Prothrombin family 1 prothrombin 2 Vitamin K 3
* Prothrombin family: 1) 정의-- 구조가 prothrombin과 유사 2) Vitamin K 의존성 단백질. 간에서 합성 3) 종류-- II, VII, IX, X, Protein C (Protein S, Protein Z) 4) Gla domain(γ-carboxyglutamic acid) 형성 5) 기능-- serine protease, PL상에서 활성화 반응 또는 억제반응에 관여 IXa ↓ VIIIa X-→ Xa * VIII인자-- v. WF와 복합물형성. 결핍 시-- Hemophilia A (IX 결핍-- Hemophilia B) 1% 이하 시 출혈
I. 응고과정 1. 외인계 응고과정 tissue factor(tissue thromboplastin, TF) + 제 VII인자 + Ca++ → TF(III)-VII-Ca(Complex) ↓Ca++ IX인자→ IXa X인자→ Xa VII인자→ VIIa(serine protease) * Tissue factor-- endotoxin, IL-1, TNF에 의해 합성
<참고> 외인계(Extrinsic) coagulation initiated thromboplastin ↓ Factor VII-→ Factor VIIa ↓ Factor X-→ Factor Xa (Tissue thromboplastin) ↓ Va, PL Ca++ Prothrombin(II)-→ Thrombin ↓ Fibrinogen-→ Fibrin(soluble, monomer) ↓ XIIIa Fibrin(insoluble, clot, stable) ** Prothrombin(II)-→ Thrombin ↓ Factor. XIII-→ Factor XIIIa ↓ Fibrin(soluble, monomer)-→ Fibrin(insoluble, clot, stable)
2. 내인계 응고과정 HMWK, prekallikrein ↓ Factor XII + 이물면(-)-→ XIIa ↓ XI-→ XIa (serine protease) ↓ Ca++ IX-→ IXa ↓ PL, Ca++, VIIIa X-→ Xa (plasma thromboplastin) * 이물면-- kaolin, dextran, glass, celite, ellagic acid, sulfatides
<참고> 내인계(Intrinsic) coagulation initiated Factor XII-→ Factor XIIa ↓ Factor XI-→ Factor XIa Ca++ ↓ Factor IX-→ Factor IXa VIIIa, PL ↓ Factor X-→ Factor Xa ↓ Va, PL Ca++ Prothrombin(II)-→ Thrombin ↓ Fibrinogen-→ Fibrin(soluble, monomer) ↓ Fibrin(insoluble, clot, stable)
3. 공통경로 1) 외인계에 의한 제 X인자의 활성화: VIIa, tissue factor, Ca++ Xa, IXa Ca++ ↓ VII + tissue factor-→ VIIa + TF(complex) ↓ X인자-→Xa 2) 내인계에 의한 제 X인자의 활성화: IXa, VIII, PL, Ca++ IX VIII ↓ ↓ IXa- VIIIa(complex) ↓ Ca++, PL X-→ Xa
3) 활성화된 X 인자에 의한 Prothrombin의 활성화 Xa ↓ V, PF-3, Ca++ prothrombin-→ thrombin ↓ fibrinogen-→ fibrin monomer + fibrinopeptide A, B ↓ fibrin dimer ↓ fibrin trimer fibrin polymer(insoluble)
5. 섬유소 형성과 용해 * Thrombin-- fibrinogen, XIII, V, VIII(응고인자)과 혈소판 막 당단백, Protein C, Protein S에 효소로 작용 thrombin ↓ fibrinogen-→ fibrin monomer + fibrinopeptide A, B ↓ fibrin dimer ↓ fibrin polymer(insoluble) * 형성된 fibrin은 당단백(혈소판 수용체), 점착단백질(thrombospondin, fibronectin, platelet fibrinogen)과 결합 ex) XIIIa← fibronectin → fibrin. GPIb(GPIIb/IIIa) ← v. WF → 기질
** 섬유소원의 분해 기전: fibrinogen--→ fragment X-→ fragment D ↑ fragment Y-→ fragment D (MW 85, 000) plasmin fragment E (MW 55, 000) X, Y fragment-- 초기(early) FDP D, E fragment-- 후기(late) FDP ** Plasminogen activator의 종류 ① fibrinolysokinase(fibrinokinase)-- 조직과 혈장 (direct) ② urokinase-- urine (direct) ③ staphylokinase, streptokinase(indirect) -- bacteria(섬유소 용해) (indirect) * Streptokinase의 기전: proactivator I-→ activator I ↑ │ streptokinase ↓ Plasminogen-→ plasmin
* 혈액응고조절 인자-- TFPI, antithrombin Serine protease inhibitor-- Antithrombin, kallikrein, XIIa, IXa * 섬유소 용해기전 ① thrombin 자극→ 내피세포-- t-plasminogen activator 유리 (t-PA) ↓ plasminogen-→ plasmin ↓ fibrinogen, fibrin 분해-→ Fg. DP, FDP 생성 thrombin 활성억제, 섬유소중합억제 ② prourokinase 합성(내피세포)--→ urokinase (u-PA) ↓ plasminogen--→ plasmin
