Prof Dr med Sigmund Silber FESC FACC FAHA

Prof. Dr. med. Sigmund Silber FESC, FACC, FAHA München Kardiologische Kassenarztpraxis Klinik Akademische Lehrpraxis der Ludwig-Maximilians-Universität Belegarzt für Herzkatheter, Interventionen

Wieviel Diabetologie braucht man in der Kardiologie ? 1. Prävalenz des Diabetes mellitus Typ 2 2. Kardiologische Besonderheiten bei Diabetes mellitus 3. Diagnostik des Diabetes mellitus in der kardiologischen Sprechstunde gemäß DMP (Disease Management Programm) 4. Therapieoptionen des Diabetes mellitus gemäß DMP 5. Therapieziele im DMP Diabetes mellitus 6. Wann soll von der Kardiologie zur Diabetologie überwiesen werden ?

Prävalenz des Diabetes mellitus - in der Welt -

Prävalenz des Diabetes mellitus - in Deutschland -

Prävalenz des Diabetes mellitus - in der kardiologischen Praxis -

Wieviel Diabetologie braucht man in der Kardiologie ? 1. Prävalenz des Diabetes mellitus Typ 2 2. Kardiologische Besonderheiten bei Diabetes mellitus 3. Diagnostik des Diabetes mellitus in der kardiologischen Sprechstunde gemäß DMP (Disease Management Programm) 4. Therapieoptionen des Diabetes mellitus gemäß DMP 5. Therapieziele im DMP Diabetes mellitus 6. Wann soll von der Kardiologie zur Diabetologie überwiesen werden ?

Erhöhte Mortalität nach Herzinfarkt bei Patienten mit Diabetes mellitus 14 – Diabetes STEMI 13. 2% 12 – 10 – No Diabetes STEMI 8. 1% Diabetes NSTEMI 7. 2% 8– 6– 4– No Diabetes NSTEMI 3. 1% 2– 00 I I 30 90 180 270 I 360 Days after ACS Donahoe et al: JAMA, 298: 765 -775; (2007)

RESOLUTE Pooled Diabetic Analysis All Patients – Cardiac Death/TVMI to 2 Years Non-Diabetics (n = 3595) Diabetics Non-Insulin (n = 1080) Diabetics Insulin (n = 455) Cumulative Incidence of Cardiac Death/TVMI 20% 15% 10% 9. 6% 6. 6% 5. 2% 4. 9% 5% 3. 8% 3. 5% 0% No. at risk Non-Diabetics Non-IDDM 0 6 3595 1080 455 3543 1075 445 12 18 Time After Initial Procedure (months) 3442 1041 423 3387 1017 416 24 3306 1005 400 Error bars indicate a point-wise two-sided 95% confidence interval (± 1. 96*SE). Standard Error based on the Greenwood Formula. Silber S. et al, JACC Intv, 2013; 6: 366 -377

Mögliche Gründe für die erhöhten Ereignisraten bei Patienten mit Diabetes mellitus: 1. 2. 3. 4. Endotheliale Dysfunktion Erhöhte Thrombozytenaggregation Veränderte Koagulation / Fibrinolyse Gesteigerte Proliferation glatter Muskelzellen

Wieviel Diabetologie braucht man in der Kardiologie ? 1. Prävalenz des Diabetes mellitus Typ 2 2. Kardiologische Besonderheiten bei Diabetes mellitus 3. Diagnostik des Diabetes mellitus in der kardiologischen Sprechstunde gemäß DMP (Disease Management Programm) 4. Therapieoptionen des Diabetes mellitus gemäß DMP 5. Therapieziele im DMP Diabetes mellitus 6. Wann soll von der Kardiologie zur Diabetologie überwiesen werden ?

16 0 2 ai M nd Sta

Pat. kommt zum „Check-Up“ oder zum HK: o Zur Ch L LD s a r d n ! u n t ge h n c i i r ng n c mitb u h uc s A 1 r b e H t n s rstu uch da E hen ern a c s i nd log o o i s d kar , rin e t s le

Wieviel Diabetologie braucht man in der Kardiologie ? 1. Prävalenz des Diabetes mellitus Typ 2 2. Kardiologische Besonderheiten bei Diabetes mellitus 3. Diagnostik des Diabetes mellitus in der kardiologischen Sprechstunde gemäß DMP (Disease Management Programm) 4. Therapieoptionen des Diabetes mellitus gemäß DMP 5. Therapieziele im DMP Diabetes mellitus 6. Wann soll von der Kardiologie zur Diabetologie überwiesen werden ?

