PTE OK Szlszeti s Ngygyszati Klinika Pcs Igazgat

PTE ÁOK Szülészeti és Nőgyógyászati Klinika, Pécs Igazgató: Prof. Dr. Bódis József Genetikai tanácsadás, prenatális diagnosztika Dr. Veszprémi Béla

Fejlődési rendellenességek megoszlása • • • Génmutáció 20 -25% Kromoszóma-rendellenesség 5 -10% Teratogén ágens 5 -10% Környezeti hatás 10% Ismeretlen eredetű kb. 50%

Fejlődési rendellenességek megelőzésének lehetőségei Szekunder prevenció: szérum paraméterek (AFP, h. CG, u. ET, stb. ) szűrése, ultrahang szűrés A kóros terhesség megszakítása a rendellenesség kialakulásának megelőzése

A prenatális genetika alkotó elemei • • • Genetikai szűrővizsgálatok Genetikai tanácsadás Invaziv prenatális genetikai vizsgálatok A kóros terhesség megszakítása Embryopathologiai vizsgálat Pszichés gondozás

Genetikai tanácsadás javallatai 1. • Általános kockázati tényezők: anyai életkor 35 év felett a fogamzás idején anyai szérumszűrés normálistól eltérő eredménye kóros ultrahang lelet

Genetikai tanácsadás javallatai 2. • Speciális kockázati tényezők: - Előzetes terhesség során magzati strukturális rendellenesség vagy kromoszóma rendellenesség - Halvaszülés vagy újszülött kori halálozás az előzményben - A szülők kiegyensúlyozott transzlokáció hordozók - A szülők valamilyen recesszíven öröklődő betegségre nézve hordozók - A családban előforduló multifaktoriális vagy monogénes öröklődésü betegség - Ismétlődő vetélés vagy halvaszülés - Anyai betegség, illetve infekció - Teratogén hatás

Genetikai tanácsadás javallatai 3. • Etnikai kockázati tényezők: - Tay-Sachs betegség: Ashkenazi zsidóknál francia kanadaiaknál gyakoribb (csökkent hexosaminidáz A koncentráció) - Sarlósejtes anaemia: fekete afrikaiaknál, araboknál, indiaiaknál pakisztániaknál - Alfa és béta-thalassaemia: mediterrán vidékeken, Dél és Délkelet-Ázsia, Kína

Fejlődési rendellenességgel született újszülött szüleinek családtervezési lehetőségei • • Gyermektelenség vállalása Gyermekvállalás a kockázat elfogadásával Praenatális diagnosztika igénybevétele Arteficiális inseminatio, vagy oocyta donatio • Praeimplantatios diagnosztika igénybevétele

Anyai szérum AFP-koncentráció MOM 1. ábra

Anyai Se-AFP szűrés I. vérvétel (16. hét) Normális < 2, 5 MOM Kóros > 2, 5 MOM RUTIN TERHESGONDOZÁS Ismételt vérvétel (18. hét) < 2, 5 MOM > 2, 5 MOM < 0, 7 -0, 2 MOM Célzot t UH Kockázat-becslés (AFP, h. CG, ET) Kóros >1: 150 Célzott UH Negatív (fokozott kockázat, i. u. reterdatio, koraszülés Suspect Amniocentesis Normális magzatvíz AFP (fokozott kockázat, i. u. reterdatio, Kariotipizálás (AC, CVS) Kóros INDUKÁLT ABORTUS Emelkedett magzatvíz AFP +ACh

Amniocentesis (15. héttől)

A 3 D ultrahang alkalmazása a szülészetben Magzati 3 D-sonoanatomia megitélése a 2. trimesterben

Fejlődési rendellenességek megoszlása • • • Génmutáció 20 -25% Kromoszóma-rendellenesség 5 -10% Teratogén ágens 5 -10% Környezeti hatás 10% Ismeretlen eredetű kb. 50%

Down szindrómás újszülöttek és a prenatálisan diagnosztizált esetek a VRONY adatai alapján

