Puesta al da Inmunoterapia en cncer de pulmn

Puesta al día: Inmunoterapia en cáncer de pulmón II Secuenciación del tratamiento en pacientes con CPNM avanzado sin mutaciones driver Belén Rubio Viqueira

Conflicto de intereses • He recibido honorarios como conferenciante o como consultor de: • Lilly • Roche • MSD • Boehringer Ingelheim • Pfizer

Introducción • El cáncer de pulmón es la primera causa de muerte por cáncer. • El 75% de los pacientes presentan al diagnóstico enfermedad localmente avanzada o metastásica. • Al diagnóstico, más del 50% de los pacientes son mayores de 65 años, y más del 30%, mayores de 70 años.

Introducción 35 BSC 2 -4 m Doblete de platino 6 -8 m Supervivencia global (meses) 30 Platino + F 3ª generación 8 -10 m Histología Acs monoclon 12 -14 m Mantenimie nto 16 m Terapia dirigida 24 -28 m IO en PD-L 1>50 28 -30 m 25 20 QT platino Histología y manteniento Estudio molecular 15 10 5 0 1970 s 1980 s 1990 -2005 -2009 2010 -2012 -2016 2017

Introducción • La mayoría de los pacientes presentan progresión de enfermedad durante o tras la primera línea de tratamiento Valoración de tratamiento de 2ª línea y sucesivas. • Factores que determinan la elección de tratamiento de 2ª línea y sucesivas: - ECOG del paciente - Esquema de tratamiento utilizado en la 1ª línea - Tipo de progresión ( oligometastásica o multimetastásica) - Tiempo libre de progresión - Toxicidad a tratamiento previo - Comorbilidades del paciente - Preferencias del paciente

Tratamiento de 2ª Línea en CNMP Tratamientos de 2ª Línea en CNMP Ramalingam S, Oncologist 2006; 11: 655– 65

Tratamiento de 2ª línea en CNMP Adenocarcinoma PE <9 m m. OS 10. 9 m m. OS 7, 9 m DEC 2008 -FEB 2011 M Reck, et al Lancet Oncol 2014; 15: 143 -55

Hanahan and Weinberg 2000 Immnunity 2013, 1 -10 DOI Hanahan and Weinberg 2011 Ribas A, NEJM 2012

N Engl J Med 2012 Jun 28; 366: 2455 -65. N Engl J Med 2015 May 21; 372: 2018 -28.

Tratamiento de 2ª línea en CNMP N Engl J Med 2012 Jun 28; 366: 2455 -65. N Engl J Med 2015 Oct 22; 373 (17): 1627 -39. Herbst RS et al, Lancet 2016 Apr; 387: 1540 -50 Lancet 2017 Jan; 389: 255 -65

Tratamiento de 2ª línea en CNMP Check. Mate 0171 Nivolumab Efecto Adverso Docetaxel Check. Mate 057 2 Nivolumab Key. Note 010 3 OAK 4 Docetaxel Pembrolizum ab (2 mg/kg) Pembrolizum ab (10 mg/kg) Docetaxel Atezolizum ab Docetaxel 58 % 86% 69% 88% 63% 66% 81% 64% 86% Grado 3 -5 7% 55% 10% 54% 13% 16% 35% 15% 43% Abandono de tratamiento por toxicidad 3% 10% 5% 15% 4% 5% 10% 8% 19% 1. N Engl J Med 2012 Jun 28; 366: 2455 -65. 2. N Engl J Med 2015 Oct 22; 373 (17): 1627 -39. 3. Lancet 2016 Apr; 387: 1540 -50 4. Lancet 2017 Jan; 389: 255 -65

Tratamiento de 2ª línea en CNMP J Clin Oncol 2017 Dec 10; 53(35): 3924 -33 Lancet 2017 Jan; 389: 255 -65 J Thorac Onco 2019 May; 14(5): 793 -801

Caso Clínico I Varón de 70 años • Antecedentes: Fumador IPA 40, HTA en tratamiento médico, EPOC moderado. • Diagnosticado de adenocarcinoma de pulmón estadio IV por afectación pulmonar, pleural y suprarrenal en Febrero de 2017. No mutaciones driver. • 1ª línea: Cisplatino – pemetrexed x 4 Respuesta parcial Pemetrexed de mantenimiento. • Diciembre 2017: Progresión de enfermedad a nivel pulmonar y ganglionar. • ECOG 0

Caso Clínico I: Quimioterapia en 1ª línea ¿Qué tratamiento de 2ª línea se propondría: • Solicitaría la determinación de PD-L 1 para orientar la decisión • Docetaxel (75 mg/m 2 cada 21 días) + nintedanib (200 mg/12 horas) • Nivolumab (3 mg/kg cada 15 días ) • Pembrolizumab (2 mg/kg cada 21 días). • Atezolizumab (1200 mg cada 21 días)

Caso Clínico I: Quimioterapia en 1ª línea Check. Mate 057 (Non-SQ NSCLSC) N Engl J Med 2015 Jul 9; 373: 123 -35. N Engl J Med 2015 Oct 22; 373 (17): 1627 -39.

