rapports ► 44% homme et 56 % femme ► ge moyen 66 ans (38% inf à 60 ans) § Délai moyen de 25 semaines après début SSRIs § Utilisation autres méd : ► 67% AINS (dont 23/68 avec anti COX-2) ► 31% aspirine ►Clopidogrel 2 et ticlopidine 1 ►AVK ou héparine 11 cas ► Conclusion risque x 500 en coadministration AINS et SSRIs (sensiblement identique au risque aspirine+AINS)

Prédisposition individuelle ? § femme 27 ans avec même symptômes (ecchymoses, hématomes) sous venlafaxine puis paroxetine puis sertraline ; bilan hémostase avec agrég plaq… nale ; réintroduction venlafaxine dose croissante 75 puis 75+37, 5/j avec reprise des symptômes (Sarma 2006) ► étude agrég plaq témoins avec anomalies coll et ac ara sans 2 e vague ► interruption venlafaxine sans nouvelle étude agrég plaq chez la patiente … ► Risque retrouvé au niveau familial… § Anomalies plaquettaires préalables méconnues ? ► Polymorphisme du 5 -HTR / SLC 6 A 4 § Non retrouvé pour la paroxetine (Abdelmalik 2009)

Pathologies associées ► facteur de confusion pour études de saignement sous SSRIs § « ge » ► NB : Taux de 5 HT diminue avec âge (Hervig 1996) ► enfant, préférence femme 2/3, jeune ou personne âgée pour saignement gastro-intestinaux ► Quelque soit l’Anti. Agrég. Plaq ou la combinaison d’APP associé au SSRis : OR entre 1, 18 et 1, 55 (min 1, 06 à max 2, 16) (Labos 2011) § Insuffisance rénale pour ASA, anémie ou pathologie hématologique et traitement antidiabétique pour ASA+ clopidogrel § H pylori ► Dall 2011 : étude 53 Hémorragies gastro-intestinales sévères sous SSRIs ; OR 2, 73 (1, 17 -6, 36) avec vs sans H pylori

Quels type de saignement ? Graves ou mineurs ► mineurs très souvent rapportés mais peu étudiés statistiquement : cutanéo-muqueux (revue dans Serebruany 2006) § Ecchymoses, purpura pétéchial, épistaxis, hématomes sous cutanés, ménorragies, hémorragies sous conjonctivales ► Chez le nouveau né : rares HIC (sous diagnostiquées ? ) ► HIC, rétro péritonéales, digestives ► Avec anémie et transfusion ► Décès exceptionnel

► Sur 196 motifs d’hospitalisations pour saignement sous SSRis (Meijer 2004) § 93 = 47, 4% cause génitale ►ménorragies, métrorragies, saignement post ménopause § 31 = 15, 8% Gastro-intestinal haut ►ulcères, hématémèses, méléna, rectal § 21 = 10, 7% Cérébral ►sous arachnoïdienne, HIC, sous dural § 45 = 23% autres ►Hématurie, épistaxis, hémoptysies, hémarthrose, hématomes, saignements anormaux post opératoires

Hémorragies digestives ► Ahsberg 2010 § Prévalence en 1984, 1994, 2004 sur Lund § SSRIs associés aux hémorragies hautes non ulcéreuses et non sur varices oesophagiennes ainsi qu’aux hémorragies basses

HIC ► Méta analyse Hémorragies Intra Crânienne et SSRIs (Hackam 2012) § Analyse avec ajustement RR 1, 51 (1, 26 -1, 81) ►HICérébrale RR 1, 42 (1, 23 -1, 65) ►Association avec anticoagulants oraux RR 1, 56 (1, 33 - 1, 83) ►Ensemble des analyses § § § de cohorte = RR 1, 61 (1, 04 -2, 51) cas/contrôle = 1, 34 (1, 20 -1, 49) étude cross-over = 4, 24 (1, 95 -9, 24)

Néo natal ► SSRIs traversent la barrière placentaire ► Passent dans le lait ► Plus petit poids de naissance OR 3, 64 (1, 01 -13, 08), plus grande fréquence séjours en néonatologie OR 3, 30 (1, 45 -7, 54), prématurité OR § Taux NN 65 -72% celui de la mère § 10% du taux sanguin maternel 4, 08 (1, 20 -19, 93) ► Rares complications hémorragiques intra cérébrales : § Hématomes cutanés chez le rat Stanford 1993 § Källen 2012 : hémorragie intra ventriculaire néonatales 15045 enfants entre 2006 -8 : risque lié à utilisation maternelle SSRIs et associés § Hématome Intra Cérébral avec nécessité d’une dérivation ventriculaire 5 HT plaq 93 mère, 143 enfant (nale >400 ng/109 plaq ) Duijvestijn 2003

Intoxications au SSRIs ► Syndrome Sérotoninergique ► Pas de saignements signalés … § CAP USA : Nelson Clinical Toxicology 2007 § Ou rapporté à l’HTA (epistaxis Maréchal 2011)