1. Fibrinogen(Factor I) * 특성-- 간에서 생성(1. 7 -5. 0 g/day) 증가-- 조직의 상해, 염증, 스트레스 선천성 fibrinogen 이상증(무섬유소원혈증환자)-- 출혈성 경향 * 분포-- 혈장단백질, α-granule * 기전(3단계)-- fibrinogen--→ fibrin 1단계 α-thrombin 2단계 3단계 α-thrombin ↓ ↓ ↓ Fibrinogen → fibrin monomer→ fibrin polymer→ fibrin(gel)→ fibrin(stable) ↘ Fp. A(fibrinopeptide) ↘ Fp. B ↘ ↑ Fp. C XIIIa
* Fibrin monomer 형성단계 ① α-thrombin ↓ fibrinogen→ fibrin monomer ↘ Fp. A(fibrinopeptide) ② Thick fibrin fiber 내로 긴 protofibril이 결합-→ 응괴(polymer, fibrin network)형성 ③ lysine side chain + glutamic side chain-- stable ↑(촉매) XIII → XIIIa ↑ thrombin, Ca++
** 섬유소원의 분해 기전: fibrinogen--→ fragment X-→ fragment D ↑ fragment Y-→ fragment D (MW 85, 000) plasmin fragment E (MW 55, 000) X, Y fragment-- 초기(early) FDP D, E fragment-- 후기(late) FDP
2. Prothrombin(Factor II) * 특성-- 간에서 합성, vit. K 의존성. serine protease의 전구체형 r-carboxyglutamic acid(Gla domain, 10군데) 함유, sulfide bond(3군데) vit-K 의존성인자-- methionine이 시작 아미노산 * 활성화 기전: prothrombin―→ thrombin ↑ Ca++, PL, Xa/Va(prothromninase) -- Xa인자 단독보다 약 1000배 정도 더 활성화 - 활성화 촉진 기전: r-carboxyglutamic acid(X 인자내) + Ca++ + PL→ X complex + V→ complex 형성-- 인지질 교질입자(PLs micelle) 상에서의 촉진
3. Tissue thromboplastin(Factor III) * 분포-- 조직(뇌, 폐) 외막-- 정상적인 혈액 내에서는 형성되지 않는다 VII (VIIa) + TF(tissue factor)--→ TF/VII (TF/VIIa) XIIa, Xa ↓ TF/VII--→ (TF/VIIa) ↓ IX, X--→ IXa, Xa * 활성화 기전-- PHA, endotoxin, IL-1, TNF, phorbol esters, thrombin에 의해 혈관내피세포가 조직인자로 활성화 * 기능-- IX, X ―→ IXa, Xa ↑ Ca++, PL, VIIa * 특성-- 열에 안정, lipoprotein, thromboplastin 형성-- Xa가 필요. PL과 단단히 결합
6. 응고인자 Factor VII * 특성-- 간에서 합성, Vit. K 필요, glycoprotein. γ-carboxyglutamic acid 가짐(Gla domain), EGF domain을 갖는다 serine protease, * 기능-- ① X―→ Xa ↑ VIIa, Ca++, tissue thromboplastin 기전-- Gla domain ② IX―→ IXa * 활성화 기전-- ① 조직 인자와 결합(VIIa-TF복합물)하여 활성화 ② 자기촉매기전에 의해(외인계) VII―→ VIIa ↑ II, IXa, XIIa, Ca++, PL
9. 응고인자 Factor X * 특성-- 간에서 합성, Vit. K 필요, glycoprotein(α-globulin). serine protease, Gla domain * 활성화 과정-- ① Ca++, PL의 존재하에 IXa/VIIIa 에 의해 활성화– activation peptide 분리(52 -53 사이) ② VIIa/TF(III)에 의해서도 활성화 ③ Russell 살무사 독약(Russell viper venom)에 의해 활성화 * 유전양식-- 상염색체 열성유전-- 이형접합-- 무증상, 비정상출혈 동형접합-- 출혈성 경향 * 응고능 검사: PT, a. PTT, RVV assay-- X Ketchikan(PT, a. PTT, RVV-- 연장) X Marseille(PT, a. PTT--연장, RVV-- 정상) X San antonio(PT--정상, a. PTT-- 연장) Stuart-Power factor(BT, TT--정상) * 기능-- prothrombin―→ thrombin. ↑ Xa VII―→ VIIa ↑ Xa
13. Thrombomodulin * 혈액항응고성 단백질 * 기능-- ① thrombin과 결합하여 V, VIII, XIII 활성화-- 응고항진 ② 혈소판 활성화-- 응고항진 ③ Protein C 활성화-- 응고억제 * 분포-- lung, placenta, spleen, liver 순 14. Prekallikrein * 특성-- 간에서 합성. glycoprotein(γ-globulin). HMWK와 복합체 형성 순환 * 활성화 과정-- prekallikrein-→ kallikrein ↑ HMWK, Ca++, XIIa * 불활성화-- α 2 -macroglobulin과 C 1 -inhibitor에 의해 * 기능-- XII, HMWK, urokinase 활성화 * 결핍 시 -- a. PTT(연장)
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