PROGETTO MONDIALE ASMA G lobal IN itiative for

Aggiornamento del Progetto Asma Italia 2013 Coordinatore: P. L. Paggiaro Gruppo Sottogruppo Responsabili sezioni per l’aggiornamento Epidemiologia e Fattori di rischio Epidemiologia G. Verlato, S La Grutta Fattori di rischio G. D’Amato, G. Liccardi, G. Salzillo Patogenesi ed Anatomia Patologica G. Pelaia, C Calabrese, ME Conte, Fisiopatologia N. Scichilone, A. Celi Fisiopatologia ed Anatomia Patologica Diagnosi, Comorbilità, Eterogeneità C. Bucca, G Senna, F Ricciardolo Valutazione di gravità e controllo MP Foschino, E. Carpagnano Prevenzione A Vatrella Terapia farmacologica P Paggiaro, B Beghé, A. Potena, Immunoterapia specifica L. Antonicelli , L. Macchia Asma in pediatria F. Santamaria, E. Baraldi, F De Benedictis, G. Piacentini Asma grave F. L. Dente, M. Bresciani, L. Zucchi Riacutizzazioni A. Chetta, F. Dente Educazione del paziente S. Frateiacci, F. Braido, A. Infantino, F. Lavorini, L. Melosini Casi particolari E Bacci, B Vagaggini © 2013 PROGETTO LIBRA • www. ginasma. it

LA DEFINIZIONE DI ASMA © 2013 PROGETTO LIBRA • www. ginasma. it

Asma bronchiale: definizione L’asma è una malattia infiammatoria cronica delle vie aeree caratterizzata da: § Episodi ricorrenti di dispnea, respiro sibilante, tosse e senso di costrizione toracica § Ostruzione bronchiale (di solito reversibile spontaneamente o dopo trattamento farmacologico) § Iperreattività bronchiale § Infiltrazione di cellule infiammatorie, rilascio di mediatori e rimodellamento strutturale delle vie aeree © 2013 PROGETTO LIBRA • www. ginasma. it

EPIDEMIOLOGIA ED IMPATTO SOCIO-ECONOMICO DELL’ASMA

Distribuzione geografica della prevalenza del wheezing (popolazione di 13 -14 anni) n 5% 5

© 2013 PROGETTO LIBRA • www. ginasma. it

Prevalenza e intervallo di confidenza al 95% di sibili e asma in bambini ed adolescenti italiani Studio SIDRIA (2002) © 2013 PROGETTO LIBRA • www. ginasma. it Sestini et al, SIDRIA Collaborative Group – Epidemiol Prev 2005

Prevalenza di asma e di sintomi asmatiformi in Italia nello studio GEIRD (2007 -2010) 16% Nord Centro-Sud Prevalenza di asma 14% 12% 10% 8% 6% 4% 2% 0% Asma corrente Sibili e fischi Mancanza di respiro Costrizione toracica Sintomi asmatiformi © 2013 PROGETTO LIBRA • www. ginasma. it de Marco et al, Eur Respir J 2012; 39: 883 -892

Prevalenza di asma in Italia in Medicina Generale al dicembre 2009 8% Uomini Donne Totale 6% 3% 6, 10% 4% 6, 64% 5% 5, 49% Prevalenza di asma 7% 2% 1% 0% >=15 15 -34 35 -44 45 -54 55 -64 65 -75 75 -84 >=85 Età (anni) © 2013 PROGETTO LIBRA • www. ginasma. it Cazzola et al, Respiratory Medicine 2011; 105: 386 -391

Prevalenza di asma diagnosticata e non diagnosticata, e di sintomi asmatiformi in Italia Diagnosi medica di asma corrente 4. 9% Costrizione toracica e mancanza di respiro 1. 5% 1. 3% Costrizione toracica o mancanza di respiro 6. 4% Soltanto sibili o fischi nel torace 5. 0% © 2013 PROGETTO LIBRA • www. ginasma. it Asma corrente Attacchi d’asma e/o uso di farmaci anti-asmatici senza diagnosi di asma Accordini et al. Int Arch Allergy Immunol 2011; 155: 403 -411

Andamento della prevalenza di asma Bambini © 2013 PROGETTO LIBRA • www. ginasma. it

MAPPA MONDIALE DELLA PREVALENZA DELL’ASMA DIAGNOSTICATA CLINICAMENTE ANDAMENTO DELLA MALATTIA NEL PERIODO 1990 -2008

Rapporti di prevalenza per “asma in vita” e “sibili attuali” nei bambini migranti in Italia Bambini-Adolescenti Sibili attuali Asma in vita 1 Entrambi Genitore i Genitori italiano stranieri ≥ 5 <5 Lunghezza del periodo di permanenza in Italia © 2013 PROGETTO LIBRA • www. ginasma. it Bambini nati in Italia Bambini Migranti ≥ 5 <5 Lunghezza del periodo di permanenza in Italia Migliore et al, Allergy 2007

Componenti del costo medio annuale di un paziente adulto asmatico in Italia (studio ISAYA) Costo medio annuo per paziente asmatico in Italia: 741 € Costi indiretti: 424€ (57. 2%) Perdita di altre attività: 21% Costi medici diretti: 317€ (42. 8%) Visite dal dottore: 5% Esami di laboratorio: 8% Farmaci: 20% Pronto Soccorso: 2% Perdita di giornate lavorative: 36% © 2013 PROGETTO LIBRA • www. ginasma. it Ricoveri in ospedale: 8% Accordini, Int Arch Allergy Immunol 2006; 141: 189 -198

L’impatto dell’asma in Europa 10 anni dopo le Linee Guida GINA (ECRHS II; 1999 -2002) 72. 8% No carico 13. 2% Carico lieve 14% Carico pesante No Carico (no burden) no perdite di produttività e no accessi al PS/ricoveri in ospedale negli ultimi 12 mesi Carico lieve (Light burden) fino a 12 giorni lavorativi persi e/o fino a 3 giorni/mese con limitazioni, ma no accessi al PS/ricoveri in ospedale negli ultimi 12 mesi Carico pesante (Heavy burden) >12 giorni lavorativi persi e/o >3 giorni/mese con limitazioni e/o accessi al PS/ricoveri in ospedale negli ultimi 12 mesi © 2013 PROGETTO LIBRA • www. ginasma. it Accordini et al, Allergy 2008; 63: 116 -124

