PROFILAXIS Y TRATAMIENTO DE REACCIONES ADVERSAS Utilizacin de

PROFILAXIS Y TRATAMIENTO DE REACCIONES ADVERSAS: Utilización de FACTORES DE CRECIMIENTO, EPO Y OTROS Ana Alvarez Díaz amalvarez@sescam. jccm. es Servicio de Farmacia. -Hospital Universitario Guadalajara

EFECTOS ADVERSOS del tto COMBINADO EFECTO ADVERSO CAUSA SINDROME PSEUDOGRIPAL IFN DOLOR: cabeza, músculo-esquelético IFN ALTERACIONES GASTROINTESTINALES IFN / RBV ALTERACIONES ANALÍTICAS (<10%) IFN / RBV ALTERACIONES TIROIDEAS (<10%) IFN EXACERBACIÓN DE ENF. AUTOINMUNES IFN ALTERACIONES DERMATOLÓGICAS IFN / RBV ALTERACIONES EN EL PELO IFN ALTERACIONES PULMONARES (<10%) IFN ALTERACIONES OFTÁLMICAS (<10%) IFN ALTERACIONES HEMATOLÓGICAS (<10%) IFN / RBV

EA: TOP EN FRECUENCIA EFECTO ADVERSO PEGIFN alfa-2 b PEGIFN alfa-2 a + FATIGA 64% 54% F R E C U E N C I A CEFALEA 62% 47% R. PUNTO INYECCIÓN 58% <20% MIALGIA 56% 42% ESCALOFRÍOS 48% 24% PIREXIA 46% 43% NAUSEAS 43% 29% INSOMNIO 40% 37% ALOPECIA 36% 28% IRRITABIBILIDAD 35% 24% ARTRALGIA 34% 27% DEPRESION 31% 22% -

MANEJO DE LOS EFECTOS ADVERSOS del tratamiento COMBINADO de la HEPATITIS C CRÓNICA

EN GENERAL. . . Ü LA PRIMERA INYECCIÓN: Por la noche Efectos adversos empiezan a las 4 -6 horas EA más frecuentes: fiebre, escalofríos, dolor muscular, dolor de cabeza Conveniente analgesia/antipiresia: PAR/AINEs Aumentar ingesta de líquidos desde el

EN GENERAL. . . Ü LAS DOS PRIMERAS SEMANAS: Fatiga, decaimiento, irritabilidad, dificultad para la concentración, somnolencia A veces: depresión Tienden a disminuir tras primer mes Ü EL PRIMER MES: Es la peor parte del tto Una vez superado: menos nº y menor severidad de EA

SÍNDROME PSEUDOGRIPAL SINTOMA S INCIDENC IA Fatiga, mialgia, artralgia, fiebre, cefalea, escalofríos Todos los ptes experimentarán al menos uno de estos síntomas con las primeras dosis DURACIÓ Generalmente mejoran tras 2 -3 semanas N Suelen ser peores en el primer mes MEDIDAS - Admón del IFN por la noche - Profilaxis con: PAR o AINE (Ibuprofeno). ¿Inhibidores de ciclooxigenasa-2 ? - Intervenciones: - ingesta de líquidos: zumos, agua (no

EA GÁSTROINTESTINALES SÍNTOMA NAUSEAS APETITO DURACIÓN 1º mes. Dp mejora sustancialmente CALAMBRE En las primeras S semanas SÍNTOMA DURACIÓN DIARREA En las 2 primeras sem MEDIDAS - comidas ligeras y frecuentes - RBV con alimentos - cantidad de líquidos - Comer con hambre - Comidas atractivas - Desaparecen por si solos MEDIDAS -Generalmente desparece sola -Astringente

ALTERACIONES ANALÍTICAS SÍNTOMA INCIDENCI A Bilirrubin 3%: a BT>3 mg/d. L Ac. Urico MEDIDAS -Suspender si: -BD=2, 5 x. LSN -BI>4 mg/d. L (+4 sem) -Suspender RBV si: Hiper. GLU No significativa Nefrolitiasis -Monitorizar diabéticos

