Quantification des effets des mdicaments Les modles pharmacodynamiques

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Quantification des effets des médicaments. Les modèles pharmacodynamiques et la modélisation PK/PD Alain Bousquet-Mélou

Quantification des effets des médicaments. Les modèles pharmacodynamiques et la modélisation PK/PD Alain Bousquet-Mélou Février 2019

Les modèles pharmacodynamiques

Les modèles pharmacodynamiques

n Relation entre la concentration et la probabilité de survenue d’un effet n Le

n Relation entre la concentration et la probabilité de survenue d’un effet n Le modèle à effet fixé n Relation entre la concentration et l’intensité de l’effet n Les modèles d’effet directs n Les modèles d’effet indirects

Le modèle à effet fixé n n Il relie une concentration avec la probabilité

Le modèle à effet fixé n n Il relie une concentration avec la probabilité de survenue d’un effet prédéfini Notion de concentration seuil ¨ La concentration seuil est celle à laquelle l’effet survient ¨ la concentration seuil sera variable entre les individus, on aura donc une distribution des concentrations seuil dans la population ¨ il sera possible d’associer une concentration avec une probabilité d’apparition de l ’effet n Exemple : effets indésirables de la digoxine

Le modèle à effet fixé Histogramme Fréquence apparition effet indésirable 120 100 80 60

Le modèle à effet fixé Histogramme Fréquence apparition effet indésirable 120 100 80 60 40 20 Concentrations de digoxine

De l’histogramme aux pourcentages cumulés Pourcentage cumulé de patients qui répondent Concentration ou Dose

De l’histogramme aux pourcentages cumulés Pourcentage cumulé de patients qui répondent Concentration ou Dose

Le modèle à effet fixé Histogramme Fréquence apparition effet indésirable 120 % cumulé 100

Le modèle à effet fixé Histogramme Fréquence apparition effet indésirable 120 % cumulé 100 % 80 80 % 60 60 % 40 40 % 20 20 % C 10% n n C 50% Concentrations de digoxine Variabilité d’origine pharmacodynamique Détermination d’une fenêtre thérapeutique

n Relation entre la concentration et la probabilité de survenue d’un effet n Le

n Relation entre la concentration et la probabilité de survenue d’un effet n Le modèle à effet fixé n Relation entre la concentration et l’intensité de l’effet n Les modèles d’effet directs n Les modèles d’effet indirects

Les modèles d’effet directs Modèles décrivant les relations entre l’intensité d’un effet et les

Les modèles d’effet directs Modèles décrivant les relations entre l’intensité d’un effet et les concentration du principe actif au niveau du site d’action Utilisation in vitro et in vivo quand il existe un LIEN DIRECT et immédiat entre la concentration et l’effet n n Modèle Emax Des simplifications du modèle Emax : ¨ Modèle linéaire ¨ Modèle log-linéaire n Une extension du modèle Emax: ¨ Modèle Emax-sigmoïde

La relation concentration-effet

La relation concentration-effet

Effet /réponse concentration

Effet /réponse concentration

Effet /réponse concentration

Effet /réponse concentration

EFFICACITE Effet /réponse Emax. C E= EC 50 + C Emax / 2 EC

EFFICACITE Effet /réponse Emax. C E= EC 50 + C Emax / 2 EC 50 concentration PUISSANCE

Le modèle Emax n Emax. C E= EC 50 + C Justifications théoriques ¨

Le modèle Emax n Emax. C E= EC 50 + C Justifications théoriques ¨ Interaction ligand-récepteur n Justifications empiriques ¨ description mathématique simple de l’apparition d’un maximum : fonction hyperbolique n Relation décrite par deux paramètres ¨ Emax : activité intrinsèque , EFFICACITE ¨ EC 50 : conc. produisant la moitié de l’effet maximum PUISSANCE /POTENCY

Le modèle Emax n Représentations graphiques http: //www. icp. org. nz/icp_t 7. html click

Le modèle Emax n Représentations graphiques http: //www. icp. org. nz/icp_t 7. html click

Le modèle Emax n Représentations graphiques concentrations Log [concentrations

Le modèle Emax n Représentations graphiques concentrations Log [concentrations

Le modèle Emax n Efficacité et puissance Moins puissant, plus efficace Effet Emax, B

Le modèle Emax n Efficacité et puissance Moins puissant, plus efficace Effet Emax, B B Emax, A Plus puissant, moins efficace A EC 50, B Log (concentrations)

Le modèle Emax n Efficacité et puissance Usage marketing du terme puissance

Le modèle Emax n Efficacité et puissance Usage marketing du terme puissance

Le modèle Emax n Bases théoriques : la théorie des récepteurs [L] + [R]

Le modèle Emax n Bases théoriques : la théorie des récepteurs [L] + [R] [RL] amplification Effet ¨ relations KD / EC 50 Effet 100 % Liaison récepteur EC 50 KD

Conséquences du phénomène d’amplification Effet bénéfique Liaison - à un récepteur - à une

Conséquences du phénomène d’amplification Effet bénéfique Liaison - à un récepteur - à une enzyme 100 % EC 50, effet bénéfique < KD ou KM 50 % EC 50 KD ou KM Log[conc. ]

Conséquences du phénomène d’amplification Gamme de concentrations thérapeutiques : - pas de saturation des

Conséquences du phénomène d’amplification Gamme de concentrations thérapeutiques : - pas de saturation des enzymes - cinétique linéaire 100 % 50 % EC 50 KD ou KM Log[conc. ]

Le modèle Emax-inhibition n Inhibition d’un effet : ¨ Emax-inhibition ¨ Emax fractionnel Imax.