Epidemiologia e appropriatezza prescrittiva Esiste un trend di migliore aderenza alle LG nel trattamento dei pazienti con asma più grave nei GPs (A) che hanno seguito il corso di educazione continua. © 2013 PROGETTO LIBRA • www. ginasma. it Baldacci S et al, Respiratory Medicine 2012; 106, 777 e 785

I FATTORI DI RISCHIO PER L’ASMA © 2013 PROGETTO LIBRA • www. ginasma. it

Fattori di rischio di asma Fattori individuali Fattori ambientali Maggiori § Predisposizione genetica § Atopia § Iperreattività bronchiale Maggiori § Allergeni § Sensibilizzanti professionali § Fumo di tabacco § Inquinamento atmosferico § Infezioni delle vie respiratorie Minori § Sesso § Etnia § Obesità © 2013 PROGETTO LIBRA • www. ginasma. it Minori § Fattori socio-economici § Dimensioni del nucleo familiare § Abitudini alimentari e farmaci § Stile di vita prevalente in ambienti interni § Stress e fattori psico-sociali

Fattori individuali di rischio per l’insorgenza dell’asma § Fattori genetici § Molti polimorfismi genetici sono associati alla comparsa dell’asma, ma nessuno di questi, da solo o in combinazione, è capace di predire la comparsa della malattia § Atopia § Specialmente nei casi ad insorgenza precoce (prima dei 12 anni) § Per alcuni tipi di asma professionale § Età/genere § L’asma è più frequente nei maschi in età pediatrica, e nelle femmine in età adulta © 2013 PROGETTO LIBRA • www. ginasma. it

Fattori di rischio che portano all’insorgenza di asma: allergeni Allergeni domestici comuni: n acari e animali a pelo (cane e gatto) meno comuni: n animali a pelo (coniglio, animali domestici più rari) n scarafaggi n miceti Allergeni degli ambienti esterni n piante erbacee (graminacee, urticacee, composite, ecc. . ) ed arboree (oleacee, betulacee, ecc. . ) n altri animali (cavallo) n miceti (alternaria) © 2013 PROGETTO LIBRA • www. ginasma. it

Fattori di rischio che portano all’insorgenza di asma: altri fattori esterni Inquinamento esterno n n inquinanti gassosi particolato Inquinamento interno n n Allergeni Sostanze chimiche semplici, o altri irritanti ambientali (fumi di cucina, spray domestici, cloramine delle piscine, etc) Inquinanti di uso professionale Fumo attivo e passivo n n Il 20% degli asmatici fuma (di più tra le donne) Il fumo aumenta il rischio di asma nei soggetti con rinite © 2013 PROGETTO LIBRA • www. ginasma. it

Fattori di rischio che portano all’insorgenza di asma: altri fattori Obesità n n n maggiore incidenza di asma tra gli obesi maggiore gravità dell’asma negli obesi maggior declino del VEMS negli asmatici obesi Alimentazione e Farmaci n n associazione tra alcuni tipi di alimentazione comuni nella società occidentale e maggior frequenza di atopia e/o asma utilizzo di antibiotici e antipiretici in età infantile associato ad aumento del rischio di asma e atopia la terapia ormonale sostitutiva aumenta il rischio di asma in donne in età perimenopausale presente associazione tra asma e deficit di vitamina D © 2013 PROGETTO LIBRA • www. ginasma. it

Altri fattori di rischio per l’insorgenza e/o aggravamento dell’asma Infezioni virali n n nella primissima infanzia, le infezioni virali (da rinovirus e da virus respiratorio sinciziale) sono state associate con un aumentato rischio di sviluppo di asma e respiro sibilante in particolare nelle popolazioni a rischio (familiarità per atopia), le infezioni nella prima infanzia costituiscono uno dei principali fattori di rischio per lo sviluppo di asma Variazioni climatiche n n possono potenziare l’effetto di allergeni e/o inquinanti atmosferici, sia nell’induzione dell’asma che nello scatenamento di crisi asmatiche variazioni del tempo possono indurre crisi asmatiche © 2013 PROGETTO LIBRA • www. ginasma. it

Fattori di rischio per asma Rinosinusite: interazione tra alte e basse vie aeree Eosinofili IL-5 Basofili Degranulazione mastocitaria Stimolazione allergenica nasale Perdita della funzione filtrante Allergene Gocciolamento retronasale Riflesso naso-bronchi Precursori Citochine Midollo osseo Infezione virale Eosinofili ICAM-1 VCAM-1 © 2013 PROGETTO LIBRA • www. ginasma. it Stimolazione allergenica bronchiale Asma bronchiale

FISIOPATOLOGIA, PATOGENESI ED ANATOMIA PATOLOGICA DELL’ASMA © 2013 PROGETTO LIBRA • www. ginasma. it

Fisiopatologia Malattia eterogenea (nei fenotipi eziologici e nei livelli di gravità) anche per i meccanismi fisiopatologici § Infiammazione delle vie aeree § Disfunzione del muscolo liscio § Rimodellamento strutturale § Interazione vie aeree - parenchima © 2013 PROGETTO LIBRA • www. ginasma. it

Asma: dalla fisiopatologia alla clinica infiammazione Piccole e grandi vie aeree sintomi © 2013

Fattori responsabili delle componenti variabili e persistenti dell’iperreattività bronchiale © 2013 PROGETTO LIBRA •

FISIOPATOLOGIA DELL’ASMA © 2013 PROGETTO LIBRA • www. ginasma. it Pelaia G, Vatrella A,

Principali caratteristiche anatomo-patologiche dell’asma bronchiale bronco di medio calibro © 2013 PROGETTO LIBRA •

DIAGNOSI E MONITORAGGIO DELL’ASMA © 2013 PROGETTO LIBRA • www. ginasma. it

Diagnosi di asma n Anamnesi n Valutazione clinica n Insieme dei sintomi e dei fattori scatenanti n Esame obiettivo n Prove di funzionalità respiratoria n n Spirometria n Test di reversibilità n Test di provocazione bronchiale aspecifico Altre indagini n Per identificare i fattori di rischio n Per la diagnosi differenziale n Per la fenotipizzazione © 2013 PROGETTO LIBRA • www. ginasma. it

Diagnosi di asma Prove di funzionalità respiratoria SPIROMETRIA OSTRUZIONE PRESENTE OSTRUZIONE ASSENTE TEST DI REVERSIBILITA’ TEST DI PROVOCAZIONE BRONCHIALE ASPECIFICO © 2013 PROGETTO LIBRA • www. ginasma. it

