Psychopharmacologie Schizophrnie et maladie affective bipolaire Catherine Julien

Psychopharmacologie: Schizophrénie et maladie affective bipolaire Catherine Julien, B. Pharm. , M. Sc. Pharmacienne, CSSS Baie-des-Chaleurs En collaboration avec Dr Martin Potter 2 avril 2015

Structure de la présentation • Partie 1: Les antipsychotiques – Physiopathologie – Antipsychotiques • 1ère génération (Typiques) • 2ème génération (Atypiques) • 3ème génération (Aripiprazole) – Gestion des effets indésirables principaux • Réactions extrapyramidales • Prise de poids

Structure de la présentation • Partie 2: Les stabilisateurs de l’humeur – Guides de pratique – Principaux agents utilisés

Le cas de Mme DT • Patiente de 53 ans • Diagnostic psychiatrique: trouble schizoaffectif avec symptômes résiduels chroniques • Autres antécédents: diabète, HTA, cardiomyopathie, IMC 28 kg/m 2 • Sous ordonnance de traitement • Médication psychiatrique: – Clopixol dépôt 250 mg IM q 2 sem • à cette dose x 2013, molécule introduite en 2002

Le cas de Mme DT • Essais pharmacologiques antérieurs: – Risperdal 1999 -2002 • Introduit en remplacement d’Haldol car REP et symptômes pseudodépressifs • Ad 3 mg/jr stable avec cette dose mais inobservance au traitement • Cessé pour inobservance – Haldol 1996 -1999 • Doses 7, 5 mg-20 mg/jr • Cessé pour REP

Le cas de Mme DT • Essais antérieurs (suite) – Seroquel ad 300 mg/jr sur courte période en 2009 puis retour au Clopixol dépôt – Topamax entre 2002 -2010: • Comme stabilisateur de l’humeur + vs poids • Cessé car troubles de mémoire PEUT-ON FAIRE QUELQUE CHOSE POUR LES SYMPTÔMES RÉSIDUELS CHRONIQUES DE LA PATIENTE ?

Le cas de Mme RB • Patiente de 60 ans • Diagnostic psychiatrique: humeur instable +/- MAB, angoisse • Autres antédécents: Cancer du sein mastectomie reconstruction mammaire prévue • Médication actuelle: – Abilify 7 mg/jr • diminué récemment car akathisie • bonne réponse antérieure à ce neuroleptique au niveau de l’angoisse – Celexa 40 mg/jr

Le cas de Mme RB • Consigne en vue de la reconstruction mammaire: – Ne pas augmenter la prolactine car pourrait stimuler les glandes mammaires – Éviter la prise de poids on souhaite éviter les modifications morphologiques en vue de la reconstruction mammaire QUELLE SERAIT UNE ALTERNATIVE À L’ABILIFY QUI N’AUGMENTERAIT NI LE POIDS NI LA PROLACTINE ?

Le cas de Monsieur JM • Homme de 27 ans • Transféré de la prison de New-Carlisle pour évaluation psychiatrique • Diagnostic d’admission: Hypomanie sur inobservance au traitement • Diagnostic antérieur: MAB x l’âge de 16 ans (suivi au NB) • Médication à l’admission: Zyprexa 2, 5 mg PO BID (observance douteuse) • Tabagisme: ½ paquet/jr + Cannabis

Le cas de Monsieur JM • Essais antérieurs: – Lithium – Seroquel petites doses – Zyprexa ad 12, 5 mg/jr (x 2006 au min. ) • Patient se dit empaffé dès 5 mg/jr – Epival • Avait amélioré la pensée, l’hygiène, l’humeur et l’observance au Zyprexa • Cessé sur inobservance (? )

Le cas de Monsieur JM QUELLE OPTION EST LA PLUS APPROPRIÉE POUR TRAITER LA MANIE DE CE PATIENT TOUT EN FAVORISANT L’OBSERVANCE AU TRAITEMENT ?