► Nelson 2007 : données des Centre anti poison aux USA § 31181 signalements en 2004 § 65 % déclarés par structures de soins § 17 % pour moins de 16 ans § 1426 Atteintes graves avec 103 décès mais 100 avec polymédications ►Sd sérotoninergique : dysautonomie, confusion-coma, épilepsie, Sd extrapyramidal sévère, hyperhermie ►Allongement du QT pour certains (citalopram) ► Sous déclaration peu probable, effet saturable au niveau des plaquettes, pas un problème … ?

clinique La plupart des études retrouvent une augmentation du risque : significative ou n’atteignant pas le seuil de significativité (manque de puissance des études) ► Symptomatologie hémorragique de faible gravité de type hémostase primaire ► § identique aux anomalies des Granules denses, v. WD types 1, thrombopathies Le considérer comme équivalent à un Anti Agrégant Plaquettaire ► À intégrer aux autres facteurs : ► § type de chirurgie (haut risque hémorragique) § autres médications AINS, aspirine, AVK … attention Cytochromes § Sensibiliser les patients et autres thérapeutes avec possibles interruption transitoire (chirurgie) ► ► Question d’un éventuel avantage anti thrombotique (pas validé) Pas un problème de santé publique majeur

► ► Eur. J Clin Pharmacol. 2012 Apr 15. Bleeding adverse drug reactions (ADRs) in patients exposed to antiplatelet plus Serotonin Reuptake Inhibitor drugs: analysis of the French Spontaneous Reporting Database for a controversial ADR. Maschino F, Hurault-Delarue C, Chebbane L, Fabry V, Montastruc JL, Bagheri H; French Association of Regional Pharmacovigilance Centers. CONCLUSION: § « The data did not demonstrate any significant association between bleeding ADRs and exposure to SRI + antiplatelet agents versus antiplatelets alone. Considering other conflicting results, this risk should be kept in mind by physicians when treating patients with several risk factors »

Étude de Coupland UK 2011 ► Patients de plus de 65 ans (moyenne 75 ans) ► Diagnostic de dépression entre 1996 et 2007 ► Risque de décès à 1 an : § § 7, 04 % sans antidépresseur 8, 12 % antidépresseurs tricycliques 10, 61 % SSRIs 11, 43 % autre classe

… phase de Sensibilisation … ► Dall 2012 Danemark ► Étude de la re prescription après une hémorragie gastro-intestinale hospitalisée : § À 1 an ► 82% des SSRIs ► 25% AINS ► 43% aspirine faible dose ► 68% AVK ► 55% clopidogrel ► 71% dipyridamole 75% 97% 95% 99% 83% 94% En association inh pompe à proton

… Phase de précaution … ► Banque de sang ne prélevant pas ou ne conservant pas de CP de donneurs sous SSRIs ► Étude de plaquettes conservées 5 j (8 donneurs SSRIs vs 10 contrôle) (Reikvam 2012) § Taux intra plaquettaire effectivement plus faible § Agrégométrie, TEG, analyse Gp en CMF sans différence

… phase de recherche … ► étude de l. Iferanserin en application locale sur hémorroïdes vs placebo : Phase II (Herold 2012) § § § Antagoniste sélectif 5 -HT 2 A 100% de saignement dans chaque bras Mais moins importants (p<0, 0001) ► Étude antagoniste 5 HTR 2 A (APD 791 Arena Pharmaceuticals) dans modèle canin de thrombose coronarienne : maintien flux coronarien obtenu 58 -59% vs 2128% solution saline (Przyklenk 2010)

S’ils favorisent le saignement les SSRIs diminuent-il les processus thrombotiques ?

Substratum pré clinique ► Souris KO § Apo. E-/- avec injection carotidienne de Fe. Cl 3 et régime riche en graisse 16 semaines : 100 % de sténose § Apo. E-/- et HPS 3 -/- : complètement résistante § (King 2009) ► Alors que résultats controversés avec anti Gp. IIb. IIIa, non obtenus avec aspirine, inh de P 2 Y 12 Taux élevés de 5 HT dans les sténoses coronariennes vs pas de sténose (avant coronarographie) : OR 3, 4 (1, 2 -9, 8), et surtout < 70 ans 15, 29 (1, 58 -147, 6), (Vikenes 1993) ► tabagisme 4, 8 (1, 9 -12, 2), hypercholestérolémie 2, 9 (1, 1 -7, 6), thrombocytose 3, 0 (1, 0 -9, 5), pathologie coronarienne familiale 2, 3 (1, 0 -5, 2) ► Injection de 5 HT intra coronarien : vasoconstriction (Golino ► 1991, 1994)

