Puberte ve Patolojileri Prof Dr Blent Berker NORMAL

Puberte ve Patolojileri Prof. Dr. Bülent Berker

NORMAL PUBERTAL GELİŞİM n n n n İnsan embryosunda gonadlar 5. haftada gelişmeye başlar. Primordial germ hücreleri bu gonadal kabartılara 4 -6. haftalar arasında göç ederler. Fetal hayatın 6. haftasında gonadlar henüz farklılaşmamıştır. Wolf ve Müllerian kanalları yana yer alırlar. Seksüel farklılaşma için genlerin idaresi gereklidir. Testiküler farklılaşma için Y kromozomu üzerindeki tek bir belirleyici gen (testis determining factor) gereklidir. Kanal yapılarından hangisinin kalıcı olacağını testis sekresyonları belirler. Antimüllerian hormon=müllerian inhibiting factor varlığında Müller kanalı inhibe olur. Yokluğunda Müller kanallarından fallop tüpleri, uterus ve üst vajina gelişir.

NORMAL PUBERTAL GELİŞİM n n n Dişi fetus 20. gebelik haftasında yüksek miktarlarda follikül stimule edici hormon (FSH) ve luteinize edici hormona (LH) sahiptir. Ancak gebeliğin sonlarına doğru artan plasental steroidlerin negatif feedback etkisi ile FSH ve LH düzeyleri düşer. Doğum ile birlikte plasental ve maternal steroidlerin negatif feed-back etkisinden kurtulan gonadotropinlerde kısa ve ani bir yükselme ve bu yükselmenin etkisi ile overlerde geçici bir folliküler aktivite dönemi yaşanır. Bu kısa dönemden hemen sonra gonadotropinler ve steroidler 8 yaş civarına kadar çok düşük düzeylerde kalır. Bu dönemde gonadotropinler estrojenin negatif feed-back etkisine normal bir yetişkine göre 5 -15 kat daha fazla hassas olduğundan overden salgılanan minimal dozlardaki estradiol bile FSH ve LH'yı inhibe etme özelliğine sahiptir (gonadostat aşırı duyarlılığı)

NORMAL PUBERTAL GELİŞİM Üç Önemli Fizyolojik Hadise; n n n Adrenarj Gonadostat duyarlılığın azalması Gonadarj

n n n Hızlı boy uzaması, meme gelişimi, adrenarj, menarj gibi olayları içeren puberte dönemi ortalama olarak 4. 5 yıl gibi bir süreyi alır. Genel olarak pubertenin ilk işareti 9 -10 yaşlarındaki hızlanmış boy uzamasıdır ve bunu telarj takip eder. Adrenarj genellikle telarjdan sonra görülebilirse de kızların 1/5'inde adrenarj pubertenin ilk işareti olabilir. Menarj ise, 12 -13 yaşlarında görülüp pubertenin son olayıdır.

I- ADRENARJ (PUBARJ) n n Adrenarj pubertede pubik ve aksiller kılların gelişmesi diye nitelendirilir. Olayı yönlendiren faktörün sürrenal androjenleri olması nedeni ile bu isim verilmiştir. Genellikle diğer sekonder seks karakterleri ile gelişmekle birlikte nadiren tek başına ve erkenden gelişirse buna PREMATÜR ADRENARJ denir. Yine bazen nadir olmakla birlikte meme gelişimi de diğer puberte işaretlerinden izole ve erkenden görülürse buna da PREMATÜR TELARJ denir.

ADRENARJ (PUBARJ) n n n Normal bir çocukta adrenal kaynaklı androjenler dehidroepiandrosteron (DHEA), dehidroepiandrosteron sülfat (DHEA-S) ve androstenedion, 6 -8 yaşlarda başlayıp 13 -15 yaşlara kadar bir yükselme gösterir. Pubik ve aksiller kıllanmanın, gonadal faaliyetin başlaması (gonadarj) ile bağımsız ayrı bir kontrol mekanizmasına sahip olduğuna dair klinik veriler vardır. Adrenarj ve gonadarjın farklı mekanizmaların kontrolü altındadır. Adrenal androjenler plazmadaki kortizol ya da adrenokortikotropin (ACTH) seviyelerinden bağımsızdır. Bu durum da adrenarjın ACTH ya da gonadotropinlerin direk kontrolü altında olmadığını gösterir. Sürrenal androjenlerin sekresyonunu kontrol eden mekanizma henüz net değildir

II- GONADOSTAT DUYARLILIĞIN AZALMASI n n Çocukluk dönemindeki aşırı gonadostat duyarlılığı ve gonadotropin salgılatıcı hormon (Gn. RH) üzerindeki intrensek santral inhibitör etkiler 10 yaş civarında ortadan kalkar. Gn. RH üzerindeki bu intrensek santral inhibitör etki çocukluk döneminde çok önemli olup posterior hipotalamik bölgeyi ilgilendiren dejeneratif olaylar, inhibitör mekanizmayı bozarak erken puberte sebebi olabilir.

III - GONADARJ: n n n Tam oluşum mekanizmaları bilinmemekle birlikte, aşırı gonadostat duyarlılığı ve Gn. RH üzerindeki intrensek santral inhibitör etkilerin ortadan kalkması, gonadotropinlerin ve dolayısıyla overyan folliküler aktivitenin başlamasına yani gonadarja zemin hazırlar. Böylece pulsatil Gn. RH salınımının artan amplitüd ve frekansı hipofizden erişkin düzeyinde FSH ve LH sekresyonu sağlar. Gonadotropinlerin sekresyonundaki belirgin artış da overyan folliküllerdeki steroid sentezini uyarır ve serumda östrojen düzeyi yükselir. Bu estrojenler sekonder seks karakterlerinin gelişimini sağlar. Gn. RH pulsatilitesindeki belirginleşme önce uyku döneminde başlayıp daha sonra bütün zamanlara yayılır. Gn. RH pulsatilitesinin başlaması ve devamı steroid feed-back kontrolü altında değildir. Yani agonadal ve gonadal disgenezili çocuklarda da benzer olaylar gelişir.

GONADARJ: n n Puberte yaşını belirleyen esas faktör genetik olmakla beraber, coğrafi bölge özellikleri, iklim, genel sağlık durumu, beslenme ve psikolojik faktörler puberte zamanı üzerinde etkili olur. Örneğin tropik bölgelerde, düşük rakımda yaşayan, hafif obez sosyoekonomik düzeyi yüksek çocuklar, ekvatordan uzak, yüksek rakımlı bölgelerde yaşayan, normal veya zayıf, sosyoekonomik düzeyi düşük olan çocuklara göre daha erken puberteye girerler. Anne, kız çocuklar ve kız kardeşler arasında menarj yaşı açısından oldukça anlamlı bir ilişki vardır. Steroid metabolizmasındaki önemli yeri açısından vücut kitlesi içindeki yağ oranının menarj yaşı ile yakın bir ilgisi vardır. Menarj için total vücut kitlesi içindeki yağ oranı %16 -24 olması idealdir. Hafif obez (ideal vücut ağırlığının %20 -30 üzerinde olan) kız çocukları akranlarından daha erken adet görürler. Aşırı derecede zayıf ve özellikle vücut kitlesi içindeki yağ oranı düşük olanlarda ise tersine menarj gecikir. Ancak ileri derecede obesite (ideal vücut ağırlığından %30 fazla) de yine menarj gecikmesine neden olur.