Sintomi: tosse, sibili, dispnea, intolleranza allo sforzo Sospetto clinico di Asma Spirometria Test di broncostimolazione no Sindrome ostruttiva? si Diagnosi alternative all’Asma no Iperreattività bronchiale? Test di reversibilità si si Trattamento ex adiuvantibus 4 -6 settimane Ostruzione no reversibile? si Diagnosi di Asma © 2013 PROGETTO LIBRA • www. ginasma. it no Diagnosi alternative all’Asma

Un indice semplice di variazione del PEF piú alto (670) 800 PEF (L/min) 700 600 500 Mattina PEF Sera PEF piú basso (570) 400 300 0 7 Giorni 14 PEF più basso in % del PEF più alto (es: 570/670 = 85%) © 2013 PROGETTO LIBRA • www. ginasma. it From Reddel , H. K. et al. 1995

Diagnosi di asma Indagini per identificare i fattori di rischio § Valutazione allergologica approfondita § Skin prick test come indagine di primo livello utilizzando estratti allergenici standardizzati § Il dosaggio delle Ig. E specifiche sieriche è un esame di secondo livello § Valutazione della presenza di rinite o rinosinusite § Valutazione della presenza di reflusso gastro-esofageo § Valutazione sulla presenza di intolleranza ad aspirina conservanti alimentari e rischi professionali © 2013 PROGETTO LIBRA • www. ginasma. it

Diagnosi di asma nell’adulto: Altri Test § Misura dei volumi polmonari statici nei casi dubbi di ostruzione e/o iperinflazione e per diagnosi differenziale. § Misura delle resistenze al flusso aereo nei pazienti non in grado di eseguire la spirometria. § Misura della DLco per diagnosi differenziale con enfisema se è presente ostruzione. § Misura dell’ossido nitrico esalato come markers surrogato di infiammazione eosinofila. § Espettorato indotto per misurare e tipizzare l’infiammazione © 2013 PROGETTO LIBRA • www. ginasma. it

Diagnosi differenziale dell’asma nell’adulto Condizioni che causano sintomi simil-asmatici § Respiro sibilante § ostruzione del lume a qualunque livello del tratto respiratorio § vie aeree superiori (es. disfunzione delle corde vocali) § trachea (tracheomalacia) § bronchi (es. inalazione di corpo estraneo) § Tosse § rinite, rinosinusite, § reflusso gastroesofageo § bronchite eosinofila § farmaci (ACE-inibitori, betabloccanti) § pertosse, tosse post virale. § Dispnea § BPCO § scompenso cardiaco § embolia polmonare § sarcoidosi. Condizioni che causano un quadro spirometrico di tipo ostruttivo § BPCO § Bronchiectasie § Bronchiolite costrittiva § Ostruzione delle vie aeree centrali © 2013 PROGETTO LIBRA • www. ginasma. it

COMORBILITA’ DELL’ASMA ED ETEROGENEITA’ © 2013 PROGETTO LIBRA • www. ginasma. it

Le comorbilità nell’asma Rhinitis: Allergic Nonallergic polypoid Psychosocial factors Dysfunctional breathing Vocal cord dysfunction Chronic rhinosinusitis Smoking Nicotine dependence Asthma GERD COPD Obesity Respiratory infections Sleep disorders Hormonal disturbances © 2013 PROGETTO LIBRA • www. ginasma. it Other conditions: Atopic dermatitis ABPA Bronchiectasis Adapted from Boulet, ERJ 2009

L’eterogeneità dell’asma I fenotipi dell’asma possono richiedere strategie diagnostiche aggiuntive e suggerire opzioni terapeutiche differenti da quelle raccomandate come “prima scelta” nei vari step di trattamento Differenti fenotipi di asma sono riconoscibili in base a: § Abitudini di vita § Asma e fumo, asma ed obesità § Comorbilità § Asma e rinite, asma e reflusso-gastroesofageo § Fattori scatenanti § Asma da sforzo, asma da aspirina § Gravità § Asma di difficile controllo § Caratteristiche fisiopatologiche § Asma con componente ostruttiva irreversibile, asma dell’anziano § Tipo di infiammazione bronchiale § Asma eosinofilico, neutrofilo, paucigranulocitico § L’asma non eosinofilico risponde meno bene ai corticosteroidi © 2013 PROGETTO LIBRA • www. ginasma. it

LA VALUTAZIONE DI GRAVITA ED IL CONTROLLO DELL’ASMA © 2013 PROGETTO LIBRA • www.

Classificazione di gravità prima dell’inizio del trattamento Caratteristiche cliniche in assenza di terapia Sintomi Step 4 Grave Persistente Step 3 Moderato Persistente Step 2 Lieve Persistente Step 1 Intermittente Continui Attività fisica limitata Sintomi notturni Frequenti Quotidiani Attacchi che limitano > 1 volta/settimana FEV 1 o PEF FEV 1 £ 60% predetto Variabilità PEF> 30% FEV 1 60 -80 % predetto Variabilità PEF> 30% l’attività > 1 volta/settimana ma < 1 volta / giorno < 1 volta/settimana > 2 volte al mese ≤ 2 volte al mese FEV 1 ≥ 80 % predetto Variabilità PEF 20 -30% FEV 1 ≥ 80 % predetto Variabilità PEF < 20% La presenza di almeno uno dei criteri di gravità è sufficiente per classificare un paziente in un determinato livello di gravità © 2013 PROGETTO LIBRA • www. ginasma. it

Obiettivi del trattamento § Nessun (o minimi) sintomo/i cronico/i § Nessuna (o al massimo rare) riacutizzazione/i § Nessuna visita d’emergenza o ricovero per l’asma § Nessuno (o minimo) bisogno di uso addizionale di ß 2 -agonisti per il sollievo dei sintomi § Nessuna limitazione nelle attività della vita quotidiana, compreso l’esercizio fisico § Variazione giornaliera del PEF minore del 20% § Funzione polmonare normale (o al meglio del possibile) § Nessuno (o minimi) effetto/i collaterale/i dei farmaci © 2013 PROGETTO LIBRA • www. ginasma. it

