PROTENR VE NEFROTK SENDROM Dr ule engl Nefroloji

PROTEİNÜRİ VE NEFROTİK SENDROM Dr. Şule Şengül Nefroloji Bilim Dalı

GLOMERÜL NEFRON

FİLTRASYON MEMBRANININ PROTEİNLERE KARŞI BARİYERLERİ PROTEİNLERİN VE MEMBRANIN ELEKTRİKSEL YÜKÜ Ø PROTEİNLERİN BÜYÜKLÜĞÜ VE ŞEKLİ Ø

SIZE-SELECTIVITY (büyüklük) Endotelyal hücreler arasındaki pencereler (375 -400 Å) CHARGE-SELECTIVITY (elektriksel yük) Endotelyal hücrelerde • sialoglikoproteinler GBM da • heparan sülfat proteoglikanlar negatif yük GBM’daki porlar (40 -45 Å) Epitelyal hücre ayaksı çıkıntıları arasındaki slit diyafram NŞ da negatif yüklü proteinlerin (albümin) filtrasyonunun engellenmesi 150. 000 daltonun üzerindeki proteinlerin geçişini engeller 60. 000 -150. 000 dalton arasındaki proteinlerin geçişini engeller

Proteinüri SAĞLIKLI BİR ERİŞKİNDE ≤ 150 mg/gün Fonksiyonel proteinüri (Transient – geçici proteinüri) Ø Ateş Ø Egzersiz Ø Konjestif kalp yetmezliği Ø Albümin infüzyonu Ø Vazopressor ajanlar (ANG II, norepinefrin) NON-NEFROTİK DÜZEYDE PROTEİN ATILIMININ GEÇİCİ OLARAK ARTTIĞI DURUMLAR (genellikle <1 g/gün)

ULTRAFİLTRATTAKİ PROTEİNLERİN RESEPTÖR ARACILI ENDOSİTOZU Protein M: Megalin C: Cubilin RAP: Receptor-Associated Protein RME: Receptor-Mediated Endocytosis Ly. H: Lizozomal Hidroliz aa: Aminoasit

Proteinürinin Normalleri Fizyolojik proteinüri erişkinlerde ≤ 150 mg/gün l 20 -30 mg albumin l 10 -20 mg düşük molekül ağırlıklı proteinler l 40 -60 mg Tamm-Horsfall proteini ve diğerleri Ø Yüksek albumin atılımı (Mikroalbuminüri) l diyabetik nefropati ve kardiyovasküler risk değerlendirilmesinde-hipertansiflerde l 30 -300 mg/gün l albumin/kreatinin = 0. 03 -0. 3 Ø Overt proteinüri (aşikar proteinüri, çok yüksek albumin atılımı) (Makroalbuminüri) l Albumin atılımının >300 mg/gün Ø

Proteinüri: Tanımlar ve Türleri (1) (Persistan Proteinüriler) İzole proteinüri: Hematüri veya GFH’de azalma olmaksızın proteinüri olması Ø Ortostatik proteinüri: (<1 -2 g/gün) Ø l (30 yaş üzerinde sık görülmez, adolesanlarda %2 -5+) Glomerüler proteinüri Ø Tübüler (tübulointerstisyel) proteinüri Ø Taşma proteinürisi Ø Post-renal proteinüri Ø l l İdrarda hem albumin hem de total proteinin ölçülmesi proteinürinin türünün saptanmasına yardımcı olabilir İdrarda [albumin] / [protein] > 0. 4 ise ağırlıklı olarak glomerüler proteinüri

Proteinüri: Tanımlar ve Türleri (2) Glomerüler proteinüri: Albumin gibi makromoleküllerin filtrasyon bariyerini geçmesiyle oluşur (Miktar değişken, genellikle nefrotik) l Diyabetik nefropati ve diğer glomerüler hastalıklar l Benign nedenleri, ortostatik proteinüri ve egzersizle indüklenen proteinüri (1 -2 gr/gün ü geçmez) Ø Tübüler proteinüri: İdrara geçen düşük molekül ağırlıklı proteinlerin (hafif zincir, RBP, B 2 -mikroglobulin. . ) bir tübüler hastalık nedeniyle proksimal tubuler reabsorbsiyonunun bozulduğu ya da glomerüler hastalık nedeniyle idrara geçişlerinin arttığı durumlarda görülür (<3 gr/gün) Ø Taşma proteinürisi: Dolaşımda artmış proteinlerin ultrafiltrata geçişlerinin arttığı durumlarda görülür (Miktar değişken, nefrotik olabilir) l Hafif zincir (MM), lizozim (AML), myoglobin (rabdomiyoliz), hemoglobin (intravasküler hemoliz) Ø Post-renal proteinüri: İYE’nin seyri sırasında görülebilen genellikle lökositürinin eşlik ettiği non-albumin proteinüridir (<1 gr/gün) Ø

Proteinüri Tayin Yöntemleri (1) Ø SEMİKANTİTATİF YÖNTEMLER l Standart idrar tetkik çubukları: • Albumini veya proteini saptamaya yönelikler • Non-albumin proteinlere insensitif • Negatif • • • Eser- 15 -30 mg/dl 1+ — 30 -100 mg/d. L 2+ — 100 -300 mg/d. L (proteinüri >500 mg/gün) 3+ — 300 -1000 mg/d. L 4+ — >1000 mg/d. L Yalancı pozitiflik: İV iyotlu kontrast madde kullanıldıktan sonra (24 saat beklenmeli), alkali idrar (p>8), ağır hematüri ve lokal antiseptiklerin kullanıldığı durumlarda görülebilir

Proteinüri Tayin Yöntemleri (2) Ø SEMİKANTİTATİF YÖNTEMLER l l l Sülfosalisilik asit (SSA) testi: İdrardaki tüm proteinleri saptar ve duyarlılığı 5 -10 mg/dl’dir İdrar çubuğu negatif, SSA pozitif ise non-albumin proteinüri akla gelmeli 1 ölçü idrar supernatantı + 3 ölçü SSA (%3) karıştırılır ve bulanıklık derecelendirilir • • • 0 -----bulanıklık yok Eser-hafif bulanıklık (1 -10 mg/dl) 1+--arkasından yazı okunabilen bulanıklık (15 -30 mg/dl) 2+--presipitat oluşmadan beyaz bulutlanma (40 -100 mg/dl) 3+--belirgin presipitatla yoğun beyaz bulutlanma (150 -300 mg/dl) 4+--çökelti oluşması (500 mg/dl)

Proteinüri Tayin Yöntemleri (3) Ø Kantitatif Yöntemler l 24 saatlik idrarda turbidimetrik yöntemle: • Altın standart yöntemdir • Zahmetlidir • <50 yaş altı kadında 24 sa kreatinin atılımı 15 -20 mg/kg, erkekte 20 -25 mg/kg • >50 -90 yaş arasında günlük kreatinin atılımı %50 daha az l l Protein / Kreatinin Albumin / Kreatinin

Proteinüri: Yaklaşım (1) Anamnez - Fizik İnceleme l DM, malignite, sistemik hastalıklar, otoimmun hastalıklar, önceki böbrek hastalığı, ilaç kullanımı, infeksiyonlar…. . Ø Laboratuvar İncelemeleri: l İdrar sedimenti, dismorfik eritrositler, sellüler silendirler, lökositüri, lipidüri l Serum kreatinin, GFH tahmini Bu değerlendirme sonucunda aşikar bir etiyoloji saptanmamış izole proteinürili hastalar transient (geçici) proteinüri ve ortostatik proteinüri açısından değerlendirilmelidir Ø

Proteinüri: Yaklaşım (2) Persistan proteinüri (>500 mg/gün) ve / veya yüksek albuminüri saptanan hastalar ileri değerlendirme, tanı yöntemleri (böbrek biyopsisi vs) ve tedavi planı açısından nefroloğa yönlendirilmelidir Genel Yaklaşım: Ø İzole persistan proteinüri 1 gr/gün’ ün altında ise böbrek biyopsisi önerilmez Ø 1 -2 gr/gün persistan proteinürinin değerlendirilmesinde biyopsi kararında sistemik ve laboratuvar değerlendirme sonuçları önemlidir Ø >3 gr/gün persistan proteinüri durumlarında kontrendikasyon yoksa böbrek biyopsisi genellikle önerilir Ø

Glomerüler Hastalıklar Asemptomatik İdrar Bulguları Hızlı İlerleyen Glomerülonefrit • 150 mg-3 gr/gün proteinüri • Günler/haftalar içinde böbrek yetersizliği gelişimi • Mikroskopik hematüri • Proteinüri (sıklıkla<3 gr/gün) • Eritrosit silendirleri, hematüri • Diğer sistemik vaskülit bulguları Makroskopik Hematüri Nefritik Sendrom Kronik Glomerülonefrit • Oligüri • Hipertansiyon • Eritrosit silendirleri, hematüri • Böbrek yetersizliği • Ödem • Proteinüri (sıklıkla>3 gr/gün) • Hipertansiyon • Küçük böbrek boyutları • Ani başlangıç ve kendini sınırlandırma eğilimi Nefrotik Sendrom Proteinüri (>3. 5 gr/gün) - Hipoalbuminemi(<3. 5 g/dl) Ödem - Hiperkolesterolemi - Lipidüri

