Pulmonalis hypertonia diagnosztikai s terpis krdsei Ablonczy Lszl
Pulmonalis hypertonia diagnosztikai és terápiás kérdései Ablonczy László GOKI
Pulmonalis hypertonia WHO Venice 2003 1. csoport – PAH – pulmonalis artériás hypertonia - idiopathiás (i. PAH) - örökletes/familiaris (f. PAH) (BMPR 2, ALKI, ismeretlen - 2008) - társult (a. PAH) a. kötőszöveti megbetegedés (scleroderma, stb. ) b. congenitalis szisztemo-pulmonalis shunt c. HIV d. portalis hypertensio e. drug és toxin f. egyéb (schistosomiasis, krónikus hemolytikus anaemia- 2008) - tüdővénás vagy capillaris megbetegedéshez társult - PPHN (újszülöttkori) 2. csoport – Balszívfél betegséghez társult (szisztoles/diasztoles diszfunkció 2008) 3. csoport – Tüdőbetegséghez (COPD is) és/vagy hypoxémiához társult 4. csoport – Krónikus thrombo-embolia szövődményeként létrejött 5. csoport – Egyéb (hemotológia, szisztémás, metabolikus -2008)
Hemodinamikai definíció - PH Definíció • PH • Pre-capillaris PH • Post-capillaris Passzív Reaktiv Jellemző mean PAP>25 Hgmm mean PAP>15 Hgmm PCW<15 Hgmm CO csökkent/normal mean PAP>25 Hgmm PCW>15 Hgmm CO csökkent /normal TPG<12 Hgmm TPG>12 Hgmm Csoport Mind 1. , 3. , 4. , 5. 2.
Anatómiai-Pathofiziológiai beosztás – Shunt okozta PAH (2003) 1 Type 1. 1 Simple pre-tricuspid shunts (ASD, non-obstruktiv TVT) 1. 2 Simple post-tricuspid shunts (VSD, PDA) 1. 3 Combined shunts 1. 4 Complex congenital heart disease (CAVD, Truncus, UVSZ, TGA+VSD vagy PDA) 2 Dimension (specify for each defect if >1 congenital heart defect) 2. 1 Hemodynamic (specify Qp/Qs) – restrictiv/non-restrictiv (gradient) 2. 2 Anatomic 2. 2. 1 Small to moderate (ASD 2. 0 cm and VSD 1. 0 cm) 2. 2. 2 Large (ASD >2. 0 cm and VSD >1. 0 cm) 3 Direction of shunt (L-R, R-L, bidirectional) 4 Associated cardiac and extracardiac abnormalities 5 Repair status – unoperated, palliated, repaired
Klinikai beosztás – Shunt okozta PAH (2003) A. Eisenmenger syndrome Large defects, severe increase in PVR and a reversed (pulmonary-tosystemic) or bidirectional shunt; cyanosis, erythrocytosis, and multiple organ involvement are present B. PAH associated with systemic-to-pulmonary shunts Moderate to large defects; PVR is mildly to moderately increased, systemic-to-pulmonary shunt is still prevalent, and no cyanosis is present at rest C. PAH with small defects Small defects (usually VSD <1 cm and ASD <2 cm of effective diameter); clinical picture is very similar to idiopathic PAH D. PAH after corrective cardiac surgery CHD has been corrected, but PAH is still present immediately after surgery or recurs several months/ years after surgery in the absence of significant residual lesions
PAH funkcionalis klasszifikáció WHO Class I - Fizikai aktivitás nem korlátozott. Hétköznapi, megszokott fizikai aktivitás nem okoz légzészavart, fáradékonyságot vagy mellkasi fájdalmat WHO Class II - Enyhe korlátozottság a fizikai aktivitásban. Nyugalomban panasz nincs, de megszokott fizikai aktivitás során fenti tünetek jelentkeznek. WHO Class III - Jelentős fizikai korlátozottság. Nyugalomban panasz nincs, de enyhe fizikai aktivitás során is a fenti tünetek jelentkeznek. WHO Class IV - Manifeszt jobbszívfél elégtelenség tünetei, fenti tünetek nyugalomban is