GONADARJ: n n n n Puberte döneminde boy uzaması kızlarda erkeklerden iki yıl önce başlar ve daima erkeklerden daha hızlıdır. Hızlanmış büyümenin gerçekleşmesinde, bu dönemde hızla artan büyüme hormonu (GH) ve insülin benzeri büyüme faktörü I (IGF-I)'in çok önemli rolü vardır. Pubertedeki normal büyüme için GH, IGF-I ve seks steroidleri uyum içinde fonksiyon görürler. Seks steroidlerinin sekresyonunun artışı GH salgılanmasını, bu da IGF-I üretimini stimüle eder. Ayrıca seks steroidlerinin, GH'dan bağımsız olarak kemik epifizlerini direk olarak etkileyerek büyümeye etkisi vardır. Pubertedeki hızlı büyüme döneminden sonra menarj ile birlikte seks steroidlerinin epifizleri kapatarak büyümeyi sınırlandırıcı bir etkisi de vardır. Bu nedenle kız çocuğundaki hızlı büyüme dönemi, menarjdan sonra belirgin şekilde sınırlanır. Menarjdan sonra, estrojenler ile gonadotropinler arasındaki feed-back mekanizmaların olgunlaşması hemen gerçekleşemeyip belirli bir süre gerektirdiğinden, menstruasyonlarda 6 -18 ay gibi sürelerle anovulatuar disfonksiyonel uterin kanamalara sıklıkla rastlanır.

PUBERTE PREKOKS n Pubertal değişikliklerin 8 yaşından önce başlaması demektir. Genellikle ilk belirti hızlı boy uzaması ve bunu takiben görülen meme gelişimi ve pubik kıllanmadır. Bazen menarj ilk belirti olabilir. Gerçek puberte prekoks (Gn. RH bağımlı) 1 - Komplet veya santral veya idiopatik puberte prekoks da denir. Hipotalamus -hipofiz-gonad aksının erkenden aktivasyonu ile ortaya çıkar. Daima izoseksüel tipte olur. n n 1. “Yalancı puberte prekoks (Gn. RH bağımlı olmayan) İnkomplet veya periferik puberte prekoks da denir. Hipotalamus-hipofiz aksından bağımsız olarak ektopik salınan h. CG ya da seks steroidleri etkisi ile ortaya çıkar. İzo veya heteroseksüel tipte olabilir. Puberte prekoks kızlarda, erkek çocuklara göre 5 kat daha sık görülür ve vakaların ¾’ünde olayı izah edecek bir sebep bulunamaz. Yani büyük çoğunluk idiopatik puberte prekokstur.

Tablo-I: Puberta prekoksun sınıflaması ve görülme sıklığı Sıklık Gerçek puberte prekoks İdiopatik SSS lezyonu 74 7 Yalancı puberte prekoks Overyan (kist, tümör) Mc-Cune Albright send Feminizan adrenal Maskülinizan adrenal Ektopik gonadotropin 11 5 1 1 0. 5 (%)

GERÇEK PUBERTE PREKOKS: n n Hipotalamus-hipofiz-gonad aksının erkenden aktive olması ile ortaya çıkar. Bu aktivasyona sebep olabilecek herhangi bir organik patoloji vakaların çoğunda tespit edilemediğinden bunlara idiopatik puberte prekoks da denir. Ancak küçük bir grupta santral sinir sistemi (SSS)’ne ait lezyonlar tespit edilebilir. Bunlar genellikle hpotalamusa yakın lokalizasyonlu hamartom, kraniofaringioma, astrositoma, gliom, nörofibrom, epandimom, teratom gibi tümöral veya ensefalit, menenjit, hidrosefali ve Von Recklinghousen hastalığı gibi tümör dışı sebepler olabilir. Mekanizması bilinmemekle birlikte kafa travmaları da erken puberte sebebi olabilir.

GERÇEK PUBERTE PREKOKS: n n Bir puberta prekoks olgusunda idiopatik tanısı koymadan önce SSS ile ilgili lezyonların mutlaka bilgisayarlı tomografi (BT) veya manyetik rezonans görüntüleme (MRG) gibi tekniklerle taranıp ekarte edilmesi gerekir. Gerçek puberte prekoks hipotiroid çocuklarda da bazen ortaya çıkabilir. Gerçek puberte prekoksda, prekoks belirtileri daima izoseksüel yöndedir. Olguların ileri yaşlardaki reprodüktif fonksiyonları tamamen normal olup, menopoza girme yaşları normal kişilerden farklı değildir. Ancak östrojenlerin kemik epifizleri üzerine olan etkisi ile, erkenden görülen hızlı boy atma kısa sürede durur. Bu nedenle erken puberte olguları önceleri emsallerine göre hızlı boy uzaması göstermekle birlikte, yetişkin çağda daima kısa boylu kalırlar.

