Prof UM dr hab med Pawe Hrycaj Twardzina
Prof. UM dr hab. med. Paweł Hrycaj Twardzina układowa w poszukiwaniu nowych terapii Zakład Reumatologii i Immunologii Klinicznej Uniwersytet Medyczny im. K. Marcinkowskiego w Poznaniu Oddział Reumatologii SPZOZ Szpital im. Teodora Dunina w Kościanie
Zmiany skórne Kardiomiopatia Artropatia Spektrum kliniczne twardziny Przewód pokarmowy Włóknienie płuc Nadciśnienie płucne
Badania kliniczne w twardzinie układowej
Badania kliniczne w reumatoidalnym zapaleniu stawów
Rekomendacje EULAR dotyczące leczenia twardziny * No Wskazanie /rekomendacje I Objaw Raynaud’a/owrzodzenia palców 1. Antagoniści wapnia typu dihydropirydyny 2. Dożyle prostanoidy 3. Bosentan (prewencja owrzodzeń) II RCTs Siła rekomendacji 2 MA 2 2 A A A Nadciśnienie płucne 1. Bosentan 2. Sitaxsentan 3. Sildenafil 4. Epoprostenol 2 2 1 1 A/B A/B A III Zmiany skórne 1. Metotreksat (wczesna postać twardziny) 2 A IV Zmiany śródmiąższowe płuc 1. Cyklofosfamid 2 A V Zajęcie nerek 1. Inhibitory konwertazy 2. Zwiększone ryzyko związane z kortykoterapią 0 4 (R) C C VI Zajęcie przewodu pokarmowego 1. Inhibitory pompy protonowej 2. Prokinetyki 3. Antybiotyki (w zespołach złego wchłaniania) 0 0 0 B C D * Kowal-Bielecka O, Landewé R, Avouac J, et al. EULAR recommendations for the treatment of systemic sclerosis: a report from the EULAR Scleroderma Trials and Research group (EUSTAR). Ann Rheum Dis 2009; 68(5): 620 -8
Potencjalne punkty uchwytu terapii nadciśnienia płucnego związanego z twardziną Szlak endotelinowy Szlak tlenku azotu BET-1 Szlak prostacyklinowy Arginina Enzym konwertujący endotelinę Kwas arachidonowy Syntaza NO ET-1 Syntaza prostacykliny ER-A Prostacyklina c. AMP Pochodne prostacykliny Antagoniści receptora endoteliny NO ER-B c. GMP Fosfodiesteraza typu 5 Inhibitory fosfodiesterazy typu 5
Szlak prostacyklinowy • Epoprostenol – podawany i. v. , poprawa tolerancji wysiłkowej, hemodynamiki i wydłużenie czasu przeżycia (? ) chorych • Treprostinil – podawany s. c. , poprawa tolerancji wysiłkowej, hemodynamiki i objawów klinicznych związanych z nadciśnieniem płucnym • Iloprost – inhalacje, poprawa tolerancji wysiłku • Objawy niepożądane – wybuchy gorąca, ból głowy, bóle żuchwy, biegunka, kaszel (iloprost), ból w miejscu podania (treprostinil),
Szlak endotelinowy • Bosentan – poprawa tolerancji wysiłkowej, spowolnienie progresji nadciśnienia płucnego, wydłużenie czasu przeżycia chorych (? ), skuteczny we wczesnych postaciach nadciśnienia płucnego • Sitaxsentan –poprawa tolerancji wysiłkowej • Ambrisentan –poprawa tolerancji wysiłku, spowolnienie progresji nadciśnienia płucnego (? ) • Leczenie potencjalnie hepatotksyczne – w ciągu roku wzrost aktywności surowiczej aminotransferaz powyżej trzykrotności normy obserwowany u 10% chorych
Szlak tlenku azotu • Sildenafil - poprawa tolerancji wysiłkowej, NYHA-FC i parametrów hemodynamicznych, • Objawy niepożądane – wybuchy gorąca, ból głowy, zgaga, krwawienia z nosa • Inny inhibitor fosfodiesterazy typu 5 (tadalafil) w trakcie badań, brak skuteczności w leczeniu objawu Raynaud’a
Aktualne kierunki badań w twardzinie * (1) Faza Interwencja II Ocena Rrekrutacja Status Imatinib MRSS, czynność płuc 30 FP NA Ambrisentan + lek antyfibrotyczny VAS, MRSS, MSS, SHAQ, SF-36 15 R I/II Treprostinil Farmakokinetyka 30 R II AIMSPRO VAS, MRSS, SF-36 20 R II Rituximab RHC, DLCO, 6 MWD, Raynaud 80 R II Nilotinib MRSS, czynność płuc, ECG, SB Brak danych R 45 U 45 R 98 R I/II CAT-192 (anty-TGF- Farmakokinetyka, MRSS, SHAQ, β 1) Biomarkery II/III N-acetlocysteina i. v. VAS, MRSS, HAQ, SF-36 vs. Iloprost II p 144 (anty-TGF-β 1) Twardość skóry, skład kolagenu miejscowo * www. clinicaltrials. gov
Aktualne kierunki badań w twardzinie * (2) Faza Interwencja I/II Ocena Rekrutacja Status 30 R Brak danych R Abatacept Farmakokinetyka, I Mykofenolan mofetylu VAS, MRSS, CK III Rosuvastatin 6 MWD, m. PAP, WHO-FC 46 U III Relaxin MRSS, Czynność płuc 231 U II/III Żel płytkowy Owrzodzenia 40 R I/II UVA-1 MRSS, biopsja skóry 60 R I/II Allogeniczny przeszczep szpiku MRSS, HRQOL, SF-36, VC, PAP, DLCO 20 R Ocena owrzodzeń, QOL 150 R VAS, ocena owrzodzeń 208 R II/III Treprostinil II PF-00489791 w terapii objawu Raynaud’a * www. clinicaltrials. gov
Orphan disease: A disease which has not been "adopted" by the pharmaceutical industry because it provides little financial incentive for the private sector to make and market new medications to treat or prevent it. An orphan disease may be: 1. a rare disease: according to US criteria, an orphan disease is one that affects fewer than 200, 000 people. (There are more than 5, 000 such rare disorders. ) 2. a common disease that has been ignored (such as tuberculosis, cholera, typhoid, and malaria) because it is far more prevalent in developing countries than in the developed world.
Dziękuję za uwagę!
- Slides: 13