Partie 1: Les antipsychotiques

Physiopathologie de la schizophrénie • Débalancement dopaminergique Voie mésolimbique: • Hyperactivité Symptômes positifs Voie mésocorticale: • Hypoactivité Symptômes négatifs Voie nigrostriée: Fonction motrice Voie tubéroinfundibulaire: Contrôle de la libération de prolactine

Les antipsychotiques typiques • Mécanisme d’action: Antagonisme dopaminergique – Effet dans toutes les voies dopaminergiques • Voie mésolimbique: Diminution des symptômes positifs • Voie mésocorticale: Exacerbation des symptômes négatifs • Voie nigrostriée: Réactions extrapyramidales • Voie tubéro-infundibulaire: Augmentation de la prolactine

Place des antipsychotiques typiques • Avantages: – Si inefficacité des atypiques • Symptômes positifs persistants – Molécules peu couteuses – Plusieurs injectables (longue et courte action) – Moins d’effets métaboliques – Certains agents sont moins sédatifs • Ne constituent pas une première ligne de traitement vu le risque de dyskinésies tardives

Profil incisif vs sédatif • Selon le nombre de mg usuel: – Agents de faible puissance « sédatifs » plus de somnolence et plus anticholinergiques • Ex: Chlorpromazine (Largactil©) et Methotrimeprazine (Nozinan©) – Agent de forte puissance « incisifs » plus de REP • Ex: Halopéridol (Haldol©) et Flupenthixol (Fluanxol©)…

Antipsychotiques typiques PO Molécule Doses usuelles T 1/2 Métabolisme Chlorpromazine (Largactil)* 75 -1000 mg/jr (BID-QID) 16 -30 h Substrat: 2 D 6 -UGT, 1 A 2 Inhibe: 2 D 6 (modéré) Méthotriméprazine 50 -1000 mg/jr (Nozinan)* (B-TID) 16 -78 h Substrat: 1 A 2, 2 D 6 Inhibe: 2 D 6 (puissant) Fluphénazine (Moditen) 1 -20 mg/jr (TID-QID) 13 -58 h Substrat: 1 A 2, 2 D 6 Inhibe: 2 D 6 (faible) Halopéridol (Haldol)* 0, 5 -30 mg/jr (gen: 1 -15 mg) (BID-TID) 12 -36 h Substrat: 1 A 2, 2 D 6, 3 A 4 Inhibe: 2 D 6 (modéré) Zuclopenthixol (clopixol) 10 -100 mg/jr (BID-TID) 12 -28 h Substrat : 2 D 6 Flupenthixol (fluanxol) 3 -12 mg/jr (TID) 26 -36 h Élimination par conjugaison * Existent aussi en injectable courte action

Antipsychotiques typiques IM longue action Molécule Doses usuelles Ratio vs per os T 1/2 Fluphénazine (Modecate©) 12, 5 -50 mg IM q 2 -4 sem 25 mg PO= 25 7 -10 jours 24 -72 h mg q 2 -4 sem >100 jours si inj. (à titre de guide répétées seulement) Halopéridol (Haldol LA©) 50 -450 mg IM q 10 -15 fois PO/jr 18 -21 jours 4 sem = dose IM q 4 sem 3 -9 jours (pic) Zuclopenthixol (Clopixol Accuphase©) (Clopixol Dépôt©) 25 -150 mg q 23 jrs (Accuphase) 100 -400 mg q 24 sem (Dépôt) 20 mg PO= 50 19 jours mg d’Accuphase= 100 mg q 2 sem de Dépôt 3 -7 jours(pic) Flupenthixol (Fluanxol Dépôt©) 20 -80 mg IM q 2 -4 sem 3 mg PO = 12 mg q 2 sem IM 8 jours 17 jours après inj. répétées 24 -72 h Pipotiazine (Piportil L 4©) 25 -250 mg q 3 -4 sem 15 jours 2 -3 jours - Délai de l’effet

Effets indésirables associés Sédation REP Effets anti-M 1 HTO +++ +++ Méthotriméprazine (Nozinan©) +++ +++ Fluphénazine (Moditen©, Modecate©) + +++ + + Halopéridol (Haldol©) + +++ + + Zuclopenthixol (Clopixol©) +++ ++ ++ Flupenthixol (Fluanxol©) + ++ + Chlorpromazine (Largactil©) Échelle: + à +++

ème Antipsychotiques atypiques (2 gén. ) Mécanisme d’action • Antagonisme dopaminergique + Antagonisme 5 -HT 2 A Impact de l’antagonisme sérotoninergique • Moins de REP • Moins d’augmentation de prolactine • Effet sur les symptômes positifs et négatifs Efficacité • Idem aux antipsychotiques typiques ( Études CATIE et CUt. LASS) Effets métaboliques à considérer

