Puregon i Orgalutran Optimalni partneri za stimulaciju ovulacije

Puregon i Orgalutran Optimalni partneri za stimulaciju ovulacije Velimir Šimunić Zavod za humanu reprodukciju Klinika za ženske bolesti i porode KBC-a i Medicinskog fakulteta Sveučilišta u Zagrebu, Petrova ZADAR, svibanj, 2012.

Izvantjelesna oplodnja - IVF: što utječe na uspjeh? KVALITETA Oocita Spermija Embrija Receptivnost endometrija • izvedba postupka 12 oocita DIJETE

Uspjeh IVF-a: zrelost i kompetentnost oocita Zrelost oocite SINKRONO • zrenje jezgre • zrenje citoplazme • kompetentnost mejoze i mitoza Kontrola ciklusa • folikulogeneza - signali oocita-folikul Muralna gr. st. Cumulus gr. st. GJ arest Oocita MII Stimulacija ovulacije – gonadotropini mogući efekti • poremećen metabolizam oocite • asinkrona maturacija – jezgra / citoplazma • distribucija mikrovila, receptori oolemme, polispermija • abnormalna oscilacija Ca++ • razvojna inkompetentnost • izostanak metilacije DNK represija genske aktivnosti Višestruka folikulogeneza – prekobrojne oocite • nisu sve predodređene za ovulaciju • visok udio inherentno kompromitiranih Anderson, 2006.

Uspjeh IVF-a: zrelost i kompetentnost oocita genske – aktivnosti - epigenske Aneuploidne oocite IVF • 30 -70% oocita • 75% nezrelih oocita • 8% oocita dijete DOB • 35 g. → 23% • 35 -39 g. → 50% • 40 g. → 90 -95% Edgar, RBO, 2007. Sher, RBO, 2008. Gook, HR, 2009.

Uspjeh IVF-a: kvaliteta zametaka Embrio morfološka analiza morfokinetika - time lapse metabolomics Blastocista abnormalnosti - aneuploidija mejoza – mitoze vremenska crta razvoja - D 3 → 8 st. pravilnost blastomere multinukleacija fragmentacija embrio – 50 -75% abnormalno 30 -45% abnormalni kromosomi Selekcija embrija za ET - PGS Moguća implantacija i trudnoća • FISH – fluorescence in situ hibridization • CGH – comparative genomic hibridization Rubio, 2007. Mune, 2006. Fraguali, 2008. Wells, 2000. Fishel, 2011. Halte, 2007. Embryo Scope

Uspjeh izvantjelesne oplodnje: implantacija “window of implantation” OV 20 24 28 RECEPTIVAN ENDOMETRIJ • sinkroni dijalog embrio-endometrij • apozicija, adhezija, penetracija • P 4, E 2 → expr. RA, RE 2, RP 4 • angiogeneza • decidualizacija • βHCG → CL i endometrij • blastocista – uklanja mucin - decidua Biosignali – citokini, FR • β 3 integrin • leukemija inhibitorni F. – LIF • IGFBP-1, HB-EGF • IL-11, IL-1, TNF • Ghrelin • izražaj HOXA 10 / HOXA 11 gena • PINOPODI Ginekološke bolesti IMPL. • endometrioza • adenomioza • hidrosalpinx • miom • polip endometrija • PCOS • endometritis P 4 R • stimulacija ovulacije – visok E 2 Poboljšanje receptivnosti ? • endoskopske op. • ozljeda-biopsija prije IVF-a • liječenje upale • mršavljenje • Metformin • Heparin, DXM, Imunoglobulini • rec. LIF

Stimulacija ovulacije: optimalan broj oocita za uspjeh IVF-a CPR % OHSS 2, 7 -4, 2% 50 42 -45% 40 30 CPR - OR 20 200 IU FSH 100 IU FSH bolje 1, 07 (CI 0, 79 -1, 46) 10 broj oocita 3 v. d. Gaast, 2006. 6 9 12 15 1 Devroey, 2009/2011. Blockeel, 2011. 6 oocita bolji PR od 10 oocita Pellicer Hoomans, 2002. Out, 2001/04. Tan, 2005.