Pathogenesis - PH Genetikai mutációk (BMPR 2, . . ) Környezeti hatások Modifikáló gének Pulmonalis vaszkularis remodelling Ér endothel Ér simaizom sejt Prostacyclin↓ Nitrogen-oxid↓ Endothelin 1↑ Endothelialis sejt proliferáció Vasoconstrikció Simaizom sejt proliferáció C. A. Toher, Park Nicollet Heart Center at Methodist Hospital
Gaine, Lancet 1998; 352: 719 -25
Pathomechanizmus/kezelési modell Csökkent prostacyclin szint a pulmonalis erekben Giaid N Eng J Med. 1993; 328: 1732 -39 Plazma és tüdőszövet endothelin szint↑ Vazokonstrikció, fibrosis, hypertrophia, Csökkent NO synthase expresszió Vazokonstrikció és sejt proliferáció Mc. Laughlin Circulation. 2006; 114: 1417 -1431
Diagnosztikus schema - PH Nincs PH-ra utaló eltérések Klinikum, Anamnézis, EKG, Rtg Nem További vizsgálatok nem szükségesek Van Utal az echo PH-ra? (RV, TV, PAP) Igen Echo: balszívfél betegség? CHD? Nem Igen LV-Fx, Mitralis billentyű Shunt, Kóros morfológia CTD, HIV? Nem Igen Perfúzió scintigraphia: Pulmonalis embolia? Nem Igen Légzésfunkció, art. szaturáció: Tüdőbetegség vagy hypoxaemia? Nem WHO class, 6 -MWT Scleroderma, SLE, egyéb CTD HIV Pulmonalis angio (CT) – Thromboendarterectomia Igen Parenchymás betegség, alvási apnoe, hypoxaemia RHC – PAP, PCW, TPG, PVR, testing Mc. Goon, Chest, 2004; 126: 14 S-34 S
Echo szerepe - RVDD, TAPSE, BEI
PAH evidence-based terápiás algoritmus Evidencia szint WHO Class III WHO Class IV A bosentan/ ambrisentan, sildenafil bosentan/ ambrisentan, iv/inhalativ prostacyclin, sildenafil Iv prostacyclin B tadalifil tadalafil, treprostinil sc. Inh. prostacyclin Barst, J Am Coll Cardiol. 2009; 54 (suppl): S 78 -S 84
Cél orientált kombinációs terápia PAH –vasoreactiv teszt negativ WHO III-IV 2 -6 havonta terápiás cél értékelése (6 -MWT, VO 2 max, RR) Első választandó szer: bosentan Kiegészítés - sildenafil Terápiás cél nem valósult meg Kiegészítés – inhalativ iloprost Váltás inhalatív iloprost-ról intravénásra HU tüdőtranszplantáció Hoeper, Eur Respir J. 2005 Nov 26(5): 858 -63
PAH – régi és új kezelési irányok NO-, Prostacyclin-, Endothelin pathway Pulmonalis érrendszer Kóros fejlődés eltérő okai Tumor-like pathway Vazokonstrikció és vaszkularis remodelling Proliferáció, migráció, apoptosis rezisztens sejtek Fokozott vaszkularis tónus Cél: érstruktúra normalizálása Vazodilatátorok: Prostacyclin, Endothelin antagonisták PDE 5 inhibitorok Tyrosine kinase inhibitor PDGF receptor antagonisták PVR↓, Falfeszülés↓ Proliferáció↓ Apoptosis indukció és proliferáció blokád Grimminger, Adv Exp Med Biol. 2010; 661: 435 -46 Sakao, Int J Cardiol. 2011 Feb 17; 147(1): 4 -12
Esetbemutatás 1. • Családi anamnézis: familiaris PAH, testvére i. PAH miatt exitált • Anamnézis: 2 éves korban (1999) baleset kapcsán diagnosztizálták betegségét, panasz nincs • 2002 - GOKI: echo: szupraszisztémás jk nyomás, jk dilatáció (hemodinamikai vizsgálat - Debrecen) – ltx? • 2004 - echo: Jk dilatáció, jó jk funkció, hemodinamika: mean PAP: 130 (!!!) Hgmm, PCW: 13 Hgmm, PVR: 25 WU!! • Specifikus th: sildenafil study 2004