YALANCI PUBERTE PREKOKS: n n n Hastalarda menoraji tarzında anovulatuar kanamalar görülür, %80 olguda abdominal kitle palpe edilebilir. Çocukların ebeveynlerinden gizli olarak oral kontraseptif, anabolizan steroid gibi ilaçları almış olabilecekleri de unutulmamalıdır. Granüloza hücreli veya teka hücreli tümör, gonadoblastoma, teratoma, disgerminoma, koryokarsinoma, lipid hücreli tümör, kistadenoma gibi hormon salgılayan over ya da adrenal tümörler sebep olabilir. Yalancı puberte prekoks sebebi olabilen önemli bir hastalık da Mc. Cune Albright sendromu (poliostotik fibröz displazi)’dur. Hasta çocuklarda kolaylıkla kırılabilen yaygın kistik kemik lezyonlar, ciltte pigmente lezyonlar (cafe au lait spot) ve seksüel prekoksite vardır. Bu sendromda ayrıca over kistleri, growth hormon veya prolaktin salgılayan adenomlar, hipertiroidi, adrenal hiperkortizolizm ve osteomalazi görülebilir. Prematür menarş, sendromun ilk belirtisi olabilir. Seksüel prekoksitenin sebebinin overlerde otonom olarak erkenden östrojen sekresyonu olduğu gösterilmiştir. Yalancı puberte prekoksda salgılanan hormon cinsi ile alakalı olarak çocukta izo veya heteroseksüel yönde bir prekoksite ortaya çıkar.

Mc. Cune-Albright syndrome n n n Sexual precocity in Mc. Cune-Albright syndrome is the result of autonomous early production of estrogen by the ovaries. FSH and LH levels are low and respond poorly to Gn. RH stimulation, and there is an absence of nocturnal gonadotropin pulsations (all unlike central precocity) The pathophysiology results from a basic defect in cellular regulation at the level of the G protein-c. AMP-kinase function in affected tissues. A mutation in the gene encoding the alpha subunit (GSα) of the G protein that stimulates c. AMP formation has been identified in all affected tissues in patients with Mc. Cune. Albright syndrome. This mutation attenuates GTPase activity that is necessary to terminate adenylate cyclase activation; thus, affected tissues have autonomous activity.

Tanı: n n Puberte prekoksa sebep olabilecek SSS, over ve sürrenal tümörleri gibi hayatı tehdit edebilecek durumlar öncelikle düşünülüp ekarte edildikten sonra spesifik tanıya adım yaklaşmak gerekir. Bunun için fizik muayene ve laboratuvar metodlarından yararlanılır. Hastada eğer seksüel prekoksiteya ait tüm bulgular mevcut ve bazal veya Gn. RH ile stimüle edilmiş gonadotropinler pubertal düzeylerde ise gonadotropin kaynağı olarak hipofizden şüphe edilmelidir. Nörolojik muayenede veya görüntüleme yöntemlerinde bir patoloji mevcudiyeti serebral orijinli puberte prekoksu düşündürmelidir.

Fizik muayene 1. Büyüme kayıtları (boy ve ağırlık takibi) 2. Meme gelişimi (Tanner’e göre) 3. Dış genital organların muayenesi 4. Pubik ve aksiller kıllanma 5. Abdominal ve pelvik muayene 6. Nörolojik muayene 7. Spesifik muayene bulguları (Mc. Cune Albright, hipotiroidizm) Laboratuvar metodları: 1. Kemik yaşı tayini (el bilek grafisi) 2. Serebral BT veya MRG 3. Abdominal ve pelvik ultrasonografi (USG) 4. Tiroid fonksiyon testleri (TSH, T 4) 5. FSH, LH, h. CG tayinleri 6. DHEA-S, testesteron, estradiol, progesteron, 17 -OH progesteron tayinleri

Tanı: n n İdiopatik veya serebral puberte prekoks olgularının erken safhalarında gonadotropinler prepubertal düzeylerde olup, daha sonra hastalık ilerledikçe yükselebileceği unutulmamalıdır. Eğer gonadotropinler düşük fakat estradiol düzeyleri yüksekse bu taktirde ektopik bir h. CG kaynağı (overyan koryokarsinoma, disgerminoma gibi) düşünülmeli ve -h. CG tayini istenmelidir.