Therapieoptionen bei Diabetes mellitus Typ 2 in der Kardiologie: Schulung, Lebensstil, Blutdruck, Lipide, KHK etc. �� hohes Hypoglykämierisiko, Gewichtszunahme Acarbose, gastrointestinale NW ähnlich wie Sulfonylharnstoffe, aufgrund G-BA Beschluss 7/2016: in Deutschland nicht mehr erhältlich Glitazone (z. B. Actos): von GKV nicht mehr erstattet Sulfonylharnstoff, hohes Hypoglykämierisiko, Gewichtszunahme

Therapieoptionen bei Diabetes mellitus Typ 2 in der Kardiologie: Schulung, Lebensstil, Blutdruck, Lipide, KHK etc. �� oral, z. B. Dapagliflozin (Forxiga) Empagliflozin (Jardiance) oral, z. B. Sitagliptin (Januvia, Xelevia) Saxagliptin (Onglyza) s. c. , z. B. Liraglutid (Victoza), Exenatide (Byetta),

Therapieoptionen bei Diabetes mellitus Typ 2 in der Kardiologie: Schulung, Lebensstil, Blutdruck, Lipide, KHK etc. ��

5 01 2 r be m e t Sep

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6 01 2 r be m e t Sep Diabetes mellitus Typ-2 ohne manifeste kardiovaskuläre Erkrankung Diabetes mellitus Typ-2 mit manifester kardiovaskulärer Erkrankung Monotherapie Zusatznutzen nicht belegt Zweifachkombination Anhaltspunkt für geringen mit Metformin Zusatznutzen Anhaltspunkt für beträchtlichen Zusatznutzen Zweifachkombination mit anderem oralen Antidiabetikum Zusatznutzen nicht belegt Anhaltspunkt für beträchtlichen Zusatznutzen Dreifachkombination Zusatznutzen nicht belegt Anhaltspunkt für beträchtlichen Zusatznutzen Zusätzlich zu Insulin Zusatznutzen nicht belegt Anhaltspunkt für beträchtlichen Zusatznutzen

Empagliflozin • Empagliflozin ist ein hochselektiver Hemmer des Natrium. Glucose-Cotransporters 2 (SGLT 2) in der Niere • Senkung der Blutglucose wird erreicht durch Reduktion der renalen Glucosereabsorption und somit Erhöhung der Glucoseausscheidung über den Urin Ausscheidung von ca. 80 g Glucose/Tag ≙ ~ 320 kcal/Tag

EMPA-REG OUTCOME STUDIE: Placebo (n=2333) Screening (n=11531) Randomisierung und Behandlung (n=7020) Empagliflozin 10 mg (n=2345) Empagliflozin 25 mg (n=2342) • Randomisierte, doppelblinde, Placebo-kontrollierte Studie • Empagliflozin wurde zusätzlich zur leitlinienorientierten Standardtherapie gegeben • Primärer Endpunkt: kardiovaskulärer Tod, nicht-tödlicher Myokardinfarkt, nicht-tödlicher Schlaganfall Zinman B et al. New England Journal of Medicine Sep 2015, DOI: 10. 1056/NEJMoa 1504720.

Evidence-Based Medicine (EBM)-Score für die EMPA-REG OUTCOME Studie Evidence-Based Medicine (EBM)-Score for the die EMPA-REG OUTCOME Study Klinischer primärer Endpunkt Primary clinical endpoint Ja/Yes = 3 Nein/No = 0 3 Doppelblind (einschließlich Ärzte) Double-blind (including physicians) Ja/Yes = 1 Nein/No = 0 1 Beobachtungsintervall für den primären Endpunkt ≥ 6 Monate Follow-up interval for the primary endpoint ≥ 6 months Ja/Yes = 1 Nein/No = 0 1 Multicenter (mindestens 3 Zentren) Multicenter (at least 3 centers) Ja/Yes = 1 Nein/No = 0 1 Primärer Endpunkt erreicht Primary endpoint reached Ja/Yes = 1 Nein/No = 0 1 Power von ≥ 80% für den primären Endpunkt erreicht Power of ≥ 80% for the primary endpoint reached Ja/Yes = 1 Nein/No = 0 1 Follow-up für angiographischen primären Endpunkt ≥ 80% oder ≥ 95% für klinischen primären Endpunkt Follow-up for angiographic primary endpoint ≥ 80% or ≥ 95% for clincial primary endpoint Ja/Yes = 1 Nein/No = 0 1 Externes und vom Steering Comittee unabhängiges CEC / DSMB External and independent from Steering Comittee CEC / DSMB Gesamt EBM-Score Total EBM-Score „Silber Score“ für randomisierte, kontrollierte Studien. Es sind maximal 10 Scorepunkte möglich. „Silber Score“ for randomized, controlled studies. There is a possible maximum of 10 score points. (J Interven Cardiol 19: 485 -492, 2006) 10