ALTERACIONES TIROIDEAS SÍNTOMAS -Tiroiditis -E. Graves -Hipotiroidis mo -Hipertiroidis mo - Anticu erpos Antitiroides DURAC. -Gralm reversib le Algunos ptes: Tiroiditi s crónica INCID. 1 -6% Más en mujere s MEDIDAS -No rutina: determ. de Ac -Monitorización TSH: -Antes -Cada 12 semanas -Fin del tto -Hipotiroidismo: tto sustitutivo -Hipertiroidismo: susp.

EXACERBACIÓN ENF. AUTOINMUNES SÍNTOMA -Psoriasis -Vitíligo -Liquen plano -Sarcoidosis -DM tipo I INCIDENC MEDIDAS -Precaución en ptes con enf. autoinmune conocida -Si psoriasis o sarcoidosis, sólo si el beneficio justifica el riesgo -Si hepatitis autoinmune: contraindicado ALTERACIONES PULMONARES SÍNTOMAS -Neumonía intersticial -Bronquiolitis -Enf alveolar INCIDENC MEDIDAS - Ante cualquier sospecha: evaluación inmediata - Si confirmación: -Vigilancia

ALTERACIONES EN LA PIEL SÍNTOMA S -Piel seca -Picores -Rash -Sudoraci ón INCIDENC MEDIDAS IA Comunes - Usar jabones no agresivos y lociones corporales (>20%) - Observar si el rash se acompaña de fiebre, pitidos, ampollas - EL ingesta de líquidos ALTERACIONES EN PELO SÍNTOMAS INCIDENCIA MEDIDAS -Fragilidad >20%. Tras -Se recupera al primeros suspender el tto -Alopecia meses

ALTERACIONES RESPIRATORIAS SÍNTOMAS -Congestión -Sequedad DURACI MEDIDAS ÓN Primer -Gotas de SF para la mes sequedad ALTERACIONES BUCALES SÍNTOMAS -Sequedad -Sangrado encías MEDIDAS - ingesta de líquidos -Caramelos sin azúcar y menta

ALTERACIONES OFTALMICAS SÍNTOMA DURACIÓ MEDIDAS N Picor (irritación Primeras -Informar si: mucosas) semanas - persiste, - + enrojecimiento, lagrimeo -Gotas de SF Quemazón Primer mes -SF o lágrimas artificiales Visión borrosa Informar al médico H. subconjuntival Ptes con riesgo: Examen oftálmico previo Pérdida de Atención médica

ALTERACIONES SEXUALES SÍNTOMAS DURACIÓ MEDIDAS N -Dificultad para En el -Paciencia y la erección primer “creatividad” mes - interés por -Observar si es por sexo tto antidepresivo ALTERACIONES EN CICLO MENSTRUAL SÍNTOMAS -Menorragia MEDIDAS Se resuelven cuando termina el tto

ALTERACIONES PSIQUIÁTRICAS Ü MECANISMO: Están asociadas comúnmente a la propia HCC Pueden estar relacionados con: – La excesiva fatiga e insomnio – El pronóstico a largo plazo – Factores de riesgo adicionales: ADVP Cambios en los sistemas: – Adrenérgico central – Serotoninérgico – Opioide

ALTERACIONES PSIQUIÁTRICAS Ü SÍNTOMAS: Depresión, Irritabilidad, Insomnio, Ansiedad, Disminución de la concentración, Labilidad emocional, Agresividad, Reacciones pánico, Ideas de suicidio y Suicidio Ü FRECUENCIA-DURACIÓN: Alrededor del 20 -30% de los pacientes Más frecuentemente las primeras 24 semanas que en el último periodo de los ttos de 48 semanas Ü CONSECUENCIAS: Empeoramiento de la calidad de vida Indicación de reducción de dosis o interrupción Depresión y ansiedad de base: pueden comprometer la adherencia