IVF: koliko je oocita potrebno za uspjeh? CPR % 60 50 Vrlo nizak uspjeh 5 -15% Porast uspjeha Plato podjednak uspjeh < 35 g. 40 35 -43 g. 30 20 10 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 BROJ OOCITA PR OPTIMALNO

Blaži IVF protokoli: Redukcija aneuploidije biopsija embrija → FISH Klasični Oocita IVF Blaži protokoli 8, 2 Embrija / pacijent 12, 1 6, 5 E – normalna morfologija 35% 51% E – kromos. abnormal. 73% 55% E – kromos. normal. (No) 1, 8 Br. /% 12, 1 = 15% 8, 2 3, 9 1, 8 = 22% 6, 5 3, 9 1, 8 oocite embrija 1, 8 Embrija krom. norm. Baart et al, HR, 2007.

Stimulacija i indukcija ovulacije Učinkovitost i prednosti PUREGON Folitropin β ORGALUTRAN Ganirelix

Stimulacija ovulacije: čimbenici koji utječu na uspjeh i odabir protokola • dob žene • volumen jajnika • m. ciklus • AFC – rezerva jajnika • prijašnji postupci • BMI - debljina • razina hormona • pušenje • FSH, E 2, Inhibin B (bazalno) • AMH • LH • Progesteron • PRL / TSH P 4, E 2 LH 2 B P 4, LH E 2 FF 11 HCG

PUREGON OSOBINE DOZA NAČIN UPORABE

PUREGON: temeljne osobine • Follitropin beta 99% čisti FSH - bez LH - bez onečišćenja • Rekombinantni FSH gen. ing. iz st. ovarija • Primjena I. M. / subc. (bolje) - bioraspoloživost 77% / max za 12 h • Tri oblika: = 50 IU / bočica = 300 IU Puregon pen = 900 IU • Nuspojave – 15% iste i kod drugih GN - 3 -5% lokalna reakcija - OHSS / VTE / višepl. TR → udio korištenja svijet – 35 -60%

Stimulacija ovulacije - IVF: Follitropin beta - PUREGON HCG OPU BLAGI P. Puregon 50 -150 IU Puregon 50 -375 IU / flex STANDARDNI P. Antag. Gn. RH 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 UZV 14 15 Dani ciklusa Agonisti Gn. RH → dugi / kratki protokol UZV H 13 UZV/H fol 17

PUREGON UČINKOVITOST IVF / ICSI

Stimulacija ovulacije: odabir preparata za folikulogenezu (KOH) Dosadašnja istraživanja, RCT, metaanalize, Cochrane S. R. Nisu utvrdila značajniju prednost jednog od GN • Gonal F (rec FSH) • Puregon (rec FSH) • Menopur (HP – FSH) Niti postoje razlike u dozi, komplikacijama Westergaard, 2003. Andersen, 2006. Al Inany, 2008/2009. Coomarasany, 2008.

Stimulacija ovulacije: usporedba r. FSH / HP-HMG • 30 tisuća ciklusa / žene 40 g. / 4 zemlje • r. FSH (74%) i HP-HMG (26%) + ag Gn. RH • prosječna dob žena 32, 9/33, 1 g Stimulacija (dana) Ampula GN (pr) Oocita (br) TR / Asp % Ab. Spont. Višepl. TR OHSS (I – III) r. FSH HP-HMG 11, 4 2072 10, 8 33, 04% 6, 2% 30, 8% 18, 9% 11, 6 2540 9, 8 32, 04% 6, 0% 25, 9% 14, 1% Trew et al, RBO, 2010.

PUREGON: ranije studije – IVF/ICSI Usporedba s Follitropin alfa (Gonal F) n = 1268 Puregon Gonal F Oocita 8, 4 9, 9 TR/cikl. 30, 7 29, 7 • ista učestalost višeplodnih TR i OHSS • isti perinatalni pokazatelji • 10% niža cijena stimulacije Brinsden, 2000. Harlin, 2000. Hugues, 2001/2002. Platteau, 2003. Williams, 2003.

PUREGON: učinkovitost uz agoniste Gn. RH – IVF/ICSI • 3 najveće studije 1 2 3 TR/c 36, 5% 33, 9% 36, 4% 32, 9% živorođene djece 1 2 3 Platteau, HR, 2003. The EU/Midleeast St. Gr. , 2001. Flukar, F. St. , 2001.

PUREGON: Učinkovitosti uz antagoniste Gn. RH – IVF/ICSI Pang, 2003. n=60 Devroey, 2009. Tavmergen, 2009. n=750 n=199 Mannaerts, 2010. n=128 Oocita 13, 9 12, 5 12, 1 10, 6 Kval. E 5, 3 4, 4 4, 5 3, 0 Klin. TR/c 45% 38, 1% 35, 7% 34, 4% RCT ukupno 38, 3% TR/cikl. Uspjeh bez obzira na endogeni LH/P 4 porast

PUREGON Stimulacija ovulacije IUI Kronične anovulacije

Indukcija ovulacije : Puregon i PCOS (nisu ranije koristile Clomiphene C. - CC) kumulativno TR % 1. ciklus 3 ciklusa 55, 9 50 41, 6 40 34, 9 30 31, 9 Puregon 20 C. C. 10 Uredne viabilne TR * brže se postiže TR Kliničke TR sve Homburg, 2009.

PUREGON pen Prednost postupnog doziranja

PUREGON: Prednost postupnog i blagog povišenja doze (po 25 IU) step up DOZA 550 – 813 IU Rezultat Trajanje stimulacije 14, 2 dana % TR 60 Monofolikularnost 62% Bifolikularnost Multifolikularnost 15, 3% 4, 7% 40 14, 4% 6, 8% 13, 5% 20 TR / ciklus OHSS (I i II) Odustajanje Þ 343 žene / 945 ciklusa 48, 1 50 50, 6 53, 1 39, 9 29, 1 30 16, 6 10 0 1 2 3 kumulativni uspjeh 4 5 6 Cikl. Þ PCOS 67% Þ IUI / Temp. odnos Calaf-Alsina, et al, BJOG 2003.

Stimulacija ovulacije - IUI: Puregon u CC rezistentnih pacijentica – kronične anovulacije Monofolikulnost TR kliničke Ovulacija 85 -95% Lan, 2009. n= 148 Leader, 2006. n= 80 62, 1% 41, 3% Lan, 2009. Kettel, 2004. n= 41 33, 9% 30, 2% Uredne TR 20 -30% ciklus PCOS Kumulativno TR > 50% s 6 ciklusa • Zadovoljstvo s Puregon pen vrlo dobro 95, 2%

PUREGON pen: prednosti • Za višestruku primjenu - rezervoar (cartridge) s dozom 300 IU/900 IU • Dokazano pogodan za: - step-up u p. s kroničnom anovulacijom IVF/ICSI fleksibilne protokole • Fino podešavanje doze – 25 IU • Učinkovitost isto kao i s GF pen • Dobro se tolerira – mikrofina igla Optimalno Individualizirano

ORGALUTRAN Ganirelix Antagonist Gn. RH III generacije osobine prednosti uporaba Endogeno povišen FSH Porast LH, P 4 Visoki E 2 Prijevremena luteinizacija Početak ant. FF 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Ganirelix 4 -6 dana 11 12

Orgalutran: brza redukcija LH FSH / LH IU/L Orgalutran mg/ml Orgalutran 0. 25 mg 8 FSH 12 LH 6 4 2 9 -32% 6 3 -74% 0 7 8 • brza redukcija LH • u 6 h LH ↓ 74% • za 24 h povratak u normalu • FSH blagi pad kratkotrajno – 30% 9 10 11 12 Out, HF, 2002. Oberye, F. St. , 1999.