Wichtigste Einschluss- und Ausschlusskriterien • Wichtigste Einschlusskriterien – Erwachsene mit Typ-2 -Diabetes und – BMI ≤ 45 kg/m 2 und – Hb. A 1 c 7– 10 % und – bestehende kardiovaskuläre Vorerkrankung mit: Angiogr. dokumentierte KHK oder Z. n. Myokardinfarkt oder Z. n. Schlaganfall oder periphere arterielle Verschlusskrankheit • Wichtigstes Ausschlusskriterium – e. GFR <30 ml/min/1, 73 m 2 (MDRD) Zinman B et al. New England Journal of Medicine Sep 2015, DOI: 10. 1056/NEJMoa 1504720.

Baseline-Charakteristika: Placebo (n=2333) Empagliflozin 10 mg (n=2345) Empagliflozin 25 mg (n=2342) Hb. A 1 c (%) 8, 08 8, 07 8, 06 Metformin 74, 3 % 73, 7 % 73, 9 % Sulfonylharnstoffe 42, 5 % 42, 0 % 43, 9 % Insulin 48, 6 % 48, 3 % 47, 8 % Statine 76, 0 % 82, 6 % 10, 7 % 77, 9 % 82, 7 % 10, 8 % 77, 0 % 82, 7 % 10, 3 % Acetylsalicylsäure Clopidogrel Daten von Patienten die ≥ 1 Dosis der Behandlung erhielten. *Medikation als Monotherapie oder in Kombination **Placebo, n=1135; Empagliflozin 10 mg, n=1132; Empagliflozin 25 mg, n=1120 Zinman B et al. New England Journal of Medicine Sep 2015, DOI: 10. 1056/NEJMoa 1504720.

Baseline-Charakteristika: Placebo (n=2333) Empagliflozin 10 mg (n=2345) Empagliflozin 25 mg (n=2342) 98, 9 % 99, 5 % 99, 2 % Koronare Herzerkrankung 75, 6 % 76, 0 % 75, 3 % Koronare Mehrgefäßerkrankung 47, 1 % 46, 0 % 47, 0 % Z. n. Myokardinfarkt 46, 4 % 47, 2 % 46, 2 % Z. n. koronarer Bypassoperation 24, 1 % 25, 3 % 24, 8 % Z. n. Schlaganfall 23, 7 % 22, 8 % 23, 4 % Periphere arterielle Verschlusskrankheit 20, 5 % 19, 8 % 22, 1 % Jeglicher kardiovaskulärer Risikofaktor *Basierend auf streng standardisierter Abfrage Med. DRA “cardiac failure” Zinman B et al. New England Journal of Medicine Sep 2015, DOI: 10. 1056/NEJMoa 1504720.

Sicherheit und Verträglichkeit: Placebo (n=2333) Empagliflozin 10 mg (n=2345) Empagliflozin 25 mg (n=2342) Hypoglykämien 27, 9 % 28, 0 % 27, 6 % Volumenmangel 4, 9 % 5, 3 % Genitalinfektionen - Männer 1, 5 % 5, 4 % 4, 6 % Genitalinfektionen - Frauen 2, 6 % 9, 2 % 10, 8 % Genitalinfektionen, die zum Abbruch führten 0, 1 % 0, 8 % 0, 6 % Harnwegsinfektionen 18, 1 % 18, 2 % 17, 8 % Harnwegsinfektionen, die zum Abbruch führten 0, 4 % 0, 9 % 0, 8 % *Basierend auf streng standardisierter Abfrage Med. DRA “cardiac failure” Zinman B et al. New England Journal of Medicine Sep 2015, DOI: 10. 1056/NEJMoa 1504720.