Antipsychotiques atypiques PO (1) Molécule Doses initiales Rythme d’augmentation Doses usuelles (schizo. ) Asénapine (Saphris) 5 mg SL BID ↑ après 1 sem 5 -10 mg SL BID 24 h Lurasidone (Latuda) 40 mg mg/jr ↑ de 40 mg q 1 sem 40 -80 mg/jr (max: 160 mg) 7, 5 -10 h Olanzapine (Zyprexa) 5 -10 mg/jr ↑ de 2, 5 à 5 mg q 3 -4 jours 10 -20 mg (Max 30 mg, 40 mg chez fumeurs) 20 -70 h Palipéridone (Invega) 3 -6 mg/jr ↑ de 3 mg q 3 -4 jours 6 mg (max: 12 mg) 23 h Quétiapine (Seroquel) IR: 25 mg BID XR: 300 mg/jr IR: ↑ 25 -50 mg/jr q IR: 150 -750 mg/jr 2 jours XR: 400 -800 XR: ↑ de 300 mg mg/jr par jour T 1/2 6 -7 h

Antipsychotiques atypiques PO (2) Molécule Doses initiales Rythme Doses usuelles d’augmentation (schizo. ) T 1/2 Rispéridone (Risperdal) 0, 5 -1 mg/jr ↑ de 0, 5 à 1 mg q 3 -4 jours 2 -3 mg/jr (Max 8 mg) 20 -24 h Ziprasidone (Zeldox) 40 mg BID ↑de 40 -80 mg q 3 -4 jours 80 mg BID (max 120 mg BID) 4 -10 h Clozapine (Clozaril) 12, 5 mg die-BID ↑ 1 -2 fois/sem Aripiprazole (Abilify, 3ème gen) 10 -15 mg/jr ↑q 2 sem 300 -600 mg (max 6 -33 h (11900 mg) 105 h metab. actifs ) 10 -30 mg (max 30 mg) 75 h

Caractéristiques particulières- Asénapine Couverture • Non-couvert par la RAMQ pour le moment Particularités • Comprimés à absorption sublinguale • Tolérance: • Neutre au niveau métabolique • Hypoesthésie buccale, dysgueusie • REP (surtout akathisie) • Somnolence (13 -24%)

Caractéristiques particulières-Lurasidone Couverture • RAMQ: Formulaire d’exception critère: schizophrénie Particularités • Doit être pris avec de la nourriture • Tolérance: • Neutre au niveau métabolique • Pas d’HTO • REP (13% d’akathisie) • Globalement: Profil semblable à la ziprasidone sans prolongation du QTc

Caractéristiques particulières-Olanzapine Formulation • Comprimés réguliers et Zydis (co. fondant) • IM courte action • Rapport de cas de dépression respiratoire avec BZD injectables • Seulement BZD PO avec l’olanzapine injectable en cas d’agitation Métabolisme • CYP 1 A 2: influencé par le tabagisme Posologie • Peut être a dose thérapeutique dès l’introduction (10 mg)

Caractéristiques particulières-Olanzapine Effets indésirables • Gain de poids (56%) • Troubles métaboliques (>30%) • Hyperglycémie Diabète • Dyslipidémie • Effets anticholinergiques (> 10%) • Somnolence (26%)

Caractéristiques particulières-Quétiapine Profil d’effets indésirables • Le plus sédatif des atypiques • Potentiel d’hypotension orthostatique et de tachycardie réflexe • Métabolite actif: norquétiapine plus anticholinergique Seroquel XR vs Seroquel régulier • • Moins d’effets de pic: HTO et somnolence Tmax: 5 -6 h plutôt que 1 h Cmax plus bas Effet un peu plus long

Caractéristiques particulières-Rispéridone Formulation • Comprimés réguliers • Comprimés M-Tabs (co. fondants) • Injections IM longue action q 2 sem (Risperdal Consta) Effets indésirables particuliers • HTO • Augmentation de la prolactine • REP

Caractéristiques particulières-Palipéridone Formulation disponibles • Comprimés Oros© (libération prolongée) • Non-remboursée à la RAMQ • Injection longue action: Invega Sustenna Différences vs la rispéridone (molécule-mère) • Évite le métabolisme par le foie • Invega Sustenna©: • Effet immédiat • Injections q 4 sem • Tolérance: plus d’hyper. PRL, moins d’HTO, moins d’effet anti-Ach et moins incisif.