Le modèle Emax-inhibition n Inhibition d’un effet : ¨ Emax-inhibition ¨ Emax fractionnel Imax. C E = E 0 IC 50 + C E = E 0. (1 - n C IC 50 + C Exemples in vivo : concentrations plasmatiques ¨ propranolol et diminution de la fréquence cardiaque )

Simplifications du modèles Emax Modèle linéaire n Modèle log-linéaire n Les premiers apparus en

Simplifications du modèles Emax Modèle linéaire n Modèle log-linéaire n Les premiers apparus en pharmacologie Ne sont plus utilisés actuellement

n Modèle linéaire Effet /réponse Emax / 2 CE 50 conc

n Modèle linéaire Effet /réponse Emax / 2 CE 50 conc

n Modèle log-linéaire Effet /réponse Emax / 2 CE 50 Log conc

n Modèle log-linéaire Effet /réponse Emax / 2 CE 50 Log conc

Extension du modèle Emax n Modèle Emax – sigmoïde Notion de sensibilité de la

Extension du modèle Emax n Modèle Emax – sigmoïde Notion de sensibilité de la relation concentrations-effets

Le modèle Emax-sigmoïde Même Emax, même CE 50, mais profil différent Sensibilité de la

Le modèle Emax-sigmoïde Même Emax, même CE 50, mais profil différent Sensibilité de la relation concentration-effet E 80 E 20 Emax. C n E= EC 50 n + C n Log[conc. ]

Le modèle Emax-sigmoïde n Modèle empirique E= Emax. C n EC 50 n +

Le modèle Emax-sigmoïde n Modèle empirique E= Emax. C n EC 50 n + C n ¨ la relation conc. -effet s’écarte de l’hyperbole ¨ le troisième paramètre apporte de la « flexibilité » n Influence de n sur la relation conc. - effet ¨ n = 1: hyperbole ¨ n < 1: pente supérieure avant l’EC 50 et inférieure après ¨ n > 1: pente inférieure avant l’EC 50 et supérieure après

Le modèle Emax-sigmoïde n Modèle empirique ¨ introduit par Hill pour décrire l’association hémoglobine-oxygène

Le modèle Emax-sigmoïde n Modèle empirique ¨ introduit par Hill pour décrire l’association hémoglobine-oxygène ¨ « n de Hill » , « coefficient de sigmoïdicité » n Base théorique : la théorie des récepteurs n Exemples in vivo : concentrations plasmatiques ¨ n < 1 : relation effet-conc. très « aplatie » propranolol ¨ n > 5 : réponse en tout ou rien tocaidine /AINS ¨ n = « SENSIBILITE » de la relation effet-conc.

Le modèle Emax-sigmoïde Sensibilité : influence du critère pharmacodynamique Effet Exemple : anti-inflammatoire E

Le modèle Emax-sigmoïde Sensibilité : influence du critère pharmacodynamique Effet Exemple : anti-inflammatoire E 80 n Inhibition d’une cyclo-oxygénase n Indice de locomotion : force d’un appui Réponse mesurée : Critère intermédiaire versus Critère clinique Log[conc. ]

Sensibilité de la relation concentration-effet n Impact sur la sélectivité et la sécurité Index

Sensibilité de la relation concentration-effet n Impact sur la sélectivité et la sécurité Index thérapeutiques : DE 50 DT 50 vs DE 99 DT 1

Sensibilité de la relation concentration-effet Le modèle à effet fixé Fréquence apparition effet indésirable

Sensibilité de la relation concentration-effet Le modèle à effet fixé Fréquence apparition effet indésirable 120 % cumulé 100 % 80 80 % 60 60 % 40 40 % 20 20 % C 10% n n C 50% Concentrations de digoxine Variabilité d’origine pharmacodynamique Détermination d’une fenêtre thérapeutique

Sensibilité de la relation concentration-effet n Impact sur la sélectivité et la sécurité Sensibilité

Sensibilité de la relation concentration-effet n Impact sur la sélectivité et la sécurité Sensibilité de la relation = variabilité de la réponse dans la population

 La modélisation Pharmacocinétique/pharmacodynamique

La modélisation Pharmacocinétique/pharmacodynamique

La modélisation pharmacocinétique - pharmacodynamique Conc. plasma Effet n Objectif : modéliser l’évolution temporelle

La modélisation pharmacocinétique - pharmacodynamique Conc. plasma Effet n Objectif : modéliser l’évolution temporelle des effets pour un schéma posologique donné effet temps Conc. biophase

Exploitation : AINS et effet antipyrétique Simulations de schémas posologiques 5 mg/kg/24 h 2.