Caso Clínico I: Quimioterapia en 1ª línea Check. Mate 057 N Engl J Med 2015 Oct 22; 373 (17): 1627 -39.

Caso Clínico I: Quimioterapia en 1ª línea KEYNOTE-010 Herbst RS et al, Lancet 2016 Apr; 387: 1540 -50 Herbst RS et al, Ann Oncol 2019 Feb; 30(2): 281 -9

Caso Clínico I: Quimioterapia en 1ª línea KEYNOTE-010 Herbst RS et al, Ann Oncol 2019 Feb; 30(2): 281 -9

Caso Clínico I: Quimioterapia en 1ª línea OAK Rittmeyer A et al, Lancet 2017 Jan; 389: 255 -65

Caso Clínico I: Quimioterapia en 1ª línea 2ª Línea • Carcinoma escamoso Ø PD-L 1 positivo: nivolumab, atezolizumab, pembrolizumab Ø PD-L 1 negativo o desconocido: nivolumab, atezolizumab • Carcinoma no escamoso: Ø PD-L 1 positivo: nivolumab, atezolizumab, pembrolizumab Ø PD-L 1 negativo: docetaxel +/-nintedanib, pemetrexed

Caso Clínico I: Quimioterapia en 1ª línea ¿Qué tratamiento de 2ª línea se propondría: • Solicitaría la determinación de PD-L 1 para orientar la decisión • Docetaxel (75 mg/m 2 cada 21 días) + nintedanib • Nivolumab (3 mg/kg cada 15 días ) • Pembrolizumab (2 mg/kg cada 21 días). • Atezolizumab (1200 mg cada 21 días)

Ensayos Clínicos en 1ª línea PD-(L)1 monoterapia en pacientes seleccionados PD-(L)1 más Quimioterapia PD-(L)1 + CTLA 4 KEYNOTE 024 (>50% PD-L 1+) KEYNOTE 21 G Check. Mate 227 Check. Mate 026 (> 5%PD-L 1+) KEYNOTE 189 MYSTIC (>25% PD-L 1+) IMpower 150 Neptune KEYNOTE 042 (>1% PD-L 1+) Impower 130 Check. Mate 227 (>1% PD-L 1+) Impower 132 PEARL (>25% PD-L 1+) KEYNOTE 407 Impower 131 Check. Mate 227 Cumplen sus objetivos No alcanzan sus objetivos Pendiente de resultados

Caso Clínico II Mujer de 65 años • Antecedentes: Fumadora IPA 20, no cardiópata, EPOC leve, hipotiroidismo tras tiroidectomía. • Diagnosticada de carcinoma epidermoide de pulmón, estadio IV por afectación pulmonar, hepática y suprarrenal en Enero de 2018. No mutaciones driver. ¿Qué tratamiento de 1ª línea se propondría: a) Solicitaría la determinación de PD-L 1 para orientar la decisión b) Cisplatino- gemcitabina c) Cisplatino- pemetrexed d) Carboplatino- paclitaxel

KEYNOTE-024 N Engl J Med 2016 Nov 10; 375: 1823 -33. J Clin Oncol 2019 Mar 37; 7: 573 -46.

KEYNOTE-024 N Engl J Med 2016 Nov 10; 375: 1823 -33.

Caso Clínico II Mujer de 65 años • Antecedentes: Fumadora IPA 20, no cardiópata, EPOC leve, hipotiroidismo tras tiroidectomía. • Diagnosticada de carcinoma epidermoide de pulmón, estadio IV por afectación pulmonar, hepática y suprarrenal en Enero de 2018. No mutaciones driver. • La paciente rechaza esperar por el resultado de determinación de PD-L 1, iniciando tratamiento con Cisplatino-Gemcitabina. • Tras 1 ciclo de quimioterapia, se recibe el resultado de PD-L 1: expresión en el 75% de las células tumorales.

Caso Clínico II Ante PD-L 1 75%. . . a) Continuaría tratamiento quimioterápico y a la progresión pautaría inmunoterapia b) Suspendería tratamiento quimioterápico e iniciaría tratamiento con Pembrolizumab Brahmer JR. ASCO 2017 J Clin Oncol 2019 Mar 37; 7: 573 -46.

Caso Clínico II: Pembrolizumab en 1ª línea Ante progresión de enfermedad…… Clin Transl Oncol 2019 Jan; (21 (1): 3 -17.