Obiettivi del trattamento dell’asma: controllo attuale vs rischio futuro Controllo della malattia Raggiungere Prevenire Il controllo attuale Il “rischio futuro” Sintomi Uso del farmaco al bisogno Instabilità, peggioramento Riacutizzazioni Attività fisica Funzione polmonare Decadimento della funzione polmonare Comparsa di effetti avversi della terapia © 2013 PROGETTO LIBRA • www. ginasma. it

Il controllo dell’asma LIVELLI DI CONTROLLO DELL’ASMA CARATTERISTICHE CONTROLLATO PARZIALMENTE CONTROLLATO Sintomi giornalieri Nessuno (<2/settimana) >2/settimana Limitazione delle attività Nessuna Qualche Sintomi notturni/risvegli Nessuno Qualche Necessità di farmaco al bisogno Nessuna (<2/settimana) >2/settimana Funzione polmonare (PEF o FEV 1) § Normale <80% del predetto o del personal best (se noto) Riacutizzazioni Nessuna 1 o più per anno * NON CONTROLLATO 3 o più aspetti presenti nell’asma parzialmente controllato 1 in qualsiasi settimana $ * Qualsiasi riacutizzazione dovrebbe essere prontamente seguita da una revisione del trattamento di mantenimento per assicurarsi che esso sia adeguato $ Per definizione, 1 riacutizzazione in una qualsiasi delle settimane di monitoraggio rende l’intera settimana non controllata § La funzione polmonare è valutabile solo in individui con età superiore a 5 anni © 2013 PROGETTO LIBRA • www. ginasma. it

Tempo necessario per ottenere il controllo dell’asma Miglioramento (%) Assenza di sintomi notturni 100 VEMS PEF del mattino Assenza di uso di farmaco al bisogno Iperreattività Giorni Settimane © 2013 PROGETTO LIBRA • www. ginasma. it Mesi Anni Woolcock. ERS 2000

PREVENZIONE E RIDUZIONE DEI FATTORI SENSIBILIZZANTI E SCATENANTI DELL’ASMA © 2013 PROGETTO LIBRA •

Le misure per la prevenzione dell’asma sono indirizzate a: prevenire la sensibilizzazione allergica (sviluppo di atopia) prevenire lo sviluppo di asma in soggetti già sensibilizzati § L’abolizione dell’esposizione al fumo di sigaretta, sia in utero che dopo la nascita, rappresenta il solo intervento con dimostrata efficacia preventiva. § L’allattamento materno associato ad una ridotta esposizione agli acari della polvere nei primi mesi di vita riduce la comparsa di asma nella prima infanzia e l’effetto protettivo persiste fino all’età adulta. § Il contatto con animali domestici nei primi anni di vita non sembra aumentare o diminuire il rischio di sviluppare asma nei bambini.

Prevenzione dei sintomi e delle riacutizzazioni § La riduzione dell’esposizione a fattori di rischio, quali allergeni, infezioni virali, inquinanti e farmaci, migliora il controllo dell’asma, previene le riacutizzazioni e diminuisce la necessità di trattamento farmacologico. § La precoce identificazione di sensibilizzanti occupazionali e l’abolizione ad ulteriori esposizioni dei soggetti sensibilizzati sono importanti misure della gestione dell’asma occupazionale. § Altre importanti azioni preventive sono rappresentate dalla ridotta esposizione al fumo di sigaretta ed agli inquinanti ambientali, dal trattamento di comorbidità, quali rinosinusite e reflusso gastroesofageo e dalla riduzione di peso nei soggetti obesi.

LA TERAPIA FARMACOLOGICA DELL’ASMA NELL’ADULTO © 2013 PROGETTO LIBRA • www. ginasma. it

Terapia farmacologica Farmaci per il controllo dell’asma Farmaci per il sollievo dei sintomi § Corticosteroidi inalatori (CSI) § ß 2 -agonisti inalatori a rapida azione § CSI + ß 2 -agonisti a lunga durata § Corticosteroidi sistemici § Antagonisti recettoriali dei § Anticolinergici a breve durata d’azione leucotrieni In casi selezionati § Anti-Ig. E (omalizumab) § Corticosteroidi orali § Metilxantine a lento rilascio § Cromoni © 2013 PROGETTO LIBRA • www. ginasma. it

Terapia farmacologica DOSI QUOTIDIANE (in mcg) COMPARATIVE DI CORTICOSTEROIDI PER VIA INALATORIA $ ADULTI FARMACO Dose bassa Dose intermedia Dose alta Mometasone furoato 200 - 400 - 800 - 1200 Beclometasone dipropionato extrafine 100 - 200 >200 - 400 >400 - 800 Budesonide 200 - 400 >400 - 800 >800 - 1600 Flunisolide 500 - 1000 >1000 - 2000 >2000 Fluticasone propionato 100 - 250 >250 - 500 >500 - 1000 Ciclesonide 80 - 160 - 320 - 1280 $ confronto basato sui dati di efficacia © 2013 PROGETTO LIBRA • www. ginasma. it © 2010 PROGETTO LIBRA • www. ginasma. it 55

APPROCCIO PROGRESSIVO ALLA TERAPIA DELL’ASMA NELL’ADULTO STEP 1 Opzione principale β 2 -agonisti a breve azione al bisogno Altre opzioni (in ordine decrescente di efficacia) STEP 2 STEP 3 STEP 4 STEP 5 Scegliere uno: Aggiungere uno o più: Aggiungere in pr 0 gressione: CSI a bassa dose + LABA CSI a media dose + LABA CSI a alta dose + LABA Anti-leucotrieni * Cromoni CSI a bassa dose + anti-leucotrieni * CSI a dose medio-alta Anti-leucotrieni Teofilline-LR Anti-leucotrieni Anti-Ig. E (omalizumab) ** Teofilline-LR CS orali Termoplastica β 2 -agonisti a rapida azione al bisogno *** Programma personalizzato di educazione Controllo ambientale, Immunoterapia specifica, Trattamento delle comorbilità © 2013 PROGETTO LIBRA • www. ginasma. it CSI = corticosteroidi inalatori; LABA = long-acting β 2 -agonisti; LR = a lento rilascio * i pazienti con asma e rinite rispondono bene agli anti-leucotrieni ** nei pazienti allergici ad allergeni perenni e con livelli di Ig. E totali sieriche compresi tra 30 e 1500 U/ml *** le combinazioni Budesonide/Formoterolo e Beclometasone/Formoterolo possono essere usate anche al bisogno in aggiunta al trattamento regolare con la stessa combinazione

