PRODUITS DE CONTRASTE NON SPECIFIQUES EN IRM Pharmacocintique

PRODUITS DE CONTRASTE NON SPECIFIQUES EN IRM Pharmacocinétique et stabilité thermodynamique

Rayons X et IRM Différences essentielles entre produits de contraste

RAYONS X · Contraste créé par les différences de densité électronique · Densité proportionnelle au Z · Les photons X sont « absorbés » par les électrons · CONTRASTE DIRECT

IRM · Densité de protons (rho) · Temps de relaxation T 1 et T 2 · Modifications des temps de relaxation des protons environnants le produit de contraste · CONTRASTE INDIRECT

Gd 3+

PARAMAGNETISME · Propriétés de certaines substances d ’acquérir une aimantation · Perturbation de la magnétisation locale · A faible concentration, effet de raccourcissement du T 1

EFFET DES AGENTS PARAMAGNETIQUES SUR LE SIGNAL signal T 1 TR

EFFET SUR LE SIGNAL Signal Effet T 1 Effet T 2 0, 5 mmol/ml Concentration

AGENTS PARAMAGNETIQUES · Eléments (atomes) avec un ou plusieurs électrons célibataires · Gd 3+, Dy 3+, Mn 2+, Dy 3+, Fe 2+, Cr 2+, etc….

AGENTS PARAMAGNETIQUES · Gadolinium · 7 électrons célibataires · Complexes stables · Manganèse · 5 électrons célibataires · Complexes stables

PRODUITS DE CONTRASTE NON SPECIFIQUES Définition Pas de tropisme pour un type de cellule

PRODUITS NON SPECIFIQUES · Gadolinium · Diminution du T 1 · Rehaussement du signal sur les séquences pondérées T 1 · CONTRASTE POSITIF

FORMES UTILISABLES · Iode libre = Toxique · Iode lié ou combiné = Toxicité I I I L’iode est lié au cycle benzénique par une liaison de covalence

TOXICITE DU GADOLINIUM LIBRE · Effet calcium bloquant · Précipitation sous forme d’hydroxydes si le p. H diminue (foie)

FORMES UTILISABLES · Le gadolinium est combiné à un « ligand » · « Ligand » + gadolinium = « Chélate » Le gadolinium est lié au ligand par des liaisons ioniques et électrostatiques fortes - Gd 3+ - -

STRUCTURES CHIMIQUES COO- · Chélates dissociés en solution (ioniques) - COO- - 3+ Gd - Meg+ I I · Produits iodés dissociés en solution (ioniques) COO- I Meg+

STRUCTURES CHIMIQUES · Chélates dissociés en solution (ioniques) COO- - · Sels de méglumine COO- · Magnévist · Dotarem (Schering ) (Guerbet) · Multihance (Bracco) - 3+ Gd Meg+

STRUCTURES CHIMIQUES Chélates de gadolinium ioniques Magnévist® Dotarem® (gadopentétate de diméglumine) (gadotérate de méglumine)

STRUCTURES CHIMIQUES CO-R 1 ·Chélates non dissociés en solution (non-ioniques) - CO-R 2 ·Produits iodés non dissociés en solution (non-ioniques) - 3+ Gd - I I CO-R 3 I

STRUCTURES CHIMIQUES · Chélates non dissociés en solution (non-ioniques) CO-R 1 - · sans méglumine · Omniscan (Amersham) · Pro. Hance (Bracco) CO-R 2 - 3+ Gd -

STRUCTURES CHIMIQUES Chélates de gadolinium non ioniques Prohance® (Gadotéridol) Omniscan® (Gadodiamide)

TENEUR EN PRINCIPE ACTIF · Analogie avec la teneur iode · Teneur de « compromis » 0, 5 mmol/ml 80 mg Gd/ml

OSMOLALITE 1 2 Secteur extra-cellulaire 3 H 2 O Secteur intra-cellulaire 4

OSMOLALITE · Tolérance cardio- vasculaire et rénale (haute dose) · Tolérance locale · Extravasation

OSMOLALITE

OSMOLALITE

PHARMACOCINETIQUE · Mode Voie I. V. stricte d ’administration : I. V. stricte · 1/2 vie élimination : 90 minutes environ · Elimination totale en 24 heures Filtration glomérulaire Eliminé sous forme inchangée

STABILITE Constante de stabilité thermodynamique Gd. L Gd + L L = DTPA, DOTA, DTPA-BMA…. KTherm = [Gd. L] [Gd] x [L]

STABILITE THERMODYNAMIQUE Reflet de la stabilité in vitro Valeurs obtenues à p. H 11

STABILITE IN VIVO · p. H · Sélectivité · Solubilité · Cinétique de décomplexation

STABILITES CONDITIONNELLES

SELECTIVITE Constante de selectivité Gd + ML Gd. L + M M = Cu 2+, Fe 2+, Zn 2+, Ca 2+…. Ksel = KGd. L KML

SELECTIVITE DTPA-BMA 100 fois plus sélectif in vivo Ksel corrélée à la DL 50

STABILITE : conclusions · Difficulté d ’appréciation précise de la stabilité car phénomène multi-factoriel · Tous les chélates actuellement disponibles ont une stabilité suffisante pour permettre leur utilisation en clinique sans risque vis à vis du gadolinium libre

PHARMACOLOGIE · Génotoxicité · Toxicité locale · Toxicité aiguë

GENOTOXICITE · Pas d ’effet mutagène · Pas d ’effet embryotoxique · Pas d ’effet tératogène

TOXICITE LOCALE · Bonne pour les chélates à haute osmolalité · Meilleure pour ce qui concerne les chélates de basse osmolalité 1, 2 1 Ernest S. HARPUR. Invest Radiol 1993; Vol 28 : s 28 -s 43 2 Ron H. COHAN. Invest Radiol 1991; Vol 26 : 224 -226

TOXICITE AIGUE : DL 50 · Souris · Voie intraveineuse · