Programme I Introduction lhmatopose II Equations de MichaelisMenten

Programme I Introduction à l’hématopoïèse II Equations de Michaelis-Menten III Fonction de Hill IV Modèles structurés: quelques modèles du cycle cellulaire IV Méthode des caractéristiques V Equations à retard VI Etude de la stabilité VII Simulations numériques VIII Applications aux pathologies

I Introduction à l’hématopoïèse Question: qu’est-ce que l’hématopoïèse?

DEFINITION de l’hématopoïèse: Ensemble des phénomènes qui concourent à la fabrication et au remplacement continu et régulé des cellules sanguines Question: où cela se passe-t-il?

Moelle Osseuse Rentrons un peu plus dans les détails…

Passons en revue détaillée les différentes lignées: -rouge (érythropoïèse) -plaquette (mégacaryopoïèse) -blanche (leukopoïèse)

Erythropoïèse

Mégacaryopoïèse

Leukopoïèse

Modéliser le cycle cellulaire

Le cycle cellulaire: quitte ou double Interphase Phase G 1 (Gap) : la première phase de l’interphase va de la fin de la phase M précédente jusqu’au début de la synthèse de l’AND, elle est appelée G 1 (G désignant le terme anglais Gap ou Growth). Pendant cette phase, l’activité biosynthétique de la cellule, qui a été consirablement ralentie dans la phase M se poursuit à son maximum. Cette phase est marquée par une synthèse de plusieurs Phase de repos: pour la phase S, et principalement celles utilisées pour la enzymes nécessaires réplication de l’ADN. La durée de la phase G 1 varie considérablement, même parmi les cellules différentes d’une même espèce. le terme post-mitotique quelquescommence fois utilisé pour se référer aux Phase S (Synthèse) : la phaseest S suivante avec la synthèse de l’ADN; cellules au s’achève, repos outous en les sénéscence. Lessecellules non proliférantes quand celle-ci chromosomes sont répliqués, autrement dit, entrent général dans la phase de repos G 0 àchromatides. la phase GEt peuvent chacun des en chromosome possède deux filles appelées donc, durant 1 et cette phase, la quantitépendant d’ADN une a doublé, bien que la ploïdie de la cellule rester quiescentes longue période, voire indéfiniment. (un la même (NB: La ploïdie d'uneestcellule caractérise le nombre d'exemplaires exmple le plus courant le neurone). C’est également le cas pourde lesses chromosomes). Les tauxdifférenciées. de transcription d’ARN et de synthèse de protéine sont cellules pleinement très bas pendant cette phase. Une exception toutefois reste la production d’histone sénéscence cellulaire quant à pratiquement elle est un état apparait qui. La n’est effectuée que dans cette phase (NB: qui les histones sontendes réponse à un défaut dans l’ADN ou une dégradation qui rendrait protéines basiques s'associant à l‘ADN pour former la structure de base les de la chromatine. Les non histones jouent un en rôle important dans l'empaquetage et le cellules filles viables; c’est général une alternative biologique repliement de l'ADN). La durée de la phase S est relativement constante qui amène à l’auto-destruction d’une telle cellule par APOPTOSE. dans toutes les cellules d’une même espèce. Schéma du cycle cellulaire. -Extérieur de l’anneau : I=Interphase, M=Mitose -Intérieur de l’anneau : M=Mitose, G 1=Gap 1, G 2=Gap 2, S=Synthèse -Non inclus dans l’anneau: G 0=Gap 0/Repos. La durée de la mitose a été exagérée dans le diagramme. Phase G 2: les cellules entrent dans la phase G 2 qui dure jusqu’à ce que la cellule entre en mitose. Une fois encore, s’opère une synthèse non négligeable de protéines pendant cette phase, impliquant principalement la production de microtubules qui sont nécessaires durant le processus de mitose. L’inhibition de la synthèse de cette protéine pendant cette phase empêche la cellule d’entrer en mitose. Phase M (Mitose) : la phase M est relativement courte, elle consiste en une division nucléaire (karyokinèse) et une division cytoplasmique (cytokinèse). Dans les plantes et les algues la cytokinèse est accompagnée par la formation d’une nouvelle paroi. La phase M a été structurée en 5 phases disctinctes connues sous le nom de prophase, prométaphase, anaphase et télophase, conduisant à la cytokinèse.