Stabilire piani per il trattamento a lungo termine dell’asma nell’adulto Livello di controllo Azione Ben controllato Continuare o valutare «step-down» Non controllato «Step-up» (in alternativa: altre opzioni dello stesso livello di terapia) Parzialmente controllato Valutare aderenza, modalità di assunzione dei farmaci, comorbilità, rischi di «step-up» Riacutizzazione Trattare la riacutizzazione Valutare «step-down» © 2013 PROGETTO LIBRA • www. ginasma. it

Farmaci antiasmatici raccomandati Step 1: Adulti Farmaci quotidiani per il controllo Step 1 n Altre opzioni Nessuno Farmaci per il sollievo dei sintomi: ß 2 -agonisti a breve durata d’azione q. o, in uso occasionale © 2013 PROGETTO LIBRA • www. ginasma. it

Farmaci antiasmatici raccomandati Step 2: Adulti Farmaci quotidiani per il controllo Step 2 n Scegliere uno: Corticosteroidi inalatori a dose bassa, anche in singola dose giornaliera Altre opzioni (in ordine di efficacia globale) Antileucotrieni n Cromoni n Farmaci per il sollievo dei sintomi: ß 2 -agonisti a breve durata d’azione q. o, in uso occasionale © 2013 PROGETTO LIBRA • www. ginasma. it

Farmaci antiasmatici raccomandati Step 3: Adulti Farmaci quotidiani per il controllo Step 3 n Scegliere uno: Corticosteroidi inalatori a dosi basse più β 2 - agonisti inalatori a lunga durata d’azione Altre opzioni (in ordine di efficacia globale) n Corticosteroidi inalatori a bassa dose più antileucotrieni, n Corticosteroidi inalatori a dosi medio-alte Farmaci per il sollievo dei sintomi: ß 2 -agonisti a rapida azione q. o. , in uso occasionale. Le combinazioni budesonide/formoterolo e beclometasone/formoterolo possono essere usate anche al bisogno, in associazione con il trattamento regolare con la stessa combinazione © 2013 PROGETTO LIBRA • www. ginasma. it

Farmaci antiasmatici raccomandati Step 4: Adulti Farmaci quotidiani per il controllo Step 4 Aggiungere una o più: n Corticosteroidi inalatori a dose media più β 2 -agonisti inalatori a lunga durata d’azione Aggiungere (in ordine di efficacia globale) n Antileucotrieni, n Teofillina a lento rilascio, Farmaci per il sollievo dei sintomi: ß 2 -agonisti a rapida azione q. o. , in uso occasionale. Le combinazioni budesonide/formoterolo e beclometasone/formoterolo possono essere usate anche al bisogno, in associazione con il trattamento regolare con la stessa combinazione © 2013 PROGETTO LIBRA • www. ginasma. it

Farmaci antiasmatici raccomandati Step 5: Adulti Farmaci quotidiani per il controllo Step 5 Aggiungere in progressione: Altre opzioni § Corticosteroidi inalatori a dosi elevate § Valutare possibili fattori più β 2 -agonisti a lunga durata aggravanti o che d’azione più uno o più dei seguenti, possono rendere la se necessario: malattia non controllata • Antileucotrieni (aderenza al • Anti Ig. E (omalizumab) trattamento, • Teofillina a lento rilascio fattori psico-sociali, • Termoplastica esposizione ad allergeni, • Corticosteroidi orali (solo dopo aver RGE, rino-sinusite, ottimizzato tutto il resto) sensibilità ad ASA, etc) Farmaci per il sollievo dei sintomi: ß 2 -agonisti a rapida azione q. o. , © 2013 PROGETTO LIBRA • www. ginasma. it

IMMUNOTERAPIA SPECIFICA © 2013 PROGETTO LIBRA • www. ginasma. it

Indicazioni all’immunoterapia specifica (ITS) nell’asma § Può essere indicata • nei pazienti con asma allergico da lieve a moderato, specie se associato a rinite, in cui sia evidente una relazione tra sintomatologia ed esposizione all’allergene, verso cui è presente sensibilizzazione. § Non trova indicazione • nell’asma severa persistente. § Gli effetti dell’immunoterapia iniettiva (SCIT) possono essere ottenuti con la via di somministrazione sublinguale (SLIT) © 2013 PROGETTO LIBRA • www. ginasma. it

LE RIACUTIZZAZIONI ASMATICHE © 2013 PROGETTO LIBRA • www. ginasma. it

Definizione di riacutizzazione § Le riacutizzazioni di asma consistono in un marcato, spesso progressivo deterioramento dei sintomi di asma e dell’ostruzione bronchiale, che compaiono nello spazio di ore o giorni, e che possono durare fino a settimane, e che in genere richiedono un cambiamento della attuale terapia § Le riacutizzazioni gravi sono definite dal ricorso all’ospedalizzazione e/o a corticosteroidi sistemici § Le riacutizzazioni lievi-moderate non richiedono ospedalizzazione e/o steroidi sistemici, ma hanno una durata di almeno due giorni © 2013 PROGETTO LIBRA • www. ginasma. it

Fattori in grado di indurre riacutizzazioni asmatiche n Infezioni delle vie respiratorie § § n n n n Virus (rinovirus, virus respiratorio sinciziale, metapneumovirus) Germi atipici (Mycoplasma pn. , Chlamydia pn. ) Allergeni Inquinanti atmosferici interni (fumo, ecc. . ) ed esterni (urbani, industriali, ecc. . ) Esercizio fisico Fattori meteorologici Farmaci Alimenti Variazioni ormonali Stress psico-fisico © 2013 PROGETTO LIBRA • www. ginasma. it

Livelli di gravità delle riacutizzazioni asmatiche A rischio di morte Grave § PEF < 33% § Sp. O 2 < 92% § Torace silente § Cianosi § Bradicardia/aritmie § Ipotensione § Sensorio obnubilato § Sfinimento § PEF 33 - 50% § FR ≥ 25 apm § FC ≥ 110 bpm § Incapacità a completare una frase nell’arco di un respiro © 2013 PROGETTO LIBRA • www. ginasma. it Lieve-Moderata § Peggioramento dei sintomi § PEF 50 - 75%

Il trattamento delle riacutizzazioni lievi-moderate Valutazione iniziale Anamnesi, esame obiettivo (eloquio, FC, FR), PEF Trattamento iniziale 2 -agonisti a breve durata d’azione (da 2 a 4 puff ogni 3 -4 ore) Corticosteroidi sistemici o per via inalatoria ad alte dosi Risposta buona Terapia domiciliare (controllo a breve) © 2013 PROGETTO LIBRA • www. ginasma. it Risposta incompleta o scarsa Asma grave o a rischio di morte Invio in Ospedale