Caractéristiques particulières-Ziprasidone Absorption • Doit être pris avec nourriture (500 cal. ) • A jeun: diminution de 50% de l’absorption Effets indésirables particuliers • Prolongation de l’intervalle QTc • Dystonies et impatiences motrices à l’introduction • Insomnie Métabolisme • Majoritairement au niveau de l’aldéhyde oxydase • Peu de métabolisme au foie

Caractéristiques particulières-Clozapine Avantage au niveau de l’efficacité • Symptômes positifs • Agitation/hostilité • Idées suicidaires Réservé aux cas réfractaires • Au moins 2 échecs à des essais de 10 -12 semaines • Dont au moins 1 atypique

Caractéristiques particulières-Clozapine Dosages de clozapinémie • Faire si: • Dans la zone thérapeutique et optimisation du traitement souhaitée • Interaction ajoutée ou retirée • Effets indésirables ++ • Pour valider l’observance au traitement • Intervalle thérapeutique: 306 -1836 nmol/L (HEJ) • Taux de réponse au traitement de 52 -64% à 1071 nmol/L • Faire 5 -7 jours après une modification de dose, 12 h après la dernière dose

Caractéristiques particulières-Clozapine Effets indésirables particuliers • Agranulocytose • Non lié à la dose ! • Non lié au moment d’introduction ! • Suivi des Leucocytes et des neutrophiles tout au long du traitement (programmes obligatoires) • Contre-indiqué avec carbamazépine risque additif • • • Anticholinergique Sialorrhée Gain de poids et troubles métaboliques HTO, Tachycardie réflexe Enurésie (30%)

Caractéristiques particulières-Clozapine Risque de convulsion • EEG pré-clozapine si ATCD de convulsion ou de trauma crânien • Risque plus grand à haute dose (>600 mg) et si augmentation rapide des doses • Reprendre à la posologie initiale si arrêt de plus de 48 h

Caractéristiques particulières-Aripiprazole Antipsychotique de 3ème génération • Agoniste partiel • Stimulant à petite dose, antipsychotique à plus haute dose (10 mg et plus) Pharmacocinétique • T ½ vie très long (72 h) Augmentation de doses q 2 semaines Effets indésirables particuliers • Anxiété en début de traitement • Akathisie • Plutôt neutre sur le plan métabolique

Antipsychotiques atypiques IM longue action Molécule Doses de charge Poursuite du Doses usuelles PO après la 1ère injection Palipéridone (Invega Sustenna) 150 mg jr 1, 100 mg jr 8 NON 25 -150 mg q 4 sem Rispéridone (Risperdal Consta) NON 3 semaines 25 -50 mg q 2 sem Aripiprazole (Abilify Maintena) NON 2 semaines 160 -400 mg q 4 sem

Potentiel d’interaction Molécule Voie métabolique Inhibition • Tous les antipsychotiques 2 D 6 faible Rispéridone Interactions Fluoxetine, paroxetine Palipéridone rénale - - Clozapine 1 A 2 - 3 A 4 2 D 6(modéré) Fumée, ciprofloxacine, Fluvoxamine, clarithromycine, diltiazem, verapamil Quétiapine 3 A 4 - Clarithromycine, diltiazem, verapamil Olanzapine 1 A 2 faible Fumée, ciprofloxacine, Fluvoxamine

Potentiel d’interaction Molécule Voie métabolique Inhibition Interactions Ziprasidone aldehyde oxydase faible - Aripiprazole 3 A 4 -2 D 6 - Clarithromycine, diltiazem, verapamil, fluoxetine, paroxetine Lurasidone 3 A 4 faible Asénapine 1 A 2, UGT 1 A 4 faible Ciprofloxacine, fluvoxamine Interaction Qtc Halopéridol, Ziprasidone et Chlorpromazine= les pires

Comment choisir un agent ? • Favoriser un antipsychotique atypique en premier recours • Ont tous la même efficacité sauf la Clozapine (plus efficace) • Choisir en fonction du potentiel d’effets indésirables des molécules vs notre patient – Comorbidités – symptômes dominants – sensibilité à certains E 2 dans le passé – Adhésion au traitement

Potentiel d’effets indésirables Réactions extrapyramidales • Antipsychotiques typiques>Risperidone/Palipéridone> Olanzapine, Ziprasidone, Aripiprazole> Quetiapine, Clozapine Effets anticholinergiques • Clozapine> Quétiapine > Olanzapine > Autres Atypiques Hyperprolactinémie • Rispéridone/Palipéridone et Haldol surtout

Potentiel d’effets indésirables Gain de poids et troubles métaboliques • Clozapine>Olanzapine> Quétiapine > Risperidone> Aripiprazole/ Ziprasidone Hypotension orthostatique • Risperidone/ Clozapine> Quetiapine • Surtout à l’introduction et lors de modifications de doses Sédation/somnolence • Pires: Clozapine, Quétiapine, Olanzapine • Favoriser prise HS

Prise en charge des effets indésirables. Traitement des réactions extrapyramidales Dystonies • Peut être une situation d’urgence Cogentin© IM, Benadryl© IM, Ativan© IM • Diminuer la dose de l’agent causal si possible • Antiparkisoniens ensuite Parkinsonisme • Idéalement réduire la dose de l’agent causal • 1ère ligne: Antiparkinsonniens anticholinergiques (Cogentin©, Kemadrin©) • Antihistaminiques ( Benadryl©, phenergan©) • Bêta-bloqueurs non cardiosélectif (si tremblements)