A Down szindróma becsült kockázata ( 1/n ) Terhességi kor ( hét ) Anyai életkor ( év ) 12 16 20 40 20 898 1053 1175 1527 25 795 933 1040 1352 30 526 617 688 895 35 210 246 274 356 36 165 193 216 280 37 128 150 168 218 38 98 115 129 167 39 75 88 98 128 40 57 67 74 97 41 43 50 56 73 42 32 38 42 55 Snijders RJM és mtsi. Ultrasound Obstet Gynecol. 1999

Elvárások a terhesség során alkalmazott genetikai szűrőprogramokkal szemben 1. A rendellenesség legyen jól meghatározott és kezelhető 2. A szűrőteszt legyen egyszerű, könnyen kivitelezhető és megbízható és olcsó 3. Alacsony legyen az álpozitív és az álnegatív esetek aránya 4. A szűrés legyen mindenki számára elérhető 5. A magas kockázatú esetek további vizsgálatára legyen elérhető megfelelő diagnosztikai módszer 6. Etikai szempontból legyen egyetértés az egyén, az orvos és a társadalom között a diagnosztizált kóros állapotok ellátásában

Kromoszóma-rendellenességek szűrésére szolgáló módszerek • Invazív: • Nem invazív: Amniocentesis Chorionbiopsia Szérum paraméterek Ultrahang vizsgálat Chordocentesis Vetélési kockázat: 1 -3% Vetélési kockázat: 0%

Transcervicalis chorionboholy-mintavétel (9 -11. hét)

Transabdominalis chorionboholy-mintavétel (13 -20. hét)

Chordocentesis (18 héttől)

Kromoszóma rendellenességre utaló ultrahang jelek az első trimeszterben Kóros NT Orrcsont hypoplasia Korai magzati retardatio Tachycardia Tricuspidalis regurgitatio Abnormális flow a ductus venosusban Megacystis Exomphalos Arteria umbilicalis singularis Holoprosencephalia K. H. Nikolaides Seminars in Perinatology 2005. 29. 190 -195

Kromoszóma rendellenességekhez leggyakrabban társuló ultrahang jelek 1. • 21 triszómia (Down sy. ) : - duodenum, esophagus atresia, tracheoesophagealis fistula • polyhydramnionnal vagy anélkül - cysticus hygroma - chorioid plexus cysta - echogen belek - szívfejlődési rendellenességek: pitvari és kamrai septum defektusok, echogen focus - az ötödik ujj középső quadránsának hypoplasiája, clinodactylia, syndactylia - rövid femur (0, 91) - nuchalis redő (1. trimeszterben 3 mm felett kóros) - pyelectasia - non immun hydrops

Kromoszóma rendellenességekhez leggyakrabban társuló ultrahang jelek 2. • 18 triszómia (Edwards sy. ): - iu. retardatio - patkóvese, hydronephrosis, - hydramnion - dongaláb - kamrai septum defectus - omphalokele, diaphragma hernia - chorioid-plexus cysták - micrognathia - art. umbilicalis singularis

Kromoszóma rendellenességekhez leggyakrabban társuló ultrahang jelek 3. • 13 triszómia (Patau sy. ): - holoprosencephalia, meningomyelokele, microcephalia, corpus callosum agenesia - poly- ill. olygohydramnion - ajak-szájpad hasadék - kamrai septum defectus, Fallot tetralogia - omphalokele, diaphragma hernia - polydactilia - polycystás vese

Ultrahangvizsgálattal észlelt malformatiok száma és a kromoszóma rendellenességek gyakorisága

A nuchalis translucencia (NT) mérése • CRL 45 -84 mm • Az esetek 95%-ában transabdominálisan mérhető • Sagittális síkban mérendő, a magzat semleges pozíciójában • A készülék felbontóképessége érje el a 0, 1 mm-t • A nagyítás során a magzat a képernyő 75%-át töltse ki. • Ügyelni kell a magzati bőr és az amnion elkülönítésére • Egynél több mérést kell végezni, és a legnagyobbat kell feljegyezni • A nyakon lévő köldökzsinór zavarhatja a mérést