En effet la sérotonine intervient : ► Participe à agrégation et adhésion plaquettaire § Mais aussi : ► Puissant mais complexe vasoconstricteur ► Effet toxique direct (Kishi 1989) et mitogénique sur cell endothéliales et cell musc lisses ► Avec l’histamine augmente la perméabilité vasculaire ► Synergie avec TXA 2 ► Avec ADP renforce le burst oxidatif sur : leukocyteplatelet interaction ►… (réf 29 de King)

Les nouveaux AAP de demain …! ► 1° Risque cardio vasculaire augmenté chez le patient déprimé (cf revue Pozuelo 2009) ► 2° Taux de 5 -HT élevé dans la dépression ► 3° SSRIs font baisser le taux de 5 -HT ► Les SSRIs peuvent ils faire baisser le risque vasculaire …

Études cliniques ► En Chirurgie cardiaque : peut être selon étude dédiée à autre chose lors de Sd dépressif post chirurgie cardiaque § Durée d’hospitalisation plus courte, même mortalité ; § morbidité saignement/thrombose non précisée dans l’abstract (Hata 2011)

► En post pathologie coronarienne aigue § Pas de différence 2 bras étude randomisée paroxétine vs placebo (Strik 2000) § SADHART 2003 : OR 0, 77 (0. 51 -1. 16), § ENRICHD 2005 (Taylor) : bénéfice mortalité 0, 57 (0. 38 -0. 84), récidive IDM 0, 53 (0. 32 -0. 90), mais biais (HTA, tabac, artérite…entre populations SSRIs , autres antidépresseus, témoins) mais biais (HTA, tabac, artérite…entre populations SSRIs, autres § Ziegelstein 2007 : plus de saignement mais moins de récurrence coronarienne cardiaque OR 1, 65 (1. 02 -2. 66), § Plus faible taux de réadmission (Delisle 2011) § Métanalyse retenant 5/20 études randomisées vs placebo : simple diminution réH mais NS pour décès, IDM ou patho coronarienne majeure (Mazza 2010) § Méta analyse retenant 5/11 études randomisées vs placebo : diminution réH pour cause coronarienne OR 0, 63 (0. 46 -0. 86), décès 0, 56 (0. 35 -0. 88), score de dépression (Pizzi 2011) § Améliorerait anti agrégation post stent ► Pourrait rattraper 30% résistant clopidogrel ► question triple antiagrégation : ASA-clopidogrel-SSRIs (Duerschmied 2012)

► En pré pathologie coronarienne : § Étude Meier 2001 chez patients à risque : pas de modification délai 1 er IDM OR 1. 1 (0. 7 -1. 6). ► Dans Insuffisance cardiaque § Étude SSRIs sur agrégation plaq PRP et sang total, PFA 100®, marqueurs membranaires plaq (CD 31/PECAM-1, CD 41/Gp. IIb. IIIa, CD 42/Gp. Ib, CD 62 p/P-Selectine, CD 63/LAMP-3, CD 107 a/LAMP-1, CD 107 b/LAMP-2) (CD 151 et CD 14) (Serebruany 2003) et microparticules § Pas d’étude clinique ► Risque AVC ischémique § Bak 2002 : RR 1, 1 (0, 9 -1, 4) ► En post AVC ischémique § Meilleure récupération neurologique ? (étude FLAME Chollet 2011) § récidive (Lorge 2003)

► Recherche pharmaceutique de nouvelle molécules versant prévention des thromboses § effet mixte anti 5 HTR 1 B/2 A : SL 65. 0472 (Berry 2001) § Étude antagoniste 5 HTR 2 A : APD 791 (Arena Pharmaceuticals) dans modèle canin de thrombose coronarienne : maintien flux coronarien obtenu 58 -59% vs 21 -28% solution saline (Przyklenk 2010)

Tout n’est pas dit Domaines non encore bien évalués dans les saignements (ECM) meilleure méthodologie/puissance des études potentiel anti agrégant bénéfiques

5 -HT et hémorragies Anomalies des plaquettes SIRs Anomalies de la Coagulation ? Anomalies des Cellules endothéliales Anomalies du sous endothélium : matrix Extra cellulaire

► ► Psychopharmacology (Berl). 1994 Nov; 116(3): 385 -7. Platelet serotonin uptake sites increased in drinkers of ayahuasca. Callaway JC, Airaksinen MM, Mc. Kenna DJ, Brito GS, Grob CS. Department of Pharmacology and Toxicology, University of Kuopio, Finland. ► The binding of [3 H]citalopram to the platelet 5 -hydroxytryptamine (5 -HT) transporter was measured in a group of healthy male drinkers of ayahuasca, a psychoactive sacrament indigenous to Amazonia, and a group healthy male controls. An increased number of binding sites (Bmax) in the platelets of ayahuasca drinkers was found, while the dissociation constant (Kd) remained the same for both groups. If indicative of neuronal 5 -HT uptake activity, these results would suggest a decreased concentration of extracellular 5 -HT, or a response to increased production and release of 5 -HT. Such changes in 5 -HT synaptic activity, in this case, should not be misinterpreted as an indication of developing neurological or psychiatric illness.