Prise en charge des effets indésirables. Traitement des réactions extrapyramidales Akathisie • Anticholinergiques peu efficaces • Favoriser: bêta-bloqueurs non cardiosélectifs, BZD • Dose de l’agent causal à réévaluer Dyskinésies tardives • • Prévention importante car irréversible Peu de traitements efficaces Idéalement changer d’agent antipsychotique BZD, anticholinergiques (si dystonie tardive), agonistes dopaminergiques, Tetrabenazine, clonidine, Vitamine E ?

Prise en charge des effets indésirables. Traitement de la prise de poids • Préconiser une molécule moins à risque de gain de poids • Prévention importante ! Metformine • Améliore le métabolisme des lipides et du glucose • Augmente la sensibilité à la leptine (qui est diminuée par les antipsychotiques mène au gain de poids) Topiramate • Effet anorexigène

Passage d’un antipsychotique à un autre • www. switchrx. ca Exemple: SWITCHING FROM Haloperidol DAYS 1 – 7 Do not alter dose DAYS 8 – 14 Approx. 50 -75% of initial dose DAYS 15 – 20 Approx. 25% of initial dose DAY 21 Stop SWITCHING TO Risperidone DAYS 1 - 4 Approx. 25% of target dose DAYS 5 - 8 Approx. 50% of target dose DAYS 9 - 12 Approx. 75% of target dose DAY 13 Target dose

Le cas de Mme DT • Patiente de 53 ans • Diagnostic psychiatrique: trouble schizoaffectif avec symptômes résiduels chroniques • Autres antécédents: diabète, HTA, cardiomyopathie, IMC 28 kg/m 2 • Sous ordonnance de traitement • Médication psychiatrique: – Clopixol dépôt 250 mg IM q 2 sem • à cette dose x 2013, molécule introduite en 2002

Le cas de Mme DT • Essais pharmacologiques antérieurs: – Risperdal 1999 -2002 • Introduit en remplacement d’Haldol car REP et symptômes pseudodépressifs • Ad 3 mg/jr stable avec cette dose mais inobservance au traitement • Cessé pour inobservance – Haldol 1996 -1999 • Doses 7, 5 mg-20 mg/jr • Cessé pour REP

Le cas de Mme DT • Essais antérieurs (suite) – Seroquel ad 300 mg/jr sur courte période en 2009 puis retour au Clopixol dépôt – Topamax entre 2002 -2010: • Comme stabilisateur de l’humeur + vs poids • Cessé car troubles de mémoire EST-CE QU’IL Y A UNE ALTERNATIVE AU CLOPIXOL DÉPÔT ? PEUT-ON FAIRE QUELQUE CHOSE POUR LES SYMPTÔMES RÉSIDUELS CHRONIQUES

Le cas de Mme RB • Patiente de 60 ans • Diagnostic psychiatrique: humeur instable +/- MAB, angoisse • Autres antédécents: Cancer du sein mastectomie reconstruction mammaire prévue • Médication actuelle: – Abilify 7 mg/jr • diminué récemment car akathisie • bonne réponse antérieure à ce neuroleptique au niveau de l’angoisse – Celexa 40 mg/jr

Le cas de Mme RB • Consigne en vue de la reconstruction mammaire: – Ne pas augmenter la prolactine car pourrait stimuler les glandes mammaires – Éviter la prise de poids on souhaite éviter les modifications morphologiques en vue de la reconstruction mammaire QUELLE SERAIT UNE ALTERNATIVE À L’ABILIFY QUI N’AUGMENTERAIT NI LE POIDS NI LA PROLACTINE ?

Partie 2: Les stabilisateurs de l’humeur

Site d’action de certains stabilisateurs de l’humeur Stahl’s Essential Psychopharmacology Online: Mood stabilizers

Traitement pharmacologique de la MAB en bref… • Stabilisateurs de l’humeur • Antipsychotiques • Combinaisons • Idéalement choisir un traitement en aigu aussi indiqué en maintien

Antidépresseurs en MAB • Potentiel de virage maniaque – ATC> IMAO > Venlafaxine/Duloxetine > ISRS/Bupropion • Peut accélérer les cycles rapides et provoquer des états mixtes • Antidépresseurs possibles dans la dépression bipolaire (en association)