NEFROTİK SENDROM: TANIM Ø Karakteristik Pentad l l l Proteinüri (>3. 5 gr/gün) Hipoalbuminemi(<3. 5 gr/dl) Ödem Hiperkolesterolemi Lipidüri >3. 5 gr/gün proteinürisi olan her hastada sendromun tüm bulguları gözlenmeyebilir Ø Ağır proteinüriye albumin sentez yanıtındaki bireysel farlılıklar bunda etkili olabilir Ø

NEFROTİK SENDROM: ETİYOLOJİ PRİMER SEKONDER

Sekonder Nefrotik Sendrom Nedenleri Ø Ø İNFEKSİYONLAR Bakteriyel • Streptokok, stafilokok, tbc, sfiliz, lepra Viral • Hepatit B ve C, CMV, Epstein-Barr, HIV Helmintik • Şistosomiazis, filariazis, ekinokok Protozoal • Malarya, toksoplazmozis MALİGNİTELER Ø Soliter • Akciğer, kolon, mide, meme, böbrek, serviks, over, prostat, pankreas Ø Lenfoproliferatif • Lösemi, lenfoma, multipl myelom

Sekonder Nefrotik Sendrom Nedenleri l l l l SİSTEMİK HASTALIKLAR Diabetes Mellitus Amiloidozis SLE Vaskülitler Kriyoglobülinemi Dermatomiyozit Sarkoidoz Miksödem l l l HEREDİTER HASTALIKLAR Alport sendromu Fabry hastalığı Nail-patella sendromu Orak hücreli anemi Konjenital nefrotik sendrom 1 -antitripsin eksikliği

Sekonder Nefrotik Sendrom Nedenleri l l l l İLAÇLAR Penisilamin, probenesid, pamidronat Parametadion, trimetadion Kaptopril, NSAİ ilaçlar Organik altın, eroin Bizmut, civa ALLERJENLER Yılan ve böcek sokması Polenler Aşı ve serumlar l l l DİĞER Gebelik Akselere hipertansiyon Konjestif kalp yetmezliği Konstrüktif perikardit Vezikoüreteral reflü Kr. transplant rejeksiyonu

NEFROTİK SENDROM KLİNİK: ÖDEM Ø Yaygındır Ø Anazarka tarzında olabilir Ø Kolay godet bırakır

Hipoalbuminemi Tırnaklarda beyaz bantlar (Muehrcke bantları) hipoalbumineminin karakteristik bulgusudur. Ø Hipoalbuminemi, nefrotik sendromun önemli 2 metabolik sonucuyla da hiperkoagülabilite ve hiperlipidemi- ilişkilidir. Ø

Nefrotik Sendrom: Laboratuvar q q q q q Serum kreatinin ve GFH T. Protein Albümin T. Kolesterol Trigliserid VLDL-kolesterol LDL-kolestrol HDL-kolesterol N, , s. T 3, s. T 4 N TSH N Protein Elektroforezi § Albümin § Alfa 1 globülin , N § Alfa 2 globülin § Beta globülin , N § Gamma globülin İmmun belirteçler: • ANA, ANCA, Ig’ler, komplemenlar…. İdrar incelemesi:

Nefrotik Sendromlu Hasta: Yaklaşım Ø Etiyolojinin saptanması Ø Histopatolojik lezyonun belirlenmesi Ø Komplikasyonların araştırılması Ø Prognozun değerlendirilmesi Ø Tedavi l Konservatif tedavi l Hastalığa spesifik tedavi

Primer Nefrotik Sendromlar: Histopatolojik Sınıflama Ø Minimal değişiklik hastalığı Ø Fokal segmental glomerüloskleroz Ø Membranöz nefropati Ø Membranoproliferatif glomerülonefrit Ø Mezangial proliferatif glomerülonefrit Ø Ig. A nefropatisi

Minimal Değişiklik Hastalığı: MDH (Nil Hastalığı-Lipoid Nefroz) Ø Çocuklarda sık Ø 10 yaş % 90 Ø 10 yaş % 50 Ø Erişkin % 15 -20 Ø Erkeklerde sık Ø Ani başlangıçlı NS Ø Öncesinde ÜSYE sık Ø Atopiklerde sık Ø ABY eşlik edebilir q Hematüri % 10 -30 q Hipertansiyon nadir q Selektif proteinüri q Tromboz riski yüksek q Ig. A ve Ig. E düzeyleri yüksek olabilir q Komplemanlar normal

