Programma FARMACI ATTIVI SULLA NEUROTRASMISSIONE SNP Farmaci attivi

Programma • FARMACI ATTIVI SULLA NEUROTRASMISSIONE (SNP) – Farmaci attivi sulla neurotrasmissione COLINERGICA – Farmaci attivi sulla neurotrasmissione ADRENERGICA • FARMACI ATTIVI SUL SISTEMA NERVOSO CENTRALE (SNC) – – – Anestetici Ipnotici ed ansiolitici Anticonvulsivanti Antipsicotici Antidepressivi Analgesici oppioidi • FARMACI ANTIINFIAMMATORI NON STEROIDEI • FARMACI ATTIVI SUL SISTEMA ORMONALE – Corticosteroidi – Estrogeni, progestinici e androgeni • FARMACI ANTISTAMINICI H 1 • FARMACI ATTIVI SUL SISTEMA CARDIOVASCOLARE – – – Farmaci cardiaci Diuretici ACE-inibitori Simpaticolitici centrali e periferici Antilipoproteinemici ed inibitori della sintesi del colesterolo

Testi consigliati • Gasco, Gualtieri, Melchiorre: «Chimica Farmaceutica» , Casa Editrice Ambrosiana (2015) • Graham L. Patrick: «Chimica Farmaceutica» III Ed. , Edi. SES (2015) • Williams, Lemke: "Foye's Principi di Chimica Farmaceutica" VI Ed. , Piccin (2014) • Wilson and Gisvold’s “Chimica Farmaceutica” XII Ed (2014), Lippincott Williams & Wilkins • Silverman: "The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action", III Ed. (2014), Elsevier Academic Press di consultazione: • A. Kleemann, J. Engel: “Sostanze Farmaceutiche. Sintesi, Brevetti, Applicazioni” Oemf • Burger's: "Medicinal Chemistry and Drug Discovery", VII Ed. (2010), Wiley Interscience

CHIMICA FARMACEUTICA (secondo la definizione IUPAC) La Chimica Farmaceutica si interessa – della scoperta, progettazione, identificazione e preparazione delle sostanze biologicamente attive (FARMACI) – delle loro proprietà, metabolismo e meccanismo a livello molecolare – della costruzione delle relazioni struttura-attività (SAR)

Le caratteristiche strutturali sono alla base dell’attività farmacologica interazioni con l’ambiente proprietà chimico-fisiche (solubilità, permeabilità, stabilità chimica…) interazioni con le macromolecole biologiche (proteine, acidi nucleici…) proprietà biologiche (legame con il recettore, metabolismo, affinità di legame, trasporto…) farmacodinamica/farmacocinetica/tossicità (attività biologica, biodisponibilità, emivita, clearance, LD 50…)

Caratteristiche strutturali di una molecola di interesse in un farmaco – peso molecolare – p. Ka – possibilità di stabilire legami idrogeno – lipofilicità – polarizzabilità – reattività chimica

La regola del 5 di Lipinski assorbimento e permeabilità insoddisfacenti se: 1. n° di donatori di legami-H ≥ 5; 2. peso molecolare > 500; 3. log. P > 5; 4. n° di accettori di legami-H > 10; (l‘eventuale trasporto attivo determina eccezioni alla regola)

Esempi di calcolo del legame-H per le regole di Lepinski Gruppo funzionale donatore di legame-H accettore di legame-H -OH (ossidrile) 1 (OH) 1 (O) -COOH (ac carbossilico) 1 (OH) 2 (O) 0 2 (N, O) -NH 2 (ammina Ia) 2 (NH 2) 1 (N) -NHR (ammina IIa) 1 (NH) 1 (N) -NR 2 (ammina IIIa) 0 1 (N) -CHO (aldeide) 0 1 (O) -COOR (estere) 0 2 (O) -C-O-C (etere) 0 1 (O) -CN (nitrile) 0 1 (N) -CONR 2 (amide IIIa)

SISTEMA NERVOSO • sistema nervoso centrale (SNC) (encefalo e midollo spinale) • sistema nervoso periferico (SNP) (nervi cranici, nervi spinali e gangli) • sistema nervoso somatico – somatomotore (porzione efferente - nervi motori) – somatosensoriale (porzione afferente - nervi sensitivi) • sistema nervoso autonomo (SNA) – simpatico – parasimpatico – enterico

Sistema nervoso autonomo (SNA) Il sistema nervoso autonomo (SNA) è costituito dal sistema: • simpatico • parasimpatico • enterico

Neurotrasmettitori del sistema nervoso periferico efferente e loro localizzazione