Facteurs de bonne réponse aux médicaments en manie • Lithium: – Manie aigue classique – Séquence Manie-Dépression-Euthymie – Bonne réponse antérieure chez des membres de la famille – Pas de Sx psychotiques, pas d’abus de substance, pas d’atteinte neurologique – Épisodes antérieurs peu nombreux

Facteurs de bonne réponse aux médicaments en manie • Acide valproïque: – Cycles rapides – États mixtes – Épisodes antérieurs multiples – Manie dysphorique – Manie secondaire – Abus de substance – Non-répondeur au lithium

Facteurs de bonne réponse aux médicaments en manie • Antipsychotiques – ge précoce de début de la maladie – Pas d’abus de substance – Pas d’utilisation antérieur d’un antipsychotique – MAB cycle rapide

Stabilisateurs de l’humeur: Lithium Indications • Manie aigue, dépression bipolaire, maintien • Diminue le risque suicidaire de 75%. . . • … Mais toxique en surdose Délais de l’effet • 1 -2 semaines Doses • Débuter 300 mg BID-TID, Augmenter de 300 mg q 2 -3 jours ou selon la lithémie • Moment du dosage de la lithémie: jours #5, #10, #21 puis mois 1, 2, 3, 6 puis q 6 mois (12 h après dernière dose) • Moment de prise: • Die HS: moins nocif pour le rein, pic de somnolence la nuit, favorise l’observance au traitement • Doses multiples: Moins de tremblements, moins de Troubles GI

Stabilisateurs de l’humeur: Lithium Lithémie • • [Li] 0, 8 - 1, 2 mmol/L chez le patient en manie aigue [Li] 0, 6 - 1, 0 mmol/L en maintien [Li] 0, 4 à 0, 6 mmol/L chez la personne âgée Éviter si possible le haut de l’intervalle car plusieurs facteurs peuvent mener à une ↑ [Li] • Variation de dose de 300 mg variation de [Li] de 0, 3 mmol/L • Premiers signes de toxicité potentiel: diarrhée, tremblements fins

Stabilisateurs de l’humeur: Lithium Risque augmenté d’intoxication • Déshydratation • Perte de sodium • Interaction médicamenteuses • HCTZ(↑), furosemide(↑↓) • AINS, IECA, ARA (↑) • Xanthines (café) (↓) • Détérioration de la fonction rénale

Stabilisateurs de l’humeur: Lithium Effets indésirables • Troubles gastro-intestinaux: • Nausées, vomissements, douleurs abdominales, diarrhée • Troubles de mémoire, concentration • Tremblements • Peau sèche, acné • Hypo. T 4 • Bradycardie, prolongation de l’intervalle QTc • Diabète insipide Grossesse: Le lithium • Insuffisance rénale affecte la cardiogénèse (jours 22 -60 post • Leucocytose conception) • Gain de poids

Stabilisateurs de l’humeur-Acide valproïque Indication • Manie aigue, manie dysphorique, états mixtes, cycles rapides, maintien MAB (manie plus que dépression) Délai d’action • 3 -5 jours Doses • 250 mg BID-TID, augmenter de 250 -500 mg q 2 -4 jours • Ajuster selon épivalémie • Dose fractionnées le plus souvent

Stabilisateurs de l’humeur-Acide valproïque Dosage d’Épivalémie • 350 -700 µmol/L Pour la sécurité • Dosage: jour #5, puis mois 1, 3 , 6 puis q 6 mois • 12 h après la dernière dose Pharmacocinétique • Forte liaison aux protéines plasmatiques saturable relation dose-concentration serique non linéaire • Formulation Depakene© (sirop) a un pic plasmatique un peu plus tôt que l’Epival©

Stabilisateurs de l’humeur-Acide valproïque Potentiel d’interaction • Métabolisé au CYP 2 C 9 et UGT • Inhibiteur du CYP 2 D 6, des UGT (plus faible 2 C 9, 2 C 19) • Exemples d’interactions: ATC, lamotrigine, etc.