MDH Ø Primer (İdiyopatik) SEKONDER NEDENLER Ø Hodgkin hastalığı Ø Lösemi Ø NSAI ilaçlar, altın Ø Lityum, interferon Ø Viral ve parazitik inf. Ø Allerjik olaylar Ø Maligniteler HİSTOPATOLOJİ Nil hastalığı ya da minimal değişiklik hastalığı olarak adlandırılmasının nedeni: IM: Normal veya minimal değişiklikler IF: İmmün depolanma yok veya minimal EM: Epitelyal hücrelerin ayaksı çıkıntılarında füzyon

MDH PATOGENEZ PROGNOZ T hücre disfonksiyonu B hücre disfonksiyonu İYİ Glomerüler permeabilite Faktörü? ? ? IL-13?

Fokal Segmental Glomerüloskleroz: FSGS Ø Genç erişkinlerde sık Ø Ø Ø % 15 -25 % 60 -75 nefrotik sendrom % 30 non-nefrotik proteinüri Hipertansiyon % 45 -65 GFH azalması % 25 -50 Hematüri % 30 -50 Ailesel formlarının tedaviye yanıtı kötüdür Ø Nonselektif proteinüri Ø Komplemanlar normal Ø CIC (% 10 -30) Ø Tübüler bozukluklar l Piyüri l Lenfositüri l Glikozüri l Aminoasidüri l Fosfatüri

FSGS ØPrimer (idiyopatik) FSGS: Sıklıkla nefrotik sendrom+ Ø Sekonder FSGS: Sıklıkla non-nefrotik proteinüri+ Ø AIDS (HIVAN) Ø Eroin alışkanlığı Ø NSAI ilaçlar, IFN, siklosporin, pamidronat Ø Morbid obezite Ø Orak hücreli anemi Ø Veziko-üreteral reflü Ø Renal hipoplazi Ø HİSTOPATOLOJİ IM: Glomerüllerin %50’sinden azında segmental skleroz IF: Yok ya da az miktarda düzensiz Ig. M ve C 3 EM: Ayaksı çıkıntılarda düzleşme Ø Histolojik varyantlar: • Klasik FSGS • Kollapsla seyreden varyant • Tip varyantı • Perihiler varyant • Sellüler varyant

FSGS PATOGENEZ Dolaşan faktör: Soluble urokinaz plasminogen activator protein (su. PAR): Erişkin hastaların 2/3’ünde+ PROGNOZ 10 yıllık renal sağkalım % 25 -50 Spontan remisyon seyrek Sitokinler (TGF-β) Tedaviye yanıt kötü Hemodinamik faktörler Progressif seyir Ailesel eğilim (HLA) Genetik faktörler Transplantasyondan sonra nüks sık (%20 -30)

Membranöz Nefropati: MN Ø Erişkinlerde sık Ø %75 primer (idiopatik) Ø Pik insidans 40 -50 yaş % 25 Ø % 80 -90 nefrotik sendromla seyreder Ø % 10 -20 non-nefrotik proteinüri + Ø Hipertansiyon %30 Ø GFH normal veya hafif azalmış (%30) Ø Trombotik olaylar sık ØŞiddetli proteinüri % 10 -20 selektif ØMikroskobik hematüri % 50 ØMakroskopik hematüri nadir ØKompleman düzeyi normal

MN Primer (İdiyopatik) MN: • HİSTOPATOLOJİ Hastaların çoğunda IM: GBM’ da diffüz kalınlaşma podositlerde bulunan fosfolipaz A 2 reseptörüne IF: GBM boyunca granüler tarzda karşı antikor (PLA 2 R) Ig G ve C 3 birikimi saptanır EM: Sekonder MN: • GBM’ nin dış tarafında Ø Maligniteler subepitelial elektron dense depozit birikimi Ø Otoimmun hastalılklar (SLE. . ) • Ayaksı çıkıntılarda düzleşme Ø Hepatit B ve C • Depozitler arasından GBM’ nin Ø Altın, D-penisilamin, kaptopril, ekspansiyonu (spike) NSAİ ilaçlar • GBM ile çevrelenmiş immun depozitler Ø Tiroidit

MN PATOGENEZ İmmün kompleks hastalığı HLA-DR 3, DR 2 PLA 2 R Ab pozitifliği PROGNOZ 10 yıllık renal sağkalım % 65 -75