A. PSIQUIÁTRICAS: MEDIDAS A TOMAR Ü Monitorización previa y durante el Multidisciplinar Ü Informar al paciente Ü Antidepresivos de elección: INHIBIDORES DE LA RECAPTACIÓN SEROTONINA tto: DE Generalmente bien tolerados en ptes con enf. hepática Elección: – FLUOXETINA y SERTRALINA: más estimulantes – PAROXETINA y FLUVOXAMINA: menos estimulantes Ü Bupropion y Venlafaxina: Experiencia limitada Ü Antidepresivos tricíclicos: Evitar porque: efectos anticolinérgicos

ALTERACIONES HEMATOLÓGICAS Ü IFN Y PEGIFN: 3 líneas del Sist. Hematopoyético Ü LEUCOPENIA y TROMBOCITOPENIA: IFN/PEGIFN Mec: Supresión de la MO y/o secuestro capilar (? ) Acompañado de : de Trombopoyetina (no en cirrosis) Ü ANEMIA: IFN/PEGIFN + RBV Mec: supresión de la MO + Hemólisis Ü SUSPENSIÓN DE LA TERAPIA:

MANEJO DE LA TROMBOCITOPENIA Ü MECANISMO: El IFN produce 10 -50% de nº plaquetas Rápida supresión de la MO por el IFN Secuestro capilar de las plaquetas Cirrosis: Bloqueo postranscripcional de la TPO Ü FRECUENCIA-DURACIÓN: Se produce en <5% de los pacientes Se observa a las 24 h de la admón del IFN Se mantiene a lo largo del tto

MANEJO DE LA TROMBOCITOPENIA Ü CONSECUENCIA: Clínicamente no suele representar ningún problema Precaución en ptes con Cirrosis o Hipertensión portal Se ha descrito algún caso de Púrpura Trombocitopénica autoinmune

TROMBOCITOPENIA. MEDIDAS A TOMAR Ü FICHAS TÉCNICAS: Únicas recomendaciones aprobadas Normas para la reducción de la dosis en la terapia combinada Peg. Intron® Recuento Plaquetas Reducir solamente la dosis de Peg. Intron® a la mitad si: Interrumpir la terapia de combinación si: <50. 000/mm 3 <25. 000/mm 3 Ajuste de dosis en caso de reacción adversa Pegasys® Recuento Plaquetas Reducir Pegasys® a 90 mcg si: Suspender Pegasys® <50. 000/mm 3 <25. 000/mm 3 Determinación del nº PLAQUETAS: - Antes de iniciar la terapia combinada: Iniciar si nº de plaquetas ->=100. 000/mm 3 (Peg. Intron®) ->=90. 000/mm 3 (Pegasys®) - Repetir en las semanas 2 y 4

TROMBOCITOPENIA. MEDIDAS A TOMAR Ü USO DE LA INTERLEUKINA-11 (rh. IL- 11) Único agente aprobado para producción de plaquetas Mecanismo: estimulación de la megacariocitopoyesis Datos preliminares de un estudio piloto: – La rh. IL-11 puede los niveles de plaquetas en pacientes infectados por VHC con trombocitopenia inducida por IFN

MANEJO DE LA ANEMIA Ü MECANISMO: IFN/PEG-IFN: rápida supresión de hematopoyesis PANCITOPENIA RBV: ANEMIA HEMOLÍTICA REVERSIBLE: RBV capturada por Eritrocitos Acumulación de metabolitos mono-, Di- y Tri-P Daño oxidativo de la membrana

MANEJO DE LA ANEMIA Ü FRECUENCIA-DURACIÓN: Se describe entre 5 y 15% de los pacientes: – EC con IFN + RBV: w 7 -9% Hb<10 g/d. L w 2 -4 primeras semanas: 3 g/d. L – EC con PEG-IFN + RBV: datos muy similares Dentro del primer mes de tto, se estabiliza Ü CONSECUENCIAS: No suele tener síntomas clínicos Puede provocar una reducción de dosis y/o suspensión prematura del tratamiento