Stabilisateurs de l’humeur-Acide valproïque Effets indésirables • Gastro-intestinaux • Nausées, vomissements, diarrhée, dyspepsie • Prendre avec nourriture • Fractionner la dose • Diminuer la dose • Éliminer une hépatotoxicité • Hépatique • Augmentation des enzymes hépatiques (ad 44%) • Cesser si ↑ de plus de 3 fois la normale ou si symptomatique • Nécrose hépatique possible • Surtout dans les 6 premiers mois

Stabilisateurs de l’humeur-Acide valproïque Effets indésirables • Neurologiques • Somnolence • Donner plus grande partie de la dose HS • Tremblements d’intention aux membres supérieurs • Ataxie • Tremblements/ataxie: fractionner la dose • Hyperammonémie (jusqu’à 50%) • Usuellement Asymptomatique et transitoire • Cesser l’acide valproïque si symptomatique (confusion, no/vo, ataxie)

Stabilisateurs de l’humeur-Acide valproïque Effets indésirables • Dermatologique • Changement dans la texture des cheveux, alopécie • Surtout dans les 1 ers 6 mois, réversible à l’arrêt • Hématologique • Thrombocytopénie (6 -40%, dose-dep. ) • Si < 100 000: diminuer la dose • Si < 50 000: Cesser l’acide valproique

Stabilisateurs de l’humeur-Acide valproïque Effets indésirables • Autres • Hirsutisme (<1%) • Irrégularités menstruelles • Ad 45% des patientes • Gain de poids (ad 59% des patients) • Augmentation de l’appétit • 5 -20 kg chez 25 -30% des patients Tératogène Éviter si grossesse envisagée

Stabilisateurs de l’humeur- Carbamazépine Indications • Manie aigue et états mixtes (2ème ligne), traitement de maintien (2ème ligne), peu d’effet dans la dépression Doses • Débuter à 200 -400 mg/jr et augmenter de 200 mg q 3 -5 jours • Peut être dosé pour toxicité et observance • 17 -34µmol/L Délai d’action • 7 -10 jours

Stabilisateurs de l’humeur- Carbamazépine Potentiel d’interaction • Métabolisme: 3 A 4 surtout, 2 C 8, 2 C 9, 1 A 3 • Induction enzymatique: 3 A 4, 1 A 2, 2 C 9, 2 B 6 • Exemples d’interactions: • Contraceptifs oraux diminution de l’efficacité • Clozapine induction du métabolisme + risque additif d’agranulocytose CI • Coumadin diminution de l’effet • BCC diminution de l’effet • Et plusieurs autres…

Stabilisateurs de l’humeur- Carbamazépine Effets indésirables • Neurologiques • Sédation, étourdissements, ataxie, troubles cognitifs, tremblements • Gastro-intestinaux • Nausées, vomissements • Dermatologiques • Éruptions cutanées, photosensibilité, alopécie • Réaction parfois sévères: Rash (ad Stevens. Johnson), dermatite exfoliatrice, épidermolyse nécrosante • Plus à risque dans les 3 -6 premiers mois • Cesser la carbamazépine

Stabilisateurs de l’humeur- Carbamazépine Effets indésirables • Hépatiques • Augmentation des enzymes hépatiques • Hépatites (rares) • Hématologiques • Thrombocytopénie • Leucopénie • Gain de poids (ad 59% des patients) • Augmentation de l’appétit Tératogène Éviter si grossesse envisagée

Stabilisateurs de l’humeur- Lamotrigine Indication • traitement/maintien de la dépression bipolaire Doses • Monothérapie: 25 mg die x 2 semaines, puis 25 mg BID x 2 semaines, puis augmenter de 25 -50 mg/jr q 1 -2 semaines (Max: 200 mg/jr) • Débuter q 2 jours en présence d’un inhibiteur des UGT (max 100 -200 mg/jr) • Débuter à 50 mg die en présence d’un inducteur des UGT (Max: 300 -500 mg/jr) Métabolisme • glucuronidation + UGT

Stabilisateurs de l’humeur- Lamotrigine Interactions • Phenytoïne, carbamazépine, phenobarbital: • Augmente le métabolisme de la lamotrigine ↓ l’efficacité • Acide valproïque: • Diminue le métabolisme de la lamotrigine ↑ l’effet et la toxicité • Carbamazépine • Augmentation du métabolite neurotoxique de la carbamazépine • Contraceptifs oraux • Diminue les concentrations de lamotrigine

Stabilisateurs de l’humeur- Lamotrigine Effets indésirables • Dermatologique • Éruptions cutanées chez environ 10% des patients • Présentation grave (Stevens-Johnson, epidermolyse nécrosante) chez 0, 1 -0, 3% des adultes • Dose initiale élevée • Augmentation rapide • Avec acide valproïque • Dans les 2 -8 premières semaines de traitement

Stabilisateurs de l’humeur- Lamotrigine Effets indésirables • • • Céphalées Étourdissements Nausées Insomnie Diplopie/vision brouillée Prolongation de l’intervalle PR