Il trattamento delle riacutizzazioni gravi Valutazione iniziale Anamnesi, EO, EGA, eventuale PEF o FEV 1 Trattamento iniziale Broncodilatatori, Cortisonici sistemici, O 2 se necessario Risposta buona Osservazione per almeno 1 ora Se stabile: dimissione consiglio di: Controllo specialistico entro 20 giorni © 2013 PROGETTO LIBRA • www. ginasma. it Risposta incompleta o cattiva Insufficienza respiratoria Consulenza specialistica pneumologica Buona risposta Cattiva risposta Dimissione Ricovero in Pneumologia, UTIR o UTI

ASMA IN PEDIATRIA © 2013 PROGETTO LIBRA • www. ginasma. it

Fenotipi epidemiologici e prevalenza di respiro sibilante (wheezing) in età pediatrica Respiro sibilante non-atopico Respiro sibilante/asma Ig. E-associati 3 -6 anni >6 anni Prevalenza di respiro sibilante Respiro sibilante precoce transitorio <3 anni Etá (anni) © 2013 PROGETTO LIBRA • www. ginasma. it Martinez F, Pediatrics 2002

WHEEZING IN ETA’ PRESCOLARE Fenotipi basati sul pattern dei sintomi Wheezing episodico virale Possibile passaggio da un fenotipo all’altro Bambini con wheezing intermittente, asintomatici fra gli episodi Fattori scatenanti: virus Prognosi: in genere (declina) migliora nel tempo, ma nelle forme gravi c’è rischio di asma a 5 -10 anni (Kappelle, Eur J Ped 2012) © 2013 PROGETTO LIBRA • www. ginasma. it Wheezing da fattori multipli Wheezing presente anche nei periodi intercritici Fattori scatenanti: virus, fumo, allergeni, sforzo fisico Prognosi: può continuare nell’età adulta come asma Brand, Eur Resp J 2008

Fattori di rischio per asma in bambini di età prescolare ≥ 4 episodi di wheezing nell’ultimo anno più 2 criteri minori 1 criterio maggiore § un genitore con asma § dermatite atopica § sensibilizzazione ad aeroallergeni oppure § sensibilizzazione ad alimenti § wheezing al di fuori di episodi infettivi § eosinofilia (>4%) Guilbert, J Allergy Clin Immunol 2004

Diagnosi differenziale nei bambini con wheezing ricorrente nei primi anni di vita n n n Asma vs. wheezing transitorio Anomalie strutturali (tracheo-broncomalacia, compressioni esterne, etc. ) Infezioni persistenti Aspirazione polmonare (reflusso gastroesofageo, etc. ) Fibrosi cistica Prematurità, Displasia broncopolmonare TBC Discinesia ciliare primitiva Cardiopatie congenite Corpo estraneo Bronchiettasie © 2013 PROGETTO LIBRA • www. ginasma. it 75

Diagnosi di asma nel bambino: prove di funzionalità respiratoria n Spirometria (possibile anche in bambini di 3 -5 anni); in alternativa RINT n Test di reversibilità (incremento FEV 1 ≥ 12% rispetto al basale); da considerare anche in soggetti con FEV 1 nella norma n Il test da sforzo è facilmente applicabile in età pediatrica (più specifico ma meno sensibile del test con metacolina) © 2013 PROGETTO LIBRA • www. ginasma. it © 2011 PROGETTO LIBRA • www. ginasma. it 76

Gestione dell’asma basata sul controllo di malattia Si raccomanda: § step-up farmacologico, se non si raggiunge controllo dopo 1– 3 mesi di terapia, (dopo aver valutato uso del device, compliance, comorbidità, controllo ambientale) § step-down farmacologico, una volta acquisito il controllo per almeno 3 mesi © 2013 PROGETTO LIBRA • www. ginasma. it

Dose (mcg) giornaliera comparativa degli steroidi inalati in età pediatrica* Farmaco Dose bassa Dose media Dose alta Beclometasone 100 - 200 > 200 - 400 > 400 Budesonide 100 - 200 > 200 - 400 > 400 Ciclesonide** 80 - 160 > 160 - 320 > 320 Flunisolide 500 - 750 > 750 - 1250 > 1250 Fluticasone 100 - 200 > 200 - 400 > 400 Mometasone 100 - 200 > 200 - 400 > 400 * I dosaggi comparativi devono essere valutati anche in considerazione dei diversi sistemi di erogazione disponibili per ciascun composto (MDI, DPI, nebulizzatore) e delle caratteristiche fisiche del composto e del propellente utilizzato negli MDI. ** Autorizzato dall’età di 12 anni © 2013 PROGETTO LIBRA • www. ginasma. it 78

Wheezing in età prescolare: terapia Riacutizzazione: beta-2 agonisti; steroidi orali non raccomandati nel fenotipo post-virale, ma da utilizzare nelle forme gravi in ospedale Mantenimento: se ↑ rischio di asma e/o riacutizzazioni frequenti o gravi Wheezing episodico virale § Antileucotrienico, oppure § CSI + antileucotrienico © 2013 PROGETTO LIBRA • www. ginasma. it Wheezing da fattori multipli § CSI (es. beclometasone equivalente 400 μg/die per 3 mesi) se sintomi persistenti: § CSI + antileucotrienico

Wheezing in età prescolare: strategia alternativa alla terapia di mantenimento Wheezing episodico virale Wheezing da fattori multipli TERAPIA INTERMITTENTE PRECOCE terapia con alte dosi di steroidi inalatori o montelukast associati al salbutamolo, da iniziare al primo segno di infezione respiratoria e proseguire per 7 -10 giorni © 2013 PROGETTO LIBRA • www. ginasma. it