ANEMIA : MEDIDAS A TOMAR Ü FICHAS TÉCNICAS: Únicas recomendaciones aprobadas Peg. Intron® Normas de modificación de la dosis para la terapia de combinación (con ribavirina) Valores de laboratorio Reducir solamente la Interrumpir la la dosis de Peg. Intron terapia de ribavirina a a la mitad si: combinación si: 600 mg/día , si: Hemoglobina < 10 g/dl < 8, 5 g/dl Hemoglobina en: Pacientes Disminución en la hemoglobina ³ 2 g/dl durante con historia de enfermedad < 12 g/dl después de cardíaca estable 4 semanas de reducción cualquier periodo de 4 semanas durante el de dosis tratamiento (reducción permanente de dosis) Ajuste de dosis en caso de reacción adversa Pegasys® Hemoglobina: - ausencia de cardiopatía Hemoglobina: - cardiopatía estable Reducir ribavirina a 600 mg Suspender ribavirina <10 g/d. L y >=8, 5 g/d. L <8, 5 g/d. L Disminución en la hemoglobina de >=2 g/d. L durante 4 semanas cualesquiera <12 g/d. L a pesar de administrar una dosis reducida durante 4 semanas

ANEMIA : MEDIDAS A TOMAR Ü ESTUDIOS PUBLICADOS: Estrategias muy variadas Reducción de dosis de RBV a 600 -800 mg/d cuando: – Hb<10 g/d. L – Desarrollo de síntomas severos Impacto de la reducción de dosis en la RVS: – Manns MP (Lancet 2001): respta en ptes con dosis altas de RBV – Shiffman M (Hepatology 2002): la RVS está ppalm. ligada a RBV ¿¿ ALTERNATIVAS ? ? . . .

ANEMIA : MEDIDAS A TOMAR Ü USO DE EPOETIN ALFA: Única eritropoyetina recombinante humana probada en EC Dieterich DT (Hepatology 2002): – Randomizar a PCB o EPO 40. 000 UI/sem tras anemia (<12 g/d. L) – 2, 1 g/d. L en grupo de EPO vs 0, 2 g/d. L en grupo PCB Dieterich DT (Am J Gastroenterol 2003): – Randomizar a EPO 40. 000 UI/sem o tto estándar de la anemia (<=12 g/dl en las primeras 24 sem de tto antiviral)

ANEMIA. Uso de EPO: Preguntas sin respta Ü ¿El incremento en niveles de Hb se traduce en mejoras en los resultados clínicos: RVP, RVS, Adherencia al tto? Ü ¿Cuándo se debe iniciar la terapia con EPO y durante cuánto tiempo? Ü ¿Cuáles son la dosis y frecuencia adecuadas? Ü ¿Es un tto seguro? Ü ¿Es un tto coste-efectivo? Ü ¿Cuál es el efecto de la admón de RBV en la respta endógena de eritropoyetina? Ü ¿Tiene alguna repercusión en la calidad de vida del

ANEMIA. Uso de EPO: Conclusión Los EC han demostrado eficacia de la EPO cuando los niveles de Hb<12 g/d. L Antes de poder recomendar su uso rutinario: Respuesta a cuestiones sin resolver Reservar el uso de EPO a pacientes: üAnemia marcadamente sintomática que requieren significativa de dosis de RBV üEn los que la suspensión del tratamiento es inminente (Hb: 8, 5 g/d. L)

MANEJO DE LA NEUTROPENIA Ü MECANISMO: Rápida supresión de la hematopoyesis media del ANC alrededor del 21% en las primeras 24 h Ü FRECUENCIA-DURACIÓN Incidencia en tratados con PEG-IFN > IFN estándar 2 primeras semanas: rápido descenso A las 4 -6 semanas, se estabiliza Fin del tto: recuperación de valores normales