Tanı: n Seksüel prekoksite virilizasyon olmaksızın hızlı boy uzaması ve iskelet maturitesi ile birlikte gidiyorsa sebep bir overyan kist veya tümör olabilir. Bu durumda FSH ve LH düşük, estradiol yüksek bulunacaktır. Pelvik muayenede adneksial kitle tespit edilebilir. Pelvik USG kitle için yardımcı olabilir. Tanıyı teyid ve cerrahi tedavi için laparotomi gereklidir.

Tanı: n n Eğer seksüel prekoksite virilizan belirtilerle birlikteyse adrenal hiperplazi veya adrenal yada overyan virilizan tümörler düşünülebilir. Eğer 17 -OH progesteron veya 11 -deoksikortizol seviyeleri yüksek ise enzim defektine bağlı adrenal hiperplazi, bunlar normal iken DHEA-S veya androstenodion yüksekse adrenal veya virilizan over tümörü tanısı muhtemeldir. Abdominal ve pelvik USG tümörü lokalize etmek açısından yardımcıdır. Normal bir kız çocuğunda kemik yaşına göre meme gelişimi 11, menarş da 13 yaşlarında olmalıdır. Eğer meme gelişimi, genital organların matürasyonları, pubik kıllanma ve vajinal kanama, kemik yaşı geri ve boyu kısa kalmış bir çocukta görülüyorsa en muhtemel tanı primer hipotiroidizmdir. Laboratuvar olarak düşük T 4, yüksek TSH bulguları tanıyı destekler. Bazen prolaktin de yükselmiş ve beraberinde galaktore görülebilir. Serum FSH ve LH değerleri pubertal düzeydedir. Uygun tiroid tedavisi ile bu hormonal değerlerin tümü normal düzeylere çekilebilir.

Tablo-II: Puberte prekoksta laboratuvar bulguları Bazal FSH/LH E 2 veya T DHEA-S Gonad boyutları İdiopatik Artmış Yüksek Artmış Serebral Artmış Yüksek Artmış Gonadal Teki artmış Düşük Artmış Albright Artmış Düşük Artmış Adrenal Küçük Düşük Artmış

TEDAVI: Puberta prekoksun tedavisinde ana hedefler şöyle özetlenebilir. 1 - (var ise) intrakranial, surrenal ya da overyan kitlenin cerrahi tedavisi. 2 - Matürasyonun normal pubertal yaşa kadar durdurulması. 3 - Pubertal prekoksite karakterlerinin gelişmesinin önlenmesi 4 - Boy uzamasının devamının temin 5 - Psikososyal destekleyici tedavi. n

Tedavi: n n İdiopatik puberte prekoks tanısı düşünülüyorsa tedavi tıbbi olacaktır. Gn. RH analoglarının kullanımı n n n Subkutan, intranazal veya uzun etkili depo formlarında pek çok Gn. RH analoğu kullanılabilir. Gonadotropinlerin salınımında kısa süreli bir flare-up etkisinden sonra down-regülasyon oluşturarak steroid üretimini durdururlar. Pubertal karakterlerin gerilemesi, menstrüasyonun kesilmesi, östrojenlerin kemik epifizlerini kapatma fonksiyonunu önleyerek büyümenin devamı sağlanır. Kullanılacak analoğun dozuna karar vermek için serumdaki estradiol düzeyi iyi bir kriterdir. İdeal olan doz serum E 2 düzeyini 10 pg/ml’nin altında tutan dozdur. Analog tedavisine rağmen adrenarş büyük ihtimalle devam edebilir. Çünkü adrenarşı kontrol eden mekanizmanın gonadotropin sisteminden bağımsız olduğu daha önce belirtilmişti. Analog tedavisine çocuk uygun puberte yaşına gelinceye kadar devam edilir.