Koterapija antagonistima Gn. RH: Današnje spoznaje • postižu brzu i reverzibilnu supresiju LH A) veća učestalost prijevremenih LH skokova B) rana aktivnost endogenog FSH→ prednost • promjene gonadotropina - ne utječu na PR • nema hipoestrinizma – niti simptoma ↓E 2 • stimulacija ovulacije je jednostavnija i kraća • niža doza FSH • trajanje ciklusa kraće / brže ponavljanje • finalno sazrijevanje oocite → agonisti (bolus) umjesto HCG • za prevenciju OHSS agonist HCG 1500 i. j. 0, 2 mg 9 10 11 12 OPU 14 15

Koterapija antagonistima Gn. RH: Usporedba s agonistima • Brojna kontrolirana istraživanja, RCT, metaanalize i Cochrane s. r. su pokazala da uz antagoniste Gn. RH bilježimo: • kraće korištenje gonadotropina (FSH) – 1– 2 dana • manje amp. FSH 4 -6 amp. 15 -20% ↓ • ciklus s agonistima 2 tjedna duže terapija • manje dobivenih oocita 1 -3 • ali i manje cističnih folikula – ciste ↓ PR • manje embrija - 1, 5 • podjednako urednih TR i djece – OR 0, 90 – 0, 99 • značajno manje OHSS – RR 0, 61 / OR 0, 46 ↓ 39 – 54% Ludwig, 2001. Griesinger, 2006. Al-Inany, 2006. , 2007. Kolibianakis, 2006 Tarlatzis, 2005. Haouzi, 2009. Al-Inany, 2011.

Agonisti / Antagonisti Gn. RH: usporedba I Cochrane SR 29 – 41 studija (6571 pac. ) Uredne kliničke TR 0, 93 Cetrorelix CI 0, 73 – 1, 19 0, 89 Ganirelix CI 0, 77 – 1, 0 0, 87 0, 99 Fleksibilni i Fiksni prot. CI 0, 71 – 1, 06 0, 90 Blagi prot. CI 0, 74 – 1, 18 0, 94 IVF CI 0, 71 – 1, 26 0, 91 PCOS CI 0, 67 – 1, 22 0, ¸ 89 Sve žene CI 0, 65 – 1, 23 Nema razlike 0, 5 0, 6 0, 7 0, 8 Bolji agonisti 0, 9 1 1, 2 SZ OR 1, 3 Bolji antagonisti Al-Inany, et al. , CSR, 2011.

Antagonisti / Agonisti Gn. RH: usporedba II 0, 43 OHSS PCOS Komplikacije CI 0, 33 – 0, 57 0, 25 CI 0, 14 – 0, 45 0, 62 Odustajanje CI 0, 41 – 0, 92 0, 76 Odustajanje poor R - više oocita CI 0, 56 – 1, 03 0, 96 Ab. spont. CI 0, 70 – 1, 31 Antagonisti SZ manje • OHSS • odustajanja 0, 2 0, 5 Bolji antagonisti 1 1, 2 1, 3 Bolji agonisti Al-Inany, et al. , CSR, 2011.

Antagonisti Gn. RH: kada uporaba? HCG 1 Ganirelix 0, 25 Letrozol Dostinex 8 -10 dana Ganirelix 0, 25 3 OHSS 2 3 4 5 6 7 8 2 G 0, 25 9 10 11 12 OPU 20 28 G 0, 25 1 Inhibicija LH multidose / fiksni – fleksibilni protokol - razmak između 2 doze < 30 h 2 Inhibicija LH/P 4 povišen P 4 bazalno multidose - dvokratno 3 Rizik OHSS freeze all - antagonisti ILI - dostinex - Letrozol bez konsenzusa Devroey, 2011. Alvarez, 2007.

Antagonisti Gn. RH: protokol stimulacije ovulacije Multidose fleksibilni protokol / fiksni HCG • CRINONE • UTROGESTAN HCG ag Gn. RH ORGALUTRAN 75 -375 i. j. FSH 150 -225 i. j. /dn 2 3 • UZV 4 5 podesiti dozu 6 7 8 UZV f→ 14/15 mm H 3 Oh H 9 10 11 f→ 17 -19 mm 12 13 OPU 14 Dani ciklusa ET H E 2 200 pg/ml modif. /Devroey et al, 2009.

