Projet Collaboratif AC 33 Virologie des hpatites Prvalence

Projet Collaboratif AC 33 Virologie des hépatites Prévalence et impact des mutations pré-thérapeutiques de résistance aux inhibiteurs de protéase (IP) du VHC sur la réponse à une tri-thérapie, chez les patients « répondeurs nuls » à la bithérapie NR_MUTJ 0

Rationnel -Chez les répondeurs nuls en tri-thérapie ou ceux ayant baissé de moins de 1 log en phase de lead-in: RVS= 30 -40% 1 -4 Merck. FDA Antiviral Drugs Advisory Committee Meeting: boceprevir capsules (NDA 202 -258) briefing document 1 -Bronowicki 2012, 2 -Zeuzem, 2011; 3 -Foster, 2013; 4 -Vierling, 2011

Résistances à baseline détectables en Sanger Bartels, JID, 2008 N=570 2% N=507 8. 6%1 a 1. 6%1 b V 23, V 36, A, 39, T 54, Q 41, F 43, R 109, S 138, R 155, A 156, D 168, V 170, and S 489 Gaudieri, Hepatology, 2009 N=161 18. 4%1 a 17. 6%1 b V 36, Q 41, F 43, T 54, R 109, I 153, R 155, A 156, D 168, V 170, E 176 Vallet, AVT, 2011 N=81 5% Besse, JVM, 2012 N=63 19% N=3347 3% Kuntzen, Hepatology, 2008 Bartels, J Virol, 2013 V 36, T 54, V 55, Q 80, R 155, A 156, V 158, D 168, V 170 V 36, Q 41 F 43, T 54, V 55 Q 80, R 109, R 155, A 156, V 170, A 87, R 117, N 174, S 138 Pool phase 2 et 3 Vertex 6% NS 5 A et 18% site actif NS 5 B BOC FDA Incivek FDA N=980 4% N=? 5% Phase 3 BOC: V 36 M, T 54 A/S, V 55 A, R 155 K. Phase 3 TPV: V 36, T 54, R 155, D 168

L’expérience grenobloise: mutants présents à J 0 P 26 T 54 S: 89. 5% Q 80 K: 94. 1% 7 T 54 S: 99. 2% Q 80 K: 98. 8% 5 4 bit-therapy 3 tri-therapy 2 1 0 D 0 W 4 W 8 W 12 W 16 W 20 W 24 follow-up T 54 S: 99. 3% V 55 A: 2% T 54 S: 98. 5% R 155 K: 97% P 33 7 T 54 S: 99. 9% R 155 K: 1. 5% T 54 S: 99. 5% 6 Viral load (log IU/ml) 6 T 54 S: 99. 5% R 155 K: 1. 6% 5 4 bi-therapy tri-therapy 3 2 1 0 D 0 W 4 W 6 W 8 W 12 W 24 follow-up

Objectifs Hypothèse: la présence de mutations de NS 3 majoritaires à J 0 pourrait avoir un impact sur la réponse en tri-thrérapie IFNPeg-RBV-IP des mauvais répondeurs à la bi-thérapie IFNPeg-RBV Objectif I: décrire la prévalence des mutations de résistance aux IP détectables en Sanger chez les patients ayant un ATCD de réponse nulle en bi-thérapie Objectif II: comparer les prévalences obtenues chez les patients atteignant la RVS en tri-thérapie et celle observée chez ceux ne l’atteignant pas

Méthode Calcul d’effectif: 375 patients avec une projection de 150 RVS pour 225 non RVS Etude rétrospective sur sérothèque Critères inclusion: -ATCD de NR (<2 log S 12) ou lead-in < 1 log UI/ml -présence d’un sérum pré-thérapeutique -avoir été ou être en fin de ttt en tri-T TPV/BOC Exclusion: arrêts pour EI A faire: -séquençage NS 3 -Protéase sur échantillon préthérapeutique -remplissage et envoi d’un fichier GREG+ destiné à cette étude avec données démographiques cliniques et séquence interprétée

Méthode 25 laboratoires ont répondu OK sur le 1 er mail Estimation inclusions: 250 patients sur 16 labos ayant répondu sur le nombre d’inclusion Calendrier: Inclusion des patients: Juillet 2013 -Décembre 2013 GREG+ dédié: novembre 2013 Réalisations des analyses: Octobre 2013 -Janvier 2014 Envoi des données : Février 2014 Analyse: Mars 2014 -Juin 2014