Ergebnisse: Hb. A 1 c: Gewicht Taillenumfang RR systolisch

Primärer Endpunkt: Patienten mit Ereignis (%) HR 0, 86 (95, 02% KI 0, 74; 0, 99) p=0, 0382* Primärer klinischer Endpunkt erreicht Monate Kumulative Inzidenzfunktion. MACE, Major Adverse Cardiovascular Event (schwerwiegende kardiovaskuläre Ereignisse); HR, Hazard Ratio. * Zweiseitige Tests wurden zum Nachweis der Überlegenheit durchgeführt (statistische Signifikanz war gezeigt wenn p≤ 0, 0498). Zinman B et al. New England Journal of Medicine Sep 2015, DOI: 10. 1056/NEJMoa 1504720.

Kardiovaskulärer Tod Patienten mit Ereignis (%) HR 0, 62 (95% KI 0, 49; 0, 77) p<0, 0001 Monate Kumulative Inzidenzfunktion. HR, Hazard Ratio Zinman B et al. New England Journal of Medicine Sep 2015, DOI: 10. 1056/NEJMoa 1504720.

Patienten mit Ereignis (%) Kardiovaskulärer Tod Empagliflozin 10 mg HR 0, 65 (95% KI 0, 50; 0, 85) p=0, 0016 Empagliflozin 25 mg HR 0, 59 (95% KI 0, 45; 0, 77) p=0, 0001 NNT = 39 über 3 Jahre Monate Kumulative Inzidenzfunktion. HR, Hazard Ratio Zinman B et al. New England Journal of Medicine Sep 2015, DOI: 10. 1056/NEJMoa 1504720.

Hospitalisierung aufgrund von Herzinsuffizienz Patienten mit Ereignis (%) HR 0, 65 (95% KI 0, 50; 0, 85) p=0, 0017 Monate Kumulative Inzidenzfunktion. HR, Hazard Ratio Zinman B et al. New England Journal of Medicine Sep 2015, DOI: 10. 1056/NEJMoa 1504720.

Consistent Effect of Empagliflozin on Cardiovascular Death in Subgroups by Type of Cardiovascular Disease: Results from EMPAREG OUTCOME® Zinman B, et al. Presented by David Fitchett at the American Heart Association Scientific Sessions 2016 12– 16 November, New Orleans, Louisiana, USA

Gesamtmortalität in Untergruppen nach Art der kardiovask. Erkrankung All-cause mortality Empagliflozin Placebo n with events/N (%) All patients 269/4687 (5. 7) 194/2333 (8. 3) Single vessel coronary artery disease No 240/4189 (5. 7) 177/2094 (8. 5) Yes 29/498 (5. 8) 17/238 (7. 1) Multi-vessel coronary artery disease No 149/2508 (5. 9) 103/1233 (8. 4) Yes 120/2179 (5. 5) 91/1100 (8. 3) History of myocardial infarction No 129/2497 (5. 2) 90/1250 (7. 2) Yes 140/2190 (6. 4) 104/1083 (9. 6) History of coronary artery bypass graft No 209/3512 (6. 0) 144/1770 (8. 1) Yes 60/1175 (5. 1) 50/563 (8. 9) Peripheral artery disease No 195/3704 (5. 3) 139/1853 (7. 5) Yes 74/982 (7. 5) 55/479 (11. 5) History of stroke No 193/3603 (5. 4) 134/1779 (7. 5) Yes 76/1084 (7. 0) 60/553 (10. 8) Heart failure* No 213/4225 (5. 0) 159/2089 (7. 6) Yes 56/462 (12. 1) 35/244 (14. 3) History of atrial fibrillation† No 239/4440 (5. 4) 163/2191 (7. 4) Yes 30/247 (12. 1) 31/142 (21. 8) Hazard ratio (95% CI) p-value for interaction 0. 6172 0. 8602 0. 5739 0. 2695 0. 5652 0. 7743 0. 4566 0. 1930 Favors empagliflozin Cox regression analysis in patients treated with ≥ 1 dose of study drug. P-values for interaction of subgroup by treatment are presented. *Based on narrow standardized Med. DRA query ‘cardiac failure’. †Based on 1 Med. DRA preferred term. Med. DRA, Medical Dictionary for Regulatory Activities. Favors placebo