Nuchalis translucencia az első trimeszterben és a magzati malformatiok gyakorisága • • • Nuchalis translucencia 3 mm 4 mm 5 mm 6 mm 7 mm Nuchalis translucencia 4, 5 mm 4, 5 -6, 4 mm 6, 5 mm • • • Magzati malformatio 2, 4% 7, 1% 12, 3% 16, 7% 35, 6% Egészséges élveszülés 90% 80% 45%

Szérumparaméterek alapján történő szűrés lehetősége • 21 -triszómia (Down szi. ) 1: 700 – szérum szűrés: AFP , h. CG , u. E 3 , PAPP-A , inhibin A • 18 -triszómia (Edwards szi. ) 1: 8000 – szérum szűrés: AFP , h. CG , u. E 3 • 13 -triszómia (Patau szi. ) 1: 20000 – szérum szűrés: nincs jellegzetes változás

Down szindróma szűrése szérum paraméterek alapján a terhesség második trimeszterében Anyai szérum-AFP: 25 -35% detekciós arány 5% fals pozitivitás UH+anyai szérum-AFP, szabad béta h. CG, (double test): 58% detekciós arány, 5% fals pozitivitás UH+anyai szérum-AFP, h. CG, u. ET, (triple test): 69% detekciós arány, arány 5% fals pozitivitás UH+”triple test”+inhibin dimer: 76% detekciós arány, 5% fals pozitivitás

Down szindróma szűrése szérum paraméterek alapján a terhesség első trimeszterében - szabad béta-HCG - PAPP-A A kettő kombinációjával a detekciós arány 76 %, 3 -4% fals pozitivitás mellett Kiegészítve NT méréssel a detekciós arány 91%, 3% fals pozitivitás mellett

Down szindróma detekciós aránya adott álpozitivitás mellett

A Down szindróma 80 %-os detekciós aránya mellett a terhesek hány százalékánál szükséges invazív vizsgálat elvégzése

A Down szindróma nem invazív szűrésére használt stratégiák Első trimeszter: NT mérés Kombinált teszt Második trimeszter: Dupla teszt Tripla teszt Quartett teszt Első+második trimeszter: Integrált szűrés Szekvenciális szűrés: Independent Step-Wise Contingent

Kontingens szűrés Down kockázat: Összpopuláció % Magas: (>1: 65) Közepes: (1: 65 -1: 1300) Alacsony: (<1: 1300) Összes Down szindróma % 1 70 18 25 81 5 U. M. Reddy, M. T. Menutti Obsterics&Gynecology 2006. 107. 167 -173

Számbeli kromoszóma rendellenességek szűrése a PTE OEC Szülészeti és Nőgyógyászati Klinikán I. trimeszteri szűrés életkor, NT, szabad ß h. CG, PAPP-A Invazív vizsgálat AC vagy CVS II. trimeszteri szűrés életkor, h. CG, AFP, u. ET UH szűrés 18 -22. hét

A Down szindróma szűrésének ideje

Genetikai tanácsadás 35 év feletti terhesnél • Az invazív vizsgálat lehetőségének és kockázatának ismertetése • Amennyiben az invazív vizsgálatot visszautasítják, nem invazív vizsgálatokkal az egyéni kockázat meghatározása • Az eredmények birtokában ismételt genetikai tanácsadás

Genetikai tanácsadás alacsony anyai szérum-AFP esetén (0, 7 -0, 2 MOM) • Célzott ultrahang vizsgálat a kromoszóma rendellenességre utaló ultrahang jelek felismerésére • Kombinált kockázatbecslés se-AFP, h. CG, ET, testsúly, terhességi kor, és életkor figyelembe vételével • 1: 150 kockázat felett, illetve kóros ultrahanglelet esetén az invazív vizsgálat felajánlása

OSCAR : One-Stop Clinics for the Assesment of Risk Anyai életkor Anamnesztikus adatok Nuchalis translucencia Anyai szabad ß-HCG & PAPP-A Genetikai tanácsadás Chorionboholy mintavétel

Stresszhelyzetek a terhesgondozás során Magas Se-AFP Alacsony Se-AFP Magas anyai életkor Kóros UH lelet