BAMBINI > 5 ANNI CON ASMA STEP DI TRATTAMENTO STEP 1 β 2 -agonisti a rapida insorgenza d’azione al bisogno Opzioni di Controllo STEP 2 STEP 3 STEP 4 STEP 5 Scegliere uno: Scegliere uno Aggiungere uno o più: Aggiungere uno o entrambi CSI* a bassa dose : CSI a bassa dose + LABA** CSI a dose medio-alta + LABA Steroidi orali Anti-leucotrieni CSI a dose medio-alta Anti-leucotrieni Anti Ig-E CSI a bassa dose + antileucotrieni Teofillina ritardo CSI a bassa dose + teofillina ritardo β 2 -agonisti a rapida azione al bisogno *** *CSI = corticosteroidi inalatori; ** LABA: β 2 -agonisti a lunga durata d’azione – autorizzazione: Educazionesalmeterolo all’asma >4 anni; formeterolo > 6 anni Controllo ambientale © 2013 PROGETTO LIBRA • www. ginasma. it

BAMBINI < 5 ANNI CON ASMA (o wheezing da fattori multipli) STEP DI TRATTAMENTO STEP 1 β 2 -agonisti a rapida insorgenza d’azione al bisogno Opzioni di Controllo STEP 2 STEP 3 STEP 4 STEP 5 Scegliere uno: Scegliere uno Aggiungere uno o più: Riferire ad un centro specialistico CSI* a bassa dose CSI a dose medio-alta più Steroidi orali Anti-leucotrieni CSI a bassa dose + antileucotrieni LABA CSI a bassa dose + LABA Anti-leucotrieni β 2 -agonisti a rapida azione al bisogno *** © 2013 PROGETTO LIBRA • www. ginasma. it Educazione all’asma Controllo ambientale *CSI = corticosteroidi inalatori; ** LABA: β 2 -agonisti a lunga durata d’azione – autorizzazione: salmeterolo > 4 anni

Scelta del dispositivo per inalazione in età pediatrica Età Dispositivo da preferire Dispositivo alternativo < 4 anni MDI* con camera di espansione e maschera facciale Nebulizzatore § con maschera o boccaglio 4 - 6 anni MDI* con camera di espansione e boccaglio o maschera facciale Nebulizzatore § con maschera o boccaglio > 6 anni MDI* con camera di espansione e boccaglio, oppure erogatore di polvere Nebulizzatore § con boccaglio MDI: aerosol in bombolette pressurizzate Prescrivere i dispositivi solo dopo aver adeguatamente educato bambini e genitori Verificare la tecnica di inalazione con regolarità § Dare la preferenza ai nebulizzatori pneumatici, evitando gli apparecchi ultrasonici © 2013 PROGETTO LIBRA • www. ginasma. it 83

Effetti degli ICS sulla crescita in altezza del bambino § In età prepubere, l’uso continuativo di dosi medio/alte di CSI riduce la velocità di crescita in altezza durante i primi 1 -2 anni di terapia § Il decremento della velocità di crescita in altezza, sebbene non progressivo né cumulativo, può persistere fino all’età adulta § Si raccomanda di usare la dose più bassa di CSI efficace per il controllo dei sintomi, allo scopo di ridurne gli effetti sul raggiungimento della altezza da adulti. © 2013 PROGETTO LIBRA • www. ginasma. it Kelly, N Engl J Med 2012

EDUCAZIONE DEL PAZIENTE E SOMMINISTRAZIONE DELLE CURE © 2013 PROGETTO LIBRA • www. ginasma.

Educazione del paziente § Alcuni interventi di educazione del paziente si sono dimostrati in grado di ridurre la morbilità sia nei bambini sia negli adulti § La formazione del paziente è basata sulla collaborazione tra paziente e operatore sanitario, con frequenti revisioni e rafforzamenti § L’obiettivo è l’autogestione guidata - dare al paziente la capacità di tenere sotto controllo la propria asma § Gli interventi possono essere individuali, di gruppo, con l’uso di strumenti cartacei, video, informatici e pratici § Gli interventi comprendono informazioni generali utili per tutti I pazienti con asma ed interventi più approfonditi e personalizzati a seconda delle caratteristiche della patologia e del singolo paziente © 2013 PROGETTO LIBRA • www. ginasma. it

Fattori di rischio per non aderenza alla terapia farmacologica e comportamentale Legati ai farmaci Non legati ai farmaci § Difficoltà nell’utilizzo del dispositivo inalatorio § Regime terapeutico complicato § Effetti collaterali § Diffidenza/paura dei farmaci § Rifiuto della malattia § Sfiducia nella Medicina “Tradizionale” § Non comprensione delle informazioni fornite § Mancanza di adeguate informazioni, spiegazioni, dimostrazioni pratiche § Impossibilità e/o difficoltà a sottrarsi ai fattori di rischio ambientali (lavoro, scuola, domicilio) e comportamentali (tabagismo) © 2013 PROGETTO LIBRA • www. ginasma. it

SOMMINISTRAZIONE DELLE CURE Scelta dell’inalatore Fattori da considerare nella scelta dell’inalatore § Quadro clinico e caratteristiche del paziente § La capacità del paziente di utilizzare correttamente l’inalatore § L’esperienza e la capacità del paziente di utilizzare un particolare § § inalatore La disponibilità della combinazione farmaco/device Il tempo necessario per istruire adeguatamente il paziente e per monitorarne l’uso appropriato La possibilità di utilizzare un unico tipo di device § § Il costo della terapia © 2013 PROGETTO LIBRA • www. ginasma. it

ASMA GRAVE DI DIFFICILE CONTROLLO © 2013 PROGETTO LIBRA • www. ginasma. it

ASMA GRAVE DEFINIZIONE CONDIVISA WHO. Uniform definition of asthma severity. . . JACI 2010; 126: 926 Asma non controllata che può determinare rischio di frequenti gravi riacutizzazioni (o morte) e/o effetti collaterali a farmaci e/o cronica morbilità (inclusi non normale funzione polmonare o ridotta crescita polmonare nei bambini) © 2013 PROGETTO LIBRA • www. ginasma. it

ASMA GRAVE DEFINIZIONE CONDIVISA WHO. Uniform definition of asthma severity. . . JACI 2010; 126: 926 L’asma grave include 3 gruppi principali: 1. ASMA GRAVE NON IN TRATTAMENTO: in cui l’aggiunta di trattamento anche modesto può ottenere un BUON CONTROLLO di asma 2. ASMA GRAVE DIFFICILE-DA-TRATTARE: in cui fattori associati (aderenza al trattamento in senso lato, fattori di aggravamento, comorbilità, scarso accesso a risorse sanitarie) hanno ruolo causale 3. ASMA GRAVE RESISTENTE AL TRATTAMENTO: § ASMA Refrattario ed Asma CS-resistente: asma parzialmente o poco controllata nonostante HD-ICS o HD-ICS + LABA, e frequente uso di cicli di CS sistemici; alcuni sono steroido-dipendenti, con deterioramento scalando ICS o OCS § Asma in cui il controllo viene raggiunto solo con il più alto livello di terapia raccomandato, includendo la maggior parte dei farmaci anti-asmatici, compresi HD-ICS, LABA, CS per via generale © 2013 PROGETTO LIBRA • www. ginasma. it