Kardiovaskul. Tod in Untergruppen nach Art der kardiovask. Erkrankung CV death Empagliflozin Placebo n with events/N (%) All patients 172/4687 (3. 7) 137/2333 (5. 9) Single vessel coronary artery disease No 152/4189 (3. 6) 124/2094 (5. 9) Yes 20/498 (4. 0) 13/238 (5. 5) Multi-vessel coronary artery disease No 101/2508 (4. 0) 71/1233 (5. 8) Yes 71/2179 (3. 3) 66/1100 (6. 0) History of myocardial infarction No 71/2497 (2. 8) 55/1250 (4. 4) Yes 101/2190 (4. 6) 82/1083 (7. 6) History of coronary artery bypass graft No 137/3512 (3. 9) 105/1770 (5. 9) Yes 35/1175 (3. 0) 32/563 (5. 7) Peripheral artery disease No 128/3704 (3. 5) 101/1853 (5. 5) Yes 44/982 (4. 5) 36/479 (7. 5) History of stroke No 125/3603 (3. 5) 93/1779 (5. 2) Yes 47/1084 (4. 3) 44/553 (8. 0) Heart failure* No 134/4225 (3. 2) 110/2089 (5. 3) Yes 38/462 (8. 2) 27/244 (11. 1) History of atrial fibrillation† No 151/4440 (3. 4) 116/2191 (5. 3) Yes 21/247 (8. 5) 21/142 (14. 8) Hazard ratio (95% CI) p-value for interaction 0. 6471 0. 3271 0. 6670 0. 3976 0. 6684 0. 5558 0. 5601 0. 5570 Favors empagliflozin Cox regression analysis in patients treated with ≥ 1 dose of study drug. P-values for interaction of subgroup by treatment are presented. *Based on narrow standardized Med. DRA query ‘cardiac failure’. †Based on 1 Med. DRA preferred term. Med. DRA, Medical Dictionary for Regulatory Activities. Favors placebo

Gesamtmortalität Kardiovaskuläre Mortalität Diabetes Obes Metab 2016, 18, 1034, (2016)

Wieviel Diabetologie braucht man in der Kardiologie ? 1. Prävalenz des Diabetes mellitus Typ 2 2. Kardiologische Besonderheiten bei Diabetes mellitus 3. Diagnostik des Diabetes mellitus in der kardiologischen Sprechstunde gemäß DMP (Disease Management Programm) 4. Therapieoptionen des Diabetes mellitus gemäß DMP 5. Therapieziele im DMP Diabetes mellitus 6. Wann soll von der Kardiologie zur Diabetologie überwiesen werden ?

Wieviel Diabetologie braucht man in der Kardiologie ? 1. Prävalenz des Diabetes mellitus Typ 2 2. Kardiologische Besonderheiten bei Diabetes mellitus 3. Diagnostik des Diabetes mellitus in der kardiologischen Sprechstunde gemäß DMP (Disease Management Programm) 4. Therapieoptionen des Diabetes mellitus gemäß DMP 5. Therapieziele im DMP Diabetes mellitus 6. Wann soll von der Kardiologie zur Diabetologie überwiesen werden ?

Wieviel Diabetologie braucht man in der Kardiologie ? Fazit : 1. 2. 3. 4. 5. 6. Es ist eine wichtige Aufgabe der Kardiologie, bei Pat. , die zur kardiologischen Untersuchung kommen („Check-Up“, atypische Symptomatik oder zum HK), nach dem Vorliegen eines Diabetes mellitus Typ 2 zu fahnden. Selbstverständlich muss bei Pat. mit Diabetes mellitus eine Änderung des Lebensstils (Schulungen !), sowie eine optimale Einstellung evtl. vorhandener weiterer kardiovaskulärer Risikofaktoren vorgenommen werden. Die „kleine Diabetestherapie“ zur Erreichung eines individuell-optimalen Hb. A 1 c Zielwertes kann auch in der kardiologischen Sprechstunde durchgeführt werden. In der medikamentösen Therapie reichen zur oralen Gabe Metformin, Gliptine und Empagliflozin, sowie zur subkutanen Injektion GLP-1 Rezeptoragonisten aus. Da es eine genuine Aufgabe der Kardiologie ist, die kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität zu senken, sollte im Rahmen einer Kombinationstherapie die Gabe von Empagliflozin schon frühzeitig erwogen werden. Die pharmakologischen Prozesse, die unter Empagliflozin zu einer Reduktion der kardiovaskulären Prognoseverbesserung führen („kardiorenale Protektion“), müssen noch weiter erforscht werden.