Orgalutran: klinička istraživanja prosječno EU trial / North Am. Trial / EU / Middle East Trial Agonisti dugi prot. Orgalutran Bus / Leupr / Tripto Oocita 9, 4 11, 3 Embriji 5, 6 (60%) 6, 7 (59, 3%) Embriji (kvalitetni) 3, 4 (36, 2%) 3, 2 (28, 3%) Napredne TR sve 27, 4% 32% (OPR) E M-E st. OHSS 31, 0% St. bez značaja 33, 9% 1, 2% 2, 2% 3% 3, 9% Nuspojave povezane s lijekom Borm, HR, 2000. Fluker, F. St. , 2001. EU / Middle East, HR, 2001.

Antagonisti Gn. RH u IVF-u: novije studije Agonisti OPR/ET 29, 4% Normoresponders Bez razlike Poor responders Ag/ant Gn. RH Antagonisti 31, 4% Alviggi, 2006. Engel, 2006. Kim, 2009. Berina, 2009. Devroey, 2009.

Orgalutran / Puregon: rezultati 2 RCT • Puregon 200 i. j. / 150 IU • Orgalutran 0, 25 mg / subcut. Od 7. d. c. • Iste bazalne osobine / dob 31 -32 g. ENGAGE St. n=752 ENSURE St. n=128 AFC 12, 4 11, 4 P 4 (nmol/L) 1, 8 - Oocita 12, 1 9, 9 Vrhunski embrio 2, 5 3, 0 OPR/ET 40, 6% 34, 4% SET 27% 21, 7% Višeplodne TR 23, 1% 22, 7% OHSS (II i III) 2, 7% 1, 6% Dani stimulacije 9 9 Doza r. FSH * Usporedba s Colifolitropinom 1800 IU 1350 IU Devroey, et al, HR, 2009. Mannaerts, et al, RBO, 2010. *

Stimulacija ovulacije Orgalutran / Puregon: prema razini bazalnog progesterona 1 • razina Razina P P 44 2. d. c. CPR / ET 36, 9% (normalan P 4) 6, 3% (visok P 4) Kolibianakis, HR, 2004. N P 4<1 ng/ml r FSH 150 -225 IU = 3, 17 nmol/L 2 2 3 4 5 Antag. Gn. RH 3 4 Razina P P 4 2. d. c. • razina 4 Visoka – odmah antag. Gn. RH Normalna - ≤ 1 ng/ml 6 7 8 9 10 11 12 Antag. Gn. RH → CPR/ET → 29, 2% → CPR/ET → 36, 1% Progesteron normalan • Progesteron normalan 2. d. c. - dvokratno antag. Gn. RH → CPR/ET → 42, 4% - jednokratno → CPR/ET → 33, 3% Blockeel, CPB, 2011. Blockeel, F. St. , 2011. 13

Stimulacija ovulacije – programiranje ciklusa: Predtretman estradiol R FSH 150 IU E 2 V 4 mg → 6 -10 dana 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 Antag. Gn. RH • bolje programiranje ciklusa (5% OPU za vikend) • koordiniran rast antralnih folikula • supresija endogenog FSH • isti CPR kao i agon. Gn. RH dugi protokol / ili bolji OPR / ET 45, 7% Blockeel, 2011. Fanchin, HR, 2003. Guivare`h-Leveque, 2010.

ZAKLJUČCI PUREGON rekombinantni FSH • dokazano učinkovit u indukciji i stimulaciji ovulacije • uz agoniste i antagoniste Gn. RH • amenoreje WHO 1 i 2 • za sve MPO – NR, PR, HR • Puregon-pen – precizno doziranje • jednake učinkovitosti kao ostali GN • siguran uz malo nuspojava ORGALUTRAN antagonist Gn. RH zadnje generacije • učinkovita i brza supresija LH • široke mogućnosti primjene – fleksibilni protokoli • SO je kraća, jeftinija i jednostavnija • kompetentne oocite, zameci i receptivan endometrij • značajna redukcija OHSS • CPR je isti kao kod agonista Gn. RH i cetrorelixa