Les antipsychotiques dans la MAB • Surtout antipsychotiques atypiques • Manie aigue: Tous indiqués en première ligne sauf la lurasidone – 1 Méta-analyse suggère que les antipsychotiques seraient plus efficace que les stabilisateurs de l’humeur (Cipriani et coll, Lancet 2011) • Dépression bipolaire – Quétiapine en monothérapie (MAB Type I et II) – Olanzapine + ISRS (MAB type I)

Le cas de Monsieur JM • Homme de 27 ans • Transféré de la prison de New-Carlisle pour évaluation psychiatrique • Diagnostic d’admission: Hypomanie sur inobservance au traitement • Diagnostic antérieur: MAB x l’âge de 16 ans (suivi au NB) • Médication à l’admission: Zyprexa 2, 5 mg PO BID (observance douteuse) • Tabagisme: ½ paquet/jr + Cannabis

Le cas de Monsieur JM • Essais antérieurs: – Lithium – Seroquel petites doses – Zyprexa ad 12, 5 mg/jr (x 2006 au min. ) • Patient se dit empaffé dès 5 mg/jr – Epival • Avait amélioré la pensée, l’hygiène, l’humeur et l’observance au Zyprexa • Cessé sur inobservance (? )

Le cas de Monsieur JM QUELLE OPTION EST LA PLUS APPROPRIÉE POUR TRAITER LA MANIE DE CE PATIENT TOUT EN FAVORISANT L’OBSERVANCE AU TRAITEMENT ?

Le cas de Monsieur JM Critères de bonne réponse au lithium Critères de bonne réponse aux antipsychotiques Critères de bonne réponse à l’acide valproïque Manie classique - Cycles rapides - ge précoce de début de la maladie √ Séquence typique - États mixtes - Pas d’abus de substances X Réponse familiale ? Épisodes antérieurs multiples Pas d’utilisation antérieur d’antipsychotique X MAB cycles rapides - Pas Sx psychotiques X Manie dysphorique Pas d’abus de substance X Manie secondaire Pas d’atteinte neuro Abus de substance Épisodes ant. peu nombreux Non-répondeur au Lithium √ Patient inobservant au traitement Rx Injectable ?

Questions ?

Références • • • Morarescu, E. et coll. INESSS: Étude sur l’usage concomitant des antipsychotiques. Mai 2009. p. 14 Marie-France Demers, Soins pharmaceutiques V: Traitement de la schizophrénie, faculté de pharmacie, Université Laval, Mars 2011 Nathalie Dion, Soins pharmaceutiques V: Maladie affective bipolaire, faculté de pharmacie, Université Laval, Mars 2011 Julie Duchaine Les hauts et les bas de la maladie bipolaire… Les stabilisateurs de l’humeur. Présentation APES, 30 mai 2013 Micromedex- Drugdex, Truven Health Analytics Inc. 2015 Rx Vigilance, mise à jour Mars 2015. Association des résidents en pharmacie de l’Université Laval (ARPUL), Apothicaire de poche 2012 Virani AS, Bezchlibnyk-Butler KZ, Jeffries JJ, Procyshyn RM, Clinical handbook of psychotropic drugs, 19ème edition, 2012 Stahl MS, Stahl’s essential psychopharmacology Online- Antipsychotics, 2 nd edition Stahl MS, Stahl’s essential psychopharmacology Online- Mood stabilizers.

Références • • • Christian Shriqui, Évaluation des syndromes extrapyramidaux à l’ère des antipsychotiques atypiques, 2012 Yatham LN. et coll. Canadian Network for Mood and Anxiety Treatments (CANMAT) and International Society for Bipolar Disorders (ISBD) collaborative update of CANMAT guidelines for the management of patients with bipolar disorder: update 2013. Bipolar Disorders 2013: 15: 1– 44. Monographies de antipsychotiques atypiques Julie Charbonneau, Une question d’hormone ! Pharmaccro: Bulletin du département de pharmacie IUSMM. Déc 2013. Melanie Caouette, Un nouveau venu: l’asénapine (Saphris MD). Pharmaccro: Bulletin du département de pharmacie de l’IUSMM. Déc 2012. Karine Desharnais pour le département de pharmacie du CHUL Tableau des antipsychotiques. Avril 2008. Flamand-Villeneuve J. Les perturbations métaboliques liées à la prise d’antipsychotiques de seconde génération : revue de littérature et prise en charge. Pharmactuel Vol. 43 N° 2 Avril - Mai - Juin 2010 Julien C. La lurasidone (Latuda®): Encore un autre antipsychotique atypique ? CHULCHUQ, octobre 2012 Cipriani A. et coll. , Comparative efficacy and acceptability of antimanic drugs in acute mania: a multiple-treatments meta-analysis. Lancet 2011; 378: 1306– 15