Exploitation : AINS et effet antipyrétique Simulations de schémas posologiques 5 mg/kg/24 h 2. 5 mg/kg/12 h

La modélisation pharmacocinétique - pharmacodynamique n Modélisation PK-PD ¨ a-t’on un décalage temporel entre

La modélisation pharmacocinétique - pharmacodynamique n Modélisation PK-PD ¨ a-t’on un décalage temporel entre la cinétique des concentrations plasmatiques et la cinétique des effets ?

Décalage effets - concentrations ? effet conc Emax. Cp(t) E(t) = EC 50, plasma

Décalage effets - concentrations ? effet conc Emax. Cp(t) E(t) = EC 50, plasma + Cp(t) temps Absence de décalage entre Cp et effet

Décalage effets - concentrations ? effet conc temps Existence d’un décalage entre Cp et

Décalage effets - concentrations ? effet conc temps Existence d’un décalage entre Cp et effet temps

concentrations effets (b) (a) temps Emax E(t) (a) C(t) Cmax (b) C(t) Cmax

concentrations effets (b) (a) temps Emax E(t) (a) C(t) Cmax (b) C(t) Cmax

La modélisation pharmacocinétique - pharmacodynamique n Présence d’un décalage entre Cp et effet ¨

La modélisation pharmacocinétique - pharmacodynamique n Présence d’un décalage entre Cp et effet ¨ On ne peut pas incorporer la Cp dans le modèle pharmacodynamique n Origine du décalage ¨ Délai de distribution du principe actif jusqu’au site d’action : Exemple : LSD et performances mentales fenoterol et effets cardiaques / pulmonaires ¨ Délai lié au mécanisme d’action Exemple : anticancéreux et neutropénie

Les modèles d’effet indirects Il existe un décalage temporel entre la stimulation de la

Les modèles d’effet indirects Il existe un décalage temporel entre la stimulation de la cible l’effet n Modèles mécanistiques ou « physiologiques »

Les modèles d’effet indirects Kin Kout Réponse (R) Augmentation de la réponse d. R

Les modèles d’effet indirects Kin Kout Réponse (R) Augmentation de la réponse d. R dt Diminution de la réponse + - = Kin - Kout*R - +

Le furosémide Diurétique DFG Kreab Diurèse IC 50 Augmentation de la réponse -

Le furosémide Diurétique DFG Kreab Diurèse IC 50 Augmentation de la réponse -

La pyridostigmine Anticholinestérasique Kin Jonction neuro-musculaire acétylcholine Kout IC 50 Augmentation de la réponse

La pyridostigmine Anticholinestérasique Kin Jonction neuro-musculaire acétylcholine Kout IC 50 Augmentation de la réponse -

La warfarine Anticoagulant Ksyn IC 50 Activité Complexe prothrombine Kdeg Diminution de la réponse

La warfarine Anticoagulant Ksyn IC 50 Activité Complexe prothrombine Kdeg Diminution de la réponse -

La terbutaline Agoniste beta 2 -AD Kin EC 50 Relâchement muscles lisses AMPc Kout

La terbutaline Agoniste beta 2 -AD Kin EC 50 Relâchement muscles lisses AMPc Kout Augmentation de la réponse +

Exploitation : AINS et effet antipyrétique Emax * Cn d. R = Kin -

Exploitation : AINS et effet antipyrétique Emax * Cn d. R = Kin - Kout ( 1+ ) R n n dt CE 50 + C Calcul de doses Meloxicam CE 90 1134 ng/m. L

Relation pharmacocinétique /pharmacodynamie t = intervalle d’administration n n Pharmacodynamie Etudes PK/PD Calculs de

Relation pharmacocinétique /pharmacodynamie t = intervalle d’administration n n Pharmacodynamie Etudes PK/PD Calculs de doses, simulations de schémas posologiques Aide à la planification des essais cliniques de confirmation de doses

Exploitation : AINS et effet antipyrétique Emax * Cn d. R = Kin -

Exploitation : AINS et effet antipyrétique Emax * Cn d. R = Kin - Kout ( 1+ ) R n n dt CE 50 + C Calcul de doses Meloxicam CE 90 1134 ng/m. L DE 90 0. 17 mg/kg

Exploitation : AINS et effet antipyrétique Simulations de schémas posologiques 5 mg/kg/24 h 2.

Exploitation : AINS et effet antipyrétique Simulations de schémas posologiques 5 mg/kg/24 h 2. 5 mg/kg/12 h

 CONCLUSION : Relations concentration-effet et fenêtre thérapeutique

CONCLUSION : Relations concentration-effet et fenêtre thérapeutique

Objectif : définir une gamme de concentrations cibles Effet % de répondeurs Effet désiré

Objectif : définir une gamme de concentrations cibles Effet % de répondeurs Effet désiré Effet indésirable 80% 20% Log[conc. ]

Objectif : une gamme de concentrations cibles Effet Conc. Log[conc. ] Fenêtre Thérapeutique Temps

Objectif : une gamme de concentrations cibles Effet Conc. Log[conc. ] Fenêtre Thérapeutique Temps