Patient has uncontrolled asthma and/or frequent (≥ 2/yr) asthma exacerbations Yes Patient has prescription of high dose ICS* with or without systemic corticosteroids No Increase dose of ICS and LABA to maximal daily dose Yes Patient has a confirmed diagnosis of asthma No Demonstrate variable airflow limitation (PEF, spirometry, methacholine challenge, tapering Yes Patient is using inhalers correctly and has received adequate asthma education No No Provide information and check inhaler technique No Check pharmacy records, powder inhalations, plasma cortisol or prednisolone levels Yes Alternative or overlapping diagnoses as primary conditions are excluded No Check envronmental exposure at school/work No Check environmental exposure at home Yes Exposure to sensitizing and non-sensitizing substances at home are optimally controlled Yes Drugs that may cause bronchoconstriction are discontinued No Yes Patient is compliant with asthma treatment Exposure to sensitizing and non-sensitizing substances in school or workplace are excluded No Exclude alternative diagnoses Co-morbidities are optimally treated No No Discontinuee NSAIDs, beta -blockers, hormone replacement therapy, if possible Address and optimally treart rhinosinusitis, gastric reflux, obesity, depression and anxiety Yes Patient has been followed and reassessed for at least 6 months No Repeat diagnostic steps and reassess patient Yes Patient has severe refractory asthma * High intensity asthma treatment is defined as: • 1000 mcg/day fluticasone equivalent combined with long acting beta-2 - agonists or other controllers (adults) • 500 mcg/day fluticasone equivalent (school-aged children) • 400 mcg/day budesonide equivalent and oral leukotriene receptor antagonists (preschool children) © 2013 PROGETTO LIBRA • www. ginasma. it Bel EH, et al. Thorax 2011

Asma Grave Trattamento La terapia di questi pazienti è quella dello step 5, talvolta impiegando tutti i farmaci anti-asmatici insieme E’ inoltre necessario trattare i fattori che riacutizzano l’asma o ne riducono la risposta alla terapia § § § § Rinite e Sinusite Esofagite da reflusso Uso di aspirina o FANS, β-bloccanti, ACE inibitori ed estrogeni Sindrome delle apnee del sonno Ciclo mestruale e menopausa Obesità Malattie psichiatriche Fattori ambientali (fumo; esposizione ad allergeni; agenti occupazionali; agenti inquinanti) © 2013 PROGETTO LIBRA • www. ginasma. it © 2010 PROGETTO LIBRA • www. ginasma. it 93

ASPETTI PARTICOLARI © 2013 PROGETTO LIBRA • www. ginasma. it

Considerazioni Particolare attenzione nella terapia dell’asma in caso di: § § § § § Gravidanza Interventi chirurgici ed indagini diagnostiche con mezzo di contrasto Attività sportiva Rinite, sinusite e polipi nasali Asma professionale Infezioni respiratorie Reflusso gastroesofageo Asma indotto da aspirina Allergia a Latice Anafilassi © 2013 PROGETTO LIBRA • www. ginasma. it

Gestione dei pazienti asmatici da sottoporre ad anestesia generale (AG) e/o a mezzi di contrasto (MC) Valutazione preliminare pneumologica Informazioni anamnestiche: • Controllo sintomi ( eventuale ACT® score) • Uso di farmaci al bisogno (β 2 agonisti) Esame clinico Esame strumentale: • β 2 agonisti (short / long acting), spirometria • Steroidi orali / parenterali, • Uso steroidi orali/parenterali • Recenti riacutizzazioni dell’asma o infezioni respiratorie • Precedenti episodi di BS da AG/MC Un buon controllo dell’asma nella “real life” è un fattore di sicurezza in caso di uso in emergenza di AG/ MC © 2013 PROGETTO LIBRA • www. ginasma. it Trattamento farmacologico dell’asmatico prima di AG e MC: • Steroidi ad uso inalatorio • Agenti anti-H 1/ H 2 in caso di concomitante rischio di anafilassi (Liccardi JIACI 2008) La terapia va adattata al singolo paziente in base alla valutazione anamnestica, clinica e strumentale del controllo dell’asma (Liccardi CMRO 2009)

Asma professionale § Un’origine professionale è riconoscibile in circa il 10% dei casi di asma bronchiale § La possibilità di un’origine professionale va sempre ricercata in caso di asma insorta in età adulta § La diagnosi di asma professionale si basa su un’anamnesi suggestiva e su esami strumentali § L’iter diagnostico prevede in prima istanza la dimostrazione dell’esistenza di asma, indi la dimostrazione del nesso causale fra attività lavorativa e sintomi © 2013 PROGETTO LIBRA • www. ginasma. it

Asma e Rinopatie § Nel 70 -80% dei pazienti con asma è presente rinite § sostenute da un comune processo infiammatorio delle vie aeree § necessaria una strategia terapeutica combinata § La sinusite, acuta e cronica, rappresenta una causa di peggioramento dell’asma § TC seni paranasali utile per conferma della diagnosi § Spesso aggiunta di trattamento antibiotico § La poliposi nasale è presente nel 7 -15% dei pazienti con asma § il trattamento può influire sul controllo dell’asma § il trattamento steroideo topico ha un ruolo consolidato nella poliposi © 2013 PROGETTO LIBRA • www. ginasma. it

L’asma nell’anziano: scarsamente percepito, sottostimato, inadeguatamente trattato § La prevalenza dell’asma dopo i 64 è di circa il 5% (causa importante di dispnea e limitazione funzionale nell’anziano) § Circa il 40% dei casi di asma in età geriatrica esordisce dopo i 64 anni (esordio tardivo) § La storia di allergia si riscontra nella metà dei casi ad esordio precoce, ma solo in uno su 5 nelle forme ad esordio tardivo § I casi ad esordio tardivo sono spesso misconosciuti o Interpretati come BPCO § La minore percezione dei sintomi riduce nel paziente la consapevolezza del problema respiratorio © 2013 PROGETTO LIBRA • www. ginasma. it