Farmaci attivi sulla neurotrasmissione colinergica

NEUROTRASMISSIONE COLINERGICA • Il neurotrasmettitore è l’acetilcolina (ACh) • essa è rilasciata: • SNA – neuroni pre-gangliari simpatici e parasimpatici – neuroni post-gangliari parasimpatici (alcuni simpatici – ghiandole sudoripare e salivari) • placche motrici del muscolo scheletrico • SNC (corteccia cerebrale, corpo striato, ippocampo)

Biosintesi e degradazione dell’ACh

Schema generale di una giunzione colinergica

Farmaci attivi sul sistema colinergico • F. ad azione diretta (sui recettori colinergici) agonista antagonista • F. ad azione indiretta: agiscono su biosintesi (R-colina alfoscerato) captazione (emicolinio) immagazzinamento (vesamicolo) rilascio (neurotossina botulinica) idrolisi (ACh. EI)

F. ad azione indiretta • Precursore della colina per la biosintesi della ACh • blocco captazione • blocco immagazzinamento • blocco rilascio TOSSINA BOTULINICA • blocco idrolisi INIBITORI DELLA ACh. E

Farmaci ad azione diretta I recettori colinergici • Recettori nicotinici • Recettori muscarinici Dale, Sir Henry The Nobel Prize in Physiology or Medicine 1936

Recettori colinergici

Recettori nicotinici Torpedo californica Electrophorus electricus

Recettore nicotinico (RN) Siti di legame della ACh

Sottotipi dei RN denominazione NM NN NSNC tipologia localizzazione antagonisti (a 1)2 b 1 de • tubocurarina giunzione • succinilcolina neuromuscolare • decametonio (a 3)2 b 4 sinapsi gangliari (principalmente post-sinaptici) (a 4)2 (b 2)3 (a 7)5 SNC (in molte regioni) • esametonio • dimetil-4 fenilpiperazina (DMPP) agonisti feniltrimetilammono

Impieghi terapeutici dei farmaci che agiscono sui rec. nicotinici Possono avere un’azione agonista o antagonista ed agire a livello – placca neuromuscolare • miastenia grave • bloccanti neuromuscolari (chirurgia) – gangli SNA • ganglioplegici

Recettori muscarinici (RM) • Mediano l’effetto della ACh a livello – sinapsi parasimpatiche postgangliari – varie aree del SNC • Appartengono a un gruppo di recettori accoppiati a proteine G [recettori metabotropici o GPCRs (G-Protein-Coupled. Receptors)]

RECETTORI METABOTROPICI Recettori accoppiati alle proteine G

RECETTORI METABOTROPICI Recettori accoppiati alle proteine G (GPCR)

Proteine G trasduttrici e secondo messaggero associato Famiglia di proteine G trasduttrici Sistema di secondo messaggero Gs Incrementa l’attività della adenilato ciclasi (AC) Gi Inibisce l’attività della AC Gq Stimola l’attività della fosfolipasi C G 12 Modula lo scambio sodio/idrogeno

Famiglia dei RM

Localizzazione dei RM • I tre tipi principali (M 1, M 2, M 3) sono detti: – M 1 “neuronali”: • SNC (corteccia cerebrale, ippocampo, striato) • ghiandole esocrine (secrezione) – M 2 “cardiaci” : • cuore (atri) (riduzione forza di contrazione e frequenza) • muscolo liscio gastrointestinale (contrazione muscolatura) • SNC – M 3 “ghiandolari”: • ghiandole esocrine • musc. liscia tratto G. I. e vescicale e muscoli oculari ciliare e dell’iride (miosi) – M 4 – M 5 SNC (vie striatali e nucleo basale cerebrale) SNC (determina il rilascio di dopamina nel SNC)

Effetti della stimolazione dei RM • Muscolatura liscia – tratto gastro-intestinale e vescicale (stimolaz. contrazione) – tratto urinario (rilascio sfinteri) – occhio (contrazione muscolo ciliare e miosi) • Cuore – diminuzione frequenza (cronotropo -) e della forza contrazione atriale (inotropo -) • Ghiandole esocrine – salivari, lacrimali, gastriche (aumento secrezione)

Impieghi terapeutici dei farmaci colinomimetici muscarinici • Per ripristinare tono muscolatura liscia tratto gastro-intestinale dopo intervento chirurgico • Facilitare svuotamento vescica • Glaucoma, per diminuire pressione intraoculare

Impieghi terapeutici dei farmaci anti-muscarinici – Spasmolitici del tratto gastro-intestinale ed urinario – Antisecretori gastrici – Midriatici – Morbo di Parkinson e nella prevenzione delle cinetosi (scopolamina) – Prevenzione effetti vagali sul cuore (bradicardia, inotropia negativa)

Agenti colinomimetici • L’ACh è un agente terapeutico insoddisfacente: – non è selettiva – è scarsamente assorbita attraverso le membrane – è chimicamente ed enzimaticamente LABILE

Agenti colinomimetici • L’ACh è un agente terapeutico insoddisfacente: – non è selettiva – è scarsamente assorbita attraverso le membrane – è chimicamente ed enzimaticamente LABILE

Richiami di stereochimica Stereoisomeri sono isomeri di identica costituzione chimica che differiscono per la disposizione nello spazio degli atomi che li compongono Gli stereoisomeri possono essere distinti in base a criteri di: • simmetria – enantiomeri – diasteroisomeri • interconvertibilità

criteri di interconvertibilità C asimmetrico (C-sp 3 con 4 sostituenti diversi) L-(+)-Alanina (S)-Alanina D-(-)-Alanina (R)-Alanina trans-2 -butene (E)-2 -butene cis-2 -butene (Z)-2 -butene isomeri geometrici

criteri di interconvertibilità rotazione attorno a legami s

Isomeri conformazionali (proiezioni di Newman)

Conformazione farmacofora della ACh

Conformazione della ACh favorita TERMODINAMICAMENTE • raggi X • studi NMR • calcoli di orbitali molecolari

Conformazione farmacofora della ACh al recettore Muscarinico

Conformazione farmacofora della ACh al recettore Muscarinico (M 1) Studi modellistica molecolare Conformero della ACh al RM (anti-clinale t 2110 -117°)

Modello d’interazione della ACh con il recettore M 1

Conformazione farmacofora della ACh al recettore Nicotinico Studi NMR Conformero della ACh in soluzione (sin-clinale) Conformero della ACh al RN (anti-clinale) t 2 ≤ 150°

Relazioni attività-struttura (SAR) per gli agenti colinergici

Modificazioni al gruppo ammonico quaternario • Sostituzione del N – con As, P, S -> minore attività • Sostituenti all’azoto (CH 3): – tutti e tre più grandi -> inattivi – sostit. di un solo metile con gruppi via più grandi -> diminuz. attività – sostit. progressiva dei metili con H -> graduale diminuz. attività

Modificazione del ponte etilenico • Regola di ING: max potenza muscarinica se tra N e H terminale vi sono 5 atomi

Introduzione di sostituenti sul ponte etilenco • Metile in a : inattivo su RM, poco attivo su RN (non in uso) • Metile in b (metacolina): agonista muscarinico selettivo

Stereochimica della metacolina • S (+) – equipotente ACh (RM) – idrolizzata da ACh. E a ½ velocità • R (-) – 1/20 potenza ACh (RM) – non idrolizzata da ACh. E (debole inibitore competitivo)

Modificazioni del gruppo acilossi • Esteri alifatici omologhi superiori sono meno potenti ACh • Esteri aromatici sono antagonisti • Esteri carbammici (carbammati): più stabili all’idrolisi

Derivati eterei e chetonici

SAR per agonisti muscarinici • Atomo di N in grado di portare una carica positiva (preferibilmente un sale ammonico IV) • Sostituenti alchilici all’azoto non più grandi del metile • Gruppo metilico in b • Atomo di ossigeno di tipo estereo in grado di partecipare a legami idrogeno • Spaziatore di due atomi di C tra N e O

Eccezioni alla SAR

Glaucoma

Colinomimetici indiretti Inibitori della Acetilcolinesterasi (ACh. EI)

Acetilcolinesterasi (ACh. E)

Siti di legame della ACh sulla ACh. E Sito anionico (riconoscimento) • Sito anionico: residuo di triptofano 84 Sito esterasico (catalitico)

Idrolisi di un estere

Triade catalitica del sito esterasico

Meccanismo di idrolisi della ACh catalizzato dalla ACh. E

Sito esterasico ‘buco ossianionico’

sito esterasico ACh

triade catalitica ACh

catalisi basica/acida

intermedio tetraedrico

collasso dell’intermedio tetraedrico

enzima acetilato

idrolisi dell’enzima

Inibitori della ACh. E (ACh. EI) • Inibitori reversibili • Inibitori competitivi non-carbamoilanti • alchilcarbammati • (carbacolo e betanecolo) • Inibitori competitivi carbamoilanti • arilcarbammati • (fisostigmina, neostigmina, piridostigmina) • Inibitori irreversibili • derivati del fosforo

Inibitori della ACh. E (ACh. EI) Inibitori reversibili sito esterasico sito anionico

Inibitori della ACh. E (ACh. EI)

Inibitori della ACh. E utilizzati nel morbo di Alzheimer

Inibitori irreversibili della ACh. E (esteri fosforici)

Principali usi clinici dei colinomimetici indiretti • Ridare forza al muscolo nella miastenia gravis • Nel glaucoma ad angolo aperto, per diminuire la pressione intraoculare attraverso la stimolazione della contrazione del muscolo ciliare e dello sfintere dell’iride; ciò facilita il deflusso del humor aqueous nel canale di Schlemm. • Trattamento sintomatico del morbo di Alzheimer e di altri disordini cognitivi, condizioni caratterizzate da una deficienza colinergica nel nucleo basale e in zone subcorticali.