Membranoproliferatif GN: MPGN Ø Hipokomplemantemi l C 3 ve /veya C 4 (%75 -80) l Persistan düşüklük Ø % 50 nefrotik sendrom l C 4 nefritik faktör Ø % 25 asemptomatik l C 3 nefritik faktör idrar anormalliği Ø Tip I: C 3 ve C 4 düşük, C 4 nefritik Ø % 25 akut GN faktör+ Ø Çocuk ve genç erişkinde sık Ø % 10 -15 Ø Ø Proteinüri non-selektif Ø Tip II (Dense deposit hst. ): C 3 düşük ve C 4 normal, C 3 nefritik Hipertansiyon+ faktör+ Hematüri tipik Ø Tip III GFH azalması % 50

MPGN ETİYOLOJİK SINIFLAMA: İmmunkompleks mediated MPGN: l Hepatit C ve B, endokardit, fungal infeksiyonlar, şistozoma, ekinokok. . l Otoimmun hastalıklar (SLE, Sjögren ve RA) l Monoklonal gammopatiler l Maligniteler Kompleman mediated MPGN: 1. Dense depozit hast. (DDD) 2. C 3 GN HİSTOPATOLOJİ: IM: Mezangial hipersellülarite • Endokapiller proliferasyon • Glomerüler kapiller duvarlarda çift kontur görünümü • GBM da kalınlaşma (immunkompleksler ya da kompleman faktörlerinin birikimi) • IF/EM: • Dense depozitler ve/veya C 3 birikimi

MPGN PATOGENEZ Kompleks PROGNOZ Tip I 10 yıllık renal sürvi % 60 -70 Nefrotik % 40 Non-nefrotik % 80 -90 Tip II DAHA KÖTÜ

Nefrotik Sendromun Metabolik Etkileri ve Komplikasyonları Ø Ø Ø Negatif nitrojen dengesi: Ağır proteinüri, diyette aşırı protein kısıtlaması ve defektif albumin sentezi vücutta negatif nitrojen dengesine yol açar, kas kitlesinde önemli derecede kayıplar olur, ödem bu kaybı gizleyebilir. Hiperkoagülabilite, arteriyel ve venöz tromboz, venöz tromboembolizm Hiperlipidemi ve lipidüri Diğer metabolik etkiler İnfeksiyonlar Böbrek fonksiyonlarında akut veya kronik değişiklikler

Nefrotik Sendromda Koagülasyon Anormallikleri-Hiperkoagülabilite

Nefrotik Sendromun Metabolik Etkileri ve Komplikasyonları Ø Hiperlipidemi ve lipidüri l l Ani gelişen ksantelesma gözlenebilir. Gelişen lipid bozuklukları aterojenik türdendir. Primer hastalığın tedaviye iyi yanıt vermediği durumlarda, uzayan nefrotik döneme 5 -10 yıl içinde ek kardiyovasküler risk faktörleri (HT ve üremi gibi) eklenebilir. Genel kabul gören görüş nefrotik hastalarda 5 kat artmış kardiyak ölüm riski söz konusudur.

Nefrotik Sendromun Metabolik Etkileri ve Komplikasyonları: Hiperlipidemi KSANTELESMA

Nefrotik Sendromda Lipid Anormallikleri-Hiperlipidemi

Nefrotik Sendromun Metabolik Etkileri ve Komplikasyonları Ø Böbrek fonksiyonlarında akut ya da kronik değişiklikler l ABY nedenleri • • • Volum kaybına bağlı prerenal ABY, ATN Sepsise bağlı ATN İntrarenal ödem Akut bilateral renal ven trombozu İlaç toksisitesi Primer hastalığın kresentik glomerülonefrit gibi bir hastalığa transforme olması • NSAİ ilaçlar veya ACEinhibitörleri / AII antagonistlernin hemodinamik etkileri

Nefrotik Sendromun Metabolik Etkileri ve Komplikasyonları Ø Böbrek fonksiyonlarında akut ya da kronik değişiklikler l KBY gelişimi • Primer hastalığa bağlı glomerüler hasarın şiddeti • Proteinürini etkisi

NEFROTİK SENDROM: TEDAVİ Ø SEKONDER NEFROTİK SENDROM: l Altta yatan nedenin (infeksiyon, malignite, ilaç vb. ) tedavisi hedeflenmelidir Ø PRİMER NEFROTİK SENDROM: l l Konservatif tedavi ve genel önlemler Hastalığa spesifik tedavi