La régulation du cycle cellulaire implique des processus cruciaux pour la survie de la cellule, incluant la détection et la réparation des dégâts génétiques autant que la prévention de la division cellulaire non contrôlée. Les événements moléculaires qui contrôlent le cycle cellulaire sont structurés et ont une direction bien précise: autrement dit, chacun des processus se déclenche d’une façon séquentielle et il est impossible d’inverser le cycle. Rôle des cyclines et CDK: Deux classes clés de molécules régulatrices, les cyclines et les cyclines dépendantes kinases (CDK), déterminent la progression de la cellule pendant le cycle cellulaire. Régulation du gènes cycle cellulaire: La plupart des codant les cyclines et les CDK sont conservés parmi tous les eukaryotes, en général, les organismes Les cyclines sont une famillemais de plusieurs protéines impliquéesplus dans complexes ont des systèmes de contrôle du cycle cellulaire plus la régulation du cycle cellulaire. Au moment d'agir pendant le cycle élaborés incorporent plus de cellulairequi d'une jeune cellule, les composantes cyclines sont individuelles. produites et Plusieurs des principaux gènes ont été identifiés en premier chez la intéragissent avec leurs protéines kinases cycline-dépendantes levure. Lors de laafin nomenclature génétique cdc des signifiait (Cdk) spécifiques de les activer en formant facteurscell de division cycle par un numéro d’identification, par exemple promotion de suivi la maturation, ce qui déclenchera la progression de la cdc 25. cellule vers l‘interphase. Les niveaux des cyclines chutent ensuite entraînant l'inactivation des Cdk, ce qui déclenchera le processus de mitose puis mènera finalement à l'aboutissement de la division Les forment des sous de régulations les CDK des de cyclines la cellule devenue mèreunités en deux cellules et filles. Le cycle sous unités catalytiques; pas d’activité recommence ensuite avec les une cyclines remontéen’ont des niveaux de ces catalytique, et les CDK sont inactives en l’absence d’une cycline protéines dans les cellules filles, qui par leurs variations régissent le partenaire. Quand ellesappelées sont activées cycle cellulaire ont été cyclines. par une cyline, les CDK produisent une réaction biochimique appelée phosphorylation qui La découverte Cdkpour et de leurs rôles active ou inactivedes les cyclines, protéinesdes cibles orchestrer une dans entréela régulation dans du cycle cellulaire par dans Leland Hartwell, Sir Des Tim coordonée la phase qui suit le H. cycle cellulaire. Hunt et Sir Paul Nurse leur aura valu de recevoir en 2001 le prix combinaisons différentes de cyclin-CDK déterminent un processus Nobel de physiologie ou médecine. de protéines ciblées. Les CDK sont exprimées à l’intérieur de la cellule tandis que les cyclines sont synthétisées lors des différentes étapes du cycle cellulaire, en réponse à des nombreuses variétés de signaux.

Le cycle cellulaire Phase de repos G Phase de Prolifération 0 P(t) N(t) Mort Cellulaire (apoptose) Différentiation Entrée dans la phase de prolifération

Les différents contrôles agissant sur la division de cellules hématopoïétiques

Comment contrôler et où?

Présentation des paramètres du cycle cellulaire Phase de repos G Phase de Prolifération 0 (N(t)) Mort Cellulaire (apoptose) P(t) (? ) N(t) (? ) 2 e- (N(t)) Différentiation (? ) (N(t)) Entrée dans la phase de prolifération

Contrôle: deux autres exemples

Revenons au cycle cellulaire

Phase de repos G Phase de Prolifération 0 (N(t)) Mort Cellulaire (apoptose) P(t) (? ) N(t) (? ) 2 e- (N(t)) Différentiation (? ) (N(t)) Entrée dans la phase de prolifération

Comment définit-on en général les fonctions de contrôle? Rétro-contrôle positif –rétro-contrôle négatif -Michaelis Menten (en cours) -Fonction de Hill (une généralisation)

Expression de (N) mu e Où o tous les mouvements allant de Go vers la prolifération - est la population de cellules en Go pour laquelle le taux de cellules en mouvement de Go vers la prolifération est de ½ sa valeur maximum o - n caractérise la sensibilité du taux d’entrée par rapport aux changements de taille de Go

Approximation des solutions Observons que si n + alors la boucle de contrôle peut être approximée par une fonction de Heavyside où

II Modèles Structurés DEFINITION : Ensemble des phénomènes qui concourent à la fabrication et au remplacement continu et régulé des cellules sanguines Question: où cela se passe-t-il?