Agonisti colinergici Indiretti Diretti (sul recettore muscarinico) Metacolina Carbacolo Metanecolo Pilocarpina (inibitori della ACh. E) Inibitori reversibili Inibitori irreversibili Fisostigmina Neostigmina Piridostigmina Isofluorofato Ioduro di ecotiofato

Agonisti colinergici Diretti Indiretti (inibitori della ACh. E) (sul recettore muscarinico) Inibitori reversibili Metacolina Carbacolo Metanecolo Pilocarpina Fisostigmina Neostigmina Piridostigmina Rivastigmina Inibitori irreversibili non-classici Isofluorofato Ioduro di ecotiofato Tacrina Donezepil

Antagonisti muscarinici • Sono antagonisti competitivi reversibili Effetti farmacologici Usi terapeutici • diminuita contrattilità della muscolatura liscia gastrointestinale e del tratto urinario • spasmolitici del tratto gastro-intestinale ed urinario • ridotta secrezione gastrica e salivare • antisecretori gastrici • dilatazione della pupilla • midriatici • effetti sul SNC • Morbo di Parkinson e prevenzione delle cinetosi (scopolamina) • effetti sul cuore • prevenzione effetti vagali sul cuore, quali bradicardia e inotropia negativa

Alcaloidi del tropano • Si ritrovano in piante della famiglia delle Solanaceae ed in particolare – Atropa belladonna (foglie, radici, semi) – Datura stramonium (foglie, fiori, semi) – Hyoscyamus niger (foglie) TROPANO 8 -metil-8 -azabiciclo[3. 2. 1]ottano

Strutture base derivate dal tropano

Alcaloidi naturali esteri dell’acido tropico Derivati della tropina (+-)-ATROPINA S (-)-IOSCIAMINA Derivati della scopina S (-)-IOSCINA o SCOPOLAMINA – Atropa belladonna (foglie (0. 4%), radici (0. 5%), semi (0. 8%) principalmente Iosciamina) – Datura stramonium (foglie (0. 2 -0. 5%), fiori e semi (0. 2 -0. 5%) principalmente Iosciamina) – Hyoscyamus niger (foglie (0. 08%) Iosciamina e Scopolamina in parti circa uguali)

Sintesi atropina

Usi terapeutici dell’atropina e della scopolamina • Atropina solfato – midriatico e cicloplegico – antisecretore • Scopolamina bromidrato – anti-cinetosi – trattamento effetti extrapiramidali degli antipsicotici – anti-Parkinson

Derivati semisintetici

Studi SAR sull’Atropina

Farmacoforo di un antagonista muscarinico 1. R 1 e R 2 gruppi carbociclici o eterociclici, di cui almeno uno aromatico 2. R 3 possibilmente un ossidrile o idrossimetile 3. X un gruppo estereo o etereo 4. ponte metilenico da due a quattro C 5. N sale ammonico quaternario o ammina terziaria basica

Esteri aminoalcolici anticolinergici

Sintesi clidinio bromuro

Amminoalcoli ed amminoeteri

Connessione neuronale tra lo striato e la sostanza nera e morbo di Parkinson

Sintesi prociclidina

Antagonisti ai recettori nicotinici

Recettori muscolari o N 1 Recettori neuronali o N 2 Agonisti nicotinici diretti

Antagonisti ai recettori nicotinici • Ganglioplegici (N 2) • Bloccanti neuromuscolari (N 1)

Bloccanti neuromuscolari – depolarizzanti (leptocurari) – non-depolarizzanti (pachicurari) • Teraidroisochinolinico – Tubocurarina – Atracuronio • Steroidi – Pancuronio – Vecuronio

Bloccanti neuromuscolari non-depolarizzanti a struttura tetraidroisochinolinica

Bloccanti neuromuscolari non-depolarizzanti a struttura tetraidroisochinolinica

Sintesi atracurio besilato

Bloccanti neuromuscolari a struttura steroidica

Sintesi pancuronio bromuro