Caso Clínico II: Pembrolizumab en 1ª línea Cell 2017 Feb 9; 168(4): 707 -723

Caso Clínico II: Pembrolizumab en 1ª línea J Thorac Oncol 2018 Jun; 13(6): 831 -39

Ensayos Clínicos en 1ª línea PD-(L)1 monoterapia en pacientes seleccionados PD-(L)1 más Quimioterapia PD-(L)1 + CTLA 4 KEYNOTE 024 (>50% PD-L 1+) KEYNOTE 21 G Check. Mate 227 Check. Mate 026 (> 5%PD-L 1+) KEYNOTE 189 MYSTIC (>25% PD-L 1+) IMpower 150 Neptune KEYNOTE 042 (>1% PD-L 1+) Impower 130 Check. Mate 227 (>1% PD-L 1+) Impower 132 PEARL (>25% PD-L 1+) KEYNOTE 407 Impower 131 Check. Mate 227 Cumplen sus objetivos No alcanzan sus objetivos Pendiente de resultados

Ensayos clínicos en primera línea Clin Cancer Res 2019 May 1; 25 (9): 2691 -2698

Caso Clínico III Mujer de 52 años • Antecedentes: Fumadora IPA 30, no cardiópata. • Diagnosticada de adenocarcinoma de pulmón, estadio IV por afectación pulmonar, hepática y SNC (asintomática) en Marzo de 2019. No mutaciones driver. Determinación de PD-L 1: 55% células tumorales. ¿Qué recomendaría de inicio: a) Radioterapia holocraneal seguida de tratamiento sistémico b) Pembrolizumab en monoterapia c) Platino + pemetrexed + pembrolizumab d) Carboplatino + paclitaxel + bevacizumab + atezolizumab

Caso Clínico III KEYNOTE-189 With Brain Metastases Events, n (%) HR (95% CI) Pembro/Pem/Plat 42 (57. 5) Placebo/Pem/Plat 28 (80. 0) 0. 41 (0. 24– 0. 67) Without Brain Metastases Events, n (%) HR (95% CI) Pembro/Pem/Plat 171 (50. 7) Placebo/Pem/Plat 116 (67. 8) 0. 59 (0. 46– 0. 75) Garassino MC, AACR April 19

Caso Clínico III: Quimioterapia + inmunoterapia en 1ª línea Mujer de 52 años • Antecedentes: Fumadora IPA 30, no cardiópata. • Diagnosticada de adenocarcinoma de pulmón, estadio IV por afectación pulmonar, hepática y SNC (asintomática) en Marzo de 2019. No mutaciones driver. Determinación de PD-L 1: 55% células tumorales. • La paciente inicia tratamiento con platino + pemetrexed + pembrolizumab, con respuesta parcial tras 4 ciclos inicia tratamiento de mantenimiento con pemetrexed + pembrolizumab. • Pero, cuando la paciente progrese……¿cuáles son las opciones de tratamiento de 2ª línea? Tras tratamiento de quimioterapia + inmunoterapia en 1ª línea en CPNM sin mutaciones NO hay 2ª línea definida en base a ensayos clínicos

Caso Clínico III: Quimioterapia + inmunoterapia en 1ª línea Actualmente, en 2ª línea: Ramalingam S, Oncologist 2006; 11: 655– 65 M Reck, et al Lancet Oncol 2014; 15: 143 -55

Caso Clínico III: Quimioterapia + inmunoterapia en 1ª línea Actualmente, en 2ª línea: Clin Transl Oncol 2019 Jan; (21 (1): 3 -17

Caso Clínico III: Quimioterapia + inmunoterapia en 1ª línea Lancet Oncol 2017; 18: e 731 -741

Conclusiones • La mayoría de los pacientes presentan progresión de enfermedad durante o tras la primera línea de tratamiento Valoración de tratamiento de 2ª línea y sucesivas. • Factores que determinan la elección de tratamiento de 2ª línea y sucesivas: - ECOG del paciente - Esquema de tratamiento utilizado en la 1ª línea - Tipo de progresión ( oligometastásica o multimetastásica) - Tiempo libre de progresión - Toxicidad a tratamiento previo - Comorbilidades del paciente - Preferencias del paciente

Conclusiones Elección del tratamiento de 2ª línea en función del esquema utilizado en 1ª línea: 3 escenarios: • 1ª línea: Quimioterapia 2ª línea : Inmunoterapia. Excepción: Carcinoma no escamoso y PD-L 1 negativo • 1ª línea: Inmunoterapia 2ª línea: Quimioterapia basada en platino • 1ª línea: Inmunoterapia + quimioterapia 2ª línea: por definir Ø Actualmente: docetaxel +/- nintedanib, pemetrexed Ø Importancia de inclusión de pacientes en ensayos clínicos Ø Papel de inmunoterapia Progresión oligometastásica (combinaciones) papel de terapias locales ( SBRT, cirugía, etc) Tiempo a la progresión y toxicidad posibilidad de retratamiento con inmunoterapia Clin Transl Oncol 2019 Jan; (21 (1): 3 -17

GRACIAS Belen. rubio@quironsalud. es