Follow up • 2004 -2010 - 6 év sildenafil kezelés – stabil klinikai állapot • 2010 - 12 éves korban fáradékonyság fokozódása, hypotonia, kezdődő kachexia, echo: RVDD: 34 mm TAPSE: 18 mm, TI grad 190 Hgmm → kombinációs terápia (sildenafil-bosentan) • Kombinációs terápia – átmeneti javulás, étvágya jobb, de fáradékony, 6 -MWT: 420 m!! • 2010. 12 – Alacsony perctérfogat syndroma, mellkasi fájdalom, szédülés, fáradékonyság – Ltx bizottság →ltx javasolt – kivizsgálás 6 hónap (2011. 06. – aktiválás a várólistán - ET normál lista) • 2011. 10. – terhelésre cyanosis, fáradékonyság igen kifejezett – sc. Treptostinil indul, HU lista (ET) → 2 héten belül ltx
Terápia módosítás • Monoterápia → Kombinációs terápia (szekvenciális kezelés) - 6 -MWT progresszív romlása? ? ? - klinikai tünetek fokozódása (fáradékonyság, mellkasi diszkomfort, synkope) – WHO III - echo (? ) – TI, RVDD↑, SV, CO↓ • Parenteralis prostanoid szükségessége - keringési elégtelenség – perifériás ödéma, synkope, hepatomegalia – WHO IV - listázás - ltx
AGE DISTRIBUTION OF PEDIATRIC LUNG RECIPIENTS: By Year of Transplant ISHLT J Heart Lung Transplant. 2011 Oct; 30 (10): 1071 -1132
DIAGNOSIS IN PEDIATRIC LUNG RECIPIENTS BY YEAR OF TRANSPLANT Age: 12 -17 Years ISHLT J Heart Lung Transplant. 2011 Oct; 30 (10): 1071 -1132
LUNG TRANSPLANTATION Kaplan-Meier Survival by Recipient Age Group (Transplants: January 1990 - June 2009) ISHLT J Heart Lung Transplant. 2011 Oct; 30 (10): 1071 -1132
Esetismertetés 1. - Tüdőtranszplantáció • Szövődményes postoperativ szak – vérzés miatt ismételt reoperáció, veseelégtelenség, kachexia, femoralis thrombosis • 6 hónappal az ltx után csaknem folyamatos hospitalizáció után súlyos confluáló pneumónia – exit • Kérdések: - túl késői listázás? - korai (up-front) kombinációs terápia? - parenteralis prostanoid korábban?
Esetbemutatás 2. • Családi anamnézis: negativ • Anamnézis: lényeges betegség nincs, 9 éves korban 3 hónapja tartó fáradékonyság után cyanosissal járó rosszullét, echo: PAH → GOKI felvétel • Kivizsgálás: echo: súlyos jk diszfunkció és dilatáció (RVDD: 44 mm, TAPSE: 14 mm, CI: 2. 0 l/min/m 2), hemodinamika: PAP: 151/76 ((103)) Hgmm, PCW: 13 Hgmm, PVR: 42 WU, CT: neg • Kezelés: milrinone, iv. vízhajtó (WHO IV→WHO II-III) • Specifikus th: ambrisentan study 2012. 06.
Follow up • 3 hónap ambrisentan kezelés -– relativ stabil klinikai állapot után (WHO II-III) ismételt dekompenzáció+cyanosis (Fo. A) • Hármas terápia – iv. iloprost + ambrisentan + sildenafil (+milrinone, iv. vízhajtó) – átmeneti enyhe javulás, hepatomegalia csökken, ödéma megszűnik, de WHO IV marad • Terv – Potts shunt, de hirtelen akut dekompenzáció és exit • Kérdések: - up-front kombináció? - primer parenteralis prostenoid terápia? - azonnali listázás (ltx) vagy Potts?
Összefoglalás • PH okai különösen gyermekkorban igen szerteágazóak • A shunt nélküli, különösen a primer forma specifikus kezelés ellenére is progressziv • PAH biztonsággal kezelhető specifikus terápiával, mely döntően klinikai vizsgálat vagy off-label kezelésként, egyedi támogatással hozzáférhető • A kezelés irányításában a funkcionális stádium az irányadó • Hármas kombináció vagy iv. /sc. prostanoid monoterápia WHO IV stádiumban javasolt (sc. prostanoid kezelés szélesebb körű hazai alkalmazása lenne indokolt) • Gyógyszeres terápia eredménytelensége esetén tüdőtranszplantáció az egyetlen opció
- Slides: 24