MANEJO DE LA NEUTROPENIA Ü CONSECUENCIA: Es la indicación más frecuente de dosis de PEGIFN Potencial riesgo de incrementar las infecciones: Soza A (Hepatology 2002): – Gran cohorte de ptes con terapia combinada IFN+RBV – ACN: una media de 34% – 22 infecciones: ningún pte con neutropenia preexistente o ANC<750/mm 3 durante el tto – Función conservada de los neutrófilos durante la neutropenia

NEUTROPENIA: MEDIDAS A TOMAR Ü FICHAS TÉCNICAS: Únicas recomendaciones aprobadas Normas para la reducción de la dosis en la terapia combinada Peg. Intron® Recuento Neutrófilos Absoluto Reducir solamente la dosis de Peg. Intron® a la mitad si: Interrumpir la terapia de combinación si: <750/mm 3 <500/mm 3 Ajuste de dosis en caso de reacción adversa Pegasys® Recuento Neutrófilos Absoluto Reducir Pegasys® a 135/90/45 mcg Suspender Pegasys® <750/mm 3 <500/mm 3 Determinación del ACN: -Justo antes de iniciar la terapia combinada: Iniciar si ACN>=1. 500/mm 3 -Repetir en las semanas 2 y 4 -En ptes con neutropenia: monitorización semanal hasta estabilización

NEUTROPENIA: MEDIDAS A TOMAR Ü ESTUDIOS PUBLICADOS: La recomendación de dosis de IFN se basa en la evidencia extrapolada de ptes con cáncer La de dosis de IFN interfiere con la adherencia La neutropenia no parece estar claramente asociada a > riesgo de infecciones ¿¿ ALTERNATIVAS ? ? . . .

NEUTROPENIA: MEDIDAS A TOMAR Ü USO DE GCS-F Shiffman ML (J Hepatol 1998) y Van Thiel DH (Hepatogastroenterology 1995): – Produce un incremento en el recuento de cél blancas – Se pueden mantener niveles de neutrófilos más altos Dieterich DT (CID 2003): – Una dosis adecuada sería: 300 mcg/2 -3 veces x semana

NEUTROPENIA. Uso de GCS-F: Conclusión Antes de recomendar su uso de forma rutinaria, son necesarios más ensayos clínicos Es probable que niveles más bajos de neutropenia sean bien tolerados sin riesgo de infecciones: ü Podría no ser necesaria la admón de GCS-F ü Definición más “liberal” de neutropenia: dosis de IFN a ANC más , sin comprometer la seguridad ü Especial interés en ptes de raza negra: neutropenia constitucional

CONCLUSIONES Ü Algunas MEDIDAS GENERALES: Admon nocturna del IFN PAR o AINEs Aumentar ingesta de líquidos Programa de ejercicio físico regular Comidas ligeras, frecuentes, variadas Vigilar aparición de alteraciones hematológicas y bioqª – Monitorización Hb, ANC, Plaquetas, TSH, TG, Bilirrubina, Ac Urico Vigilar aparición/sgto alteraciones PSIQUIÁTRICAS: – Informar al paciente: riesgo, detección síntomas,

CONCLUSIONES Ü En caso de DEPRESIÓN: Tratarla de forma agresiva: IRSS Si no responde: – dosis de IFN – Suspender temporalmente el tto antiviral Si es severa o empeora: – Suspensión del tto – Evaluación psiquiátrica inmediata

CONCLUSIONES Ü En caso de ANEMIA: Seguir recomendaciones de Ficha Técnica: – Dosis RBV a 600 mg/d si Hb<10 g/d. L – Suspender tto si Hb<=8, 5 mg/d. L Utilización de EPO: – Bastantes estudios publicados demuestran eficacia: < Hb – Se necesitan más EC: cuestiones sin resolver – Actualmente: Utilización reservada. - Uso

CONCLUSIONES Ü En caso de NEUTROPENIA: Seguir recomendaciones de Ficha Técnica: – Dosis IFN si ACN < 750/mm 3 – Suspender tto si ACN < 500/mm 3 Utilización de GCS-F: – Estudios publicados demuestran recuento Cel Blancas – Se necesitan más EC: controversia sobre su utilidad

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