Tedavi: n n Puberte prekoksun sebebi serebral ise bu taktirde uygun tedavi yapılmalıdır. Hipotalamik, hipofizer, serebral veya pineal tümör cerrahi olarak çıkarılmalıdır. Total olarak çıkarılamayan tümörlerde, radyoterapi veya kemoterapi tedaviye kombine edilebilir.

Tedavi: n n Sebep overyan veya adrenal bir tümör ise yine cerrahi eksizyon yapılır. Overyan kitlelerde, estrojenin kaynağının bizzat bu kitle olduğuna karar vermek her zaman kolay olmayabilir. n n n Overlerde bilateral ve multiple kistik oluşumlar genellikle santral gonadotropin sekresyonunun bir sonucu olup, esas sebep değildir. Eğer overdeki kist tek ve diğer taraftaki over immatür görülüyorsa, o takdirde overdeki bu kistin estrojen salgılayan esas kaynak olması ihtimali yüksektir ve operasyon kararı vermek daha kolay olabilir. Koryoepitelyoma, teratoma gibi ektopik h. CG salgılayan tümörlerde de tedavi cerrahidir.

Tedavi: n n n Sebep olarak hipotiroidi düşünülüyorsa tiroid replasman tedavisi pubertal prekoksite belirtilerini durduracaktır. Sebep adrenal hiperplazi ise uygun dozda glukokortikoid ve eğer tuz kaybettiren tipte ise mineralokortikoid tedavisi pubertal gelişmeleri durdurur. Mc. Cune Albright sendromunda tedavi amacı gonadal steroidogenezi suprese etmektir. Bu amaçla depo medroksiprogesteron asetat veya testolakton kullanılabilir. MPA, LH sekresyonunu, testolakton da aromataz enzim sistemini inhibe ederek etki eder.

Prognoz: n n n İdiopatik puberte prekoksta Gn. RH analogları ile tedavi başarısı çok yüksektir. İstenilen yaşa kadar prekokzite belirtileri durdurulabilir. Boy uzamasının devamı tedaviye başlangıç zamanı ile yakından ilişkilidir. Estrojenlerin epifizleri kapatmasından sonra, geç olarak başlanan Gn. RH tedavisinin boy uzaması üzerinde büyük bir etkisi olmayacaktır. SSS lezyonlarında prognoz yine mevcut patolojinin özelliği ve tedaviye vereceği cevap ile ilintilidir. Yalancı erken pubertelerde, prognoz altta yatan sebep ile ilişkilidir. n n n Mesela hipotiroidide tedavi başarısı çok yüksektir. Adrenal hiperplazide de benzer şey söylenebilir, fakat hastanın boyu emsallerinden kısa kalacaktır. Overyan ya da adrenal benign tümörlerde prognoz çok iyi iken, malign tümörlerde prognoz malignitenin davranışı ile belirlenecektir. Mesela granüloza hücreli tümörlerin %20’si, sertoli leydig hücreli tümörlerin %25’i maligndir ve cerrahi tedaviden sonra en geç 25 yaşına kadar rekürrens kaçınılmazdır.

GECİKMİŞ PUBERTE (PUBERTA TARDA): n n n Bir kız çocuğunda 17 yaşına kadar puberte belirtilerinin görülmemesi gecikmiş puberte olarak isimlendirilir. Genellikle genetik bir problem ya da hipotalamushipofiz sistemindeki bir hastalıktan kaynaklanır. Normal pubertal gelişimi göstermekle birlikte amenoreik olan hastalarda ise daha çok hedef organ (uterus, endometrium) ya da menstrüel kanın akışını sağlayacak serviks, vajen gibi organların patensi ile ilgili anomaliler akla gelmelidir.

Tablo-III: Gecikmiş puberte sebepleri ve görülme sıklığı % Hipergonadotropik hipogonadizm Overyan yetmezlik (anormal karyotip) Overyan yetmezlik (normal karyotip) 46 XX 46 XY 43 26 17 15 2 Hipogonadotropik hipogonadizm Reversible Fizyolojik gecikme Kilo kaybı – anoreksi Primer hipotiroidizm Konj Adr Hiperplazi Cushing sendromu Prolaktinomalar İrreversible Gn. RH defekti Hipopituitarizm Konj SSS defekti Diğer hipofiz adenomları Kraniofarinjioma Malign hipofiz tümörü 31 18 10 3 1 1. 5 13 7 2 0. 5 1 0. 5 Eugonadizm Müllerian agenezi Vajinal septum İmperfore hymen Androjen insensitivite sendromu Pozitif feed-back yetersizliği 26 14 3 0. 5 1 7

Tanı: n n n Anamnez ve fizik muayene büyük önem taşır. Anamnezde geçmişteki genel sağlık durumu, boy ve ağırlık değişimleri, aşırı egzersiz, iştah ve yemek yeme alışkanlıkları mutlaka sorgulanmalıdır. Anne, büyükanne ve diğer kızkardeşlerdeki puberte ve menarş ile ilgili bilgiler alınmalıdır. Çünkü fizyolojik geç puberte familyal özellik gösterir.

Tanı: n n n n Fizik muayenede boy, kilo ölçümleri yanında sekonder seks karakterlerinin gelişimi dikkatle kaydedilmelidir. Hipotiroidizm, gonadal disgenezi, hipopituitarizm veya kronik bir hastalığa ait olabilecek stigmalar değerlendirilmelidir. Normal bir uterus ve vajen mevcudiyetine karşılık pubik kıllanma olmaması hipopituitarizmi düşündürmelidir. Pubik kıllanmanın yokluğu, uterus yokluğu ve vajenin kör bir poş şeklinde sonlanması ile birlikte olması androjen insentivitesi sendromunu (testiküler feminizasyon) akla getirmelidir. Vücut gelişiminin yetersizliği, growth hormon (GH) defekti ile alakalı olabilir. Kısa boy, seksuel infantilizim ve somatik stigmalar 45 XO gonadal disgeneziyi düşündürmelidir. Dikkatli bir nörolojik muayene intrakranial lezyonlar ile ilgili bilgi verebilir. Görme alanı tayini (Hipofiz tümörleri) ve koku duyusunun değerlendirilmesi (Kallmann sendromu) mutlaka yapılmalıdır.

Tanı: n n Normal pubertal gelişmenin yanında amenorenin mevcudiyeti Müller kanallarının gelişme anomalilerini akla getirmeli, bu yönde araştırma yapılmalıdır. Laboratuar olarak n n el bilek grafisi (Kemik yaşı tayini), direkt kafa grafilerini (Hipogonadotropik olgularda), gonadotropinler (FSH, LH), prolaktin, DHEA-S, estradiol, progesteron, 17 -OH progesteron, testosteron, TSH, T 3 ve T 4 ölçümleri, karyotip tayini (hipergonadotropik olgularda) yapılamalıdır.

Hipergonadotropik hipogonadizim: n n Gonadotropinler postmenopozal düzeylerde yüksek ise çeşitli gonadal defektler akla gelmelidir. Bu tip gonadal disgeneziler içinde en sık görüleni 45 XO’dır. Turner sendromunun tipik stigmaları gözlenebilir. Ancak mozaik formlarda bu stigmalar her zaman görülmeyebilir. Diğer gonadal disgeneziler (46 XX ve 46 XY) daha nadir karşılan olgulardır. Sickle cell anemide olguların %20‘sinde hipergonadotropizm ve gecikmiş puberte görülebilir. Adrenal ve overdeki steroid sentezini etkileyen 17 alfa–hidroksilaz defekti hipergonadotropik gecikmiş puberte sebebi olabilir. Bu olgularda çok önemli bir yandaş bulgu hipertansiyondur.

Hipogonadotropik hipogonadizm: n n Bu grup içinde hipotalamik amenore, Kallmann sendromu (amenore ve anosmi), hipofizer tümörler, hiperprolaktinemi ve fizyolojik (nonpatolajik, konstitüsyonel) gecikmiş puberte sayılabilir. Fizyolojik gecikmiş puberte, normal fizyolojik gelişmenin bir varyantı olarak kabul edilebilir. Genellikle gecikmiş kemik gelişimi ile birlikte olup, familiyal özellik gösterir. Kötü beslenme (anoreksiya nevroza, malabsorbsiyon, rejional ileitis, böbrek hastalıkları ve kronik yıpratıcı hastalıklar) hipogonadotropik gecikmiş puberteye sebep olabilir. Aşırı egzersiz ve stres de puberteyi geciktirebilir. Marihuana başta olmak üzere uyuşturucu ilaç kullanımı da gecikmiş puberte sebebidir. Normal prolaktin düzeyleri ve koku alma duyusunun normal olması halinde hipofizer, parahipofizer veya hipotalamik bir tümör olasılığının ekarte etmek üzere nöroradyolojik diagnostik prosedürlere başvurmak gerekir. Eğer tümör veya vasküler malformasyon bulunmazsa tanı büyük olasılıkla fizyolojik gecikmiş pubertedir. Kraniyofarinjioma sıklıkla gecikmiş puberte sebebi olabilen bir tümördür. En sık gürüldüğü yaşlar 6 -14 arasıdır. Direkt kafa grafilerinde anormal sella ve %70 vakada da kalsifikasyon görülmesi tipiktir. Tedavisi cerrahi eksizyon ve irradyasyondur.

Eugonadizm: n n n Normal pubertal gelişmeler gösteren bir kızda, menarşın gecikmesi halinde Müller kanalı agenezileri veya füzyon defektleri ile androjen insensitivite sendromu (testiküler feminizasyon) akla gelmelidir. Müllerien agenezi (Rokitansky. Küstner-Mayer-Hauser sendromu) primer amenore olgularının yaklaşık 1/7’sini oluşturur. Gecikmiş menarşda sebep vajende enine septum, hymen imperforatus gibi obstrüktif sebep de olabilir. Yine gecikmiş menarşda anovulasyon, polikistik over sendromu, androjen üreten sürrenal hastalıkları akla gelmelidir. Virilizasyon mevcudiyeti adrenal hiperplazi ve interseks problemlerini düşündürmelidir.

Tedavi: n n Prensip, tesbit edilen primer etiolojiye yönelik tedavi yaklaşımıdır. Örneğin hipotiroidizm de, tiroid replasman tedavisi, growth hormon izole yetmezliğinde growth hormon tedavisi, ya da rejyonal ileitisin tedavisi gibi. Hipogonadotropik durumlarda hormonal tedavi maturasyona yardımcı olabiliceği gibi sekonder seks karakterlerinin gelişmesini de sağlar. Başlangıçta günlük 0. 3 mg konjuge estrojen (ülkemizde bu dojaz bulunmadığından gün aşırı 0. 625 mg verilebilir) tek başına, progestin ile karşılanmaksızın verilir. Bu rejim bir yandan sekonder seks karakterlerini geliştirirken diğer yandan hipotalmus-hipofiz gonad aksının maturasyonuna yardım eder. 6 ay 1 yıl gibi bir süre sonra 0. 625 mg konjuge estrojen ayda en az 10 -12 gün, günde 10 mg MPA ile kombine edilerek kullanılır. Bu andan itibaren siklik mensturasyonlar da başlar.

Tedavi: n n Fizyolojik puberteyi uyarmak için pulsatil Gn. RH tedavisi de uygulanabilir. Fakat bu tedavi pratik ve ucuz olmadıgından pek kullanılmamaktadır. Hipergonadotropik olgularda da yapılması gereken tedavi yine hormon replasmanıdır. Fakat bunlarda sebep çoğunlukla bir gonadal disgenezi olduğundan tedaviye uzun süre, hatta ömür boyu devam edileceği ve hastaların fertilite şansının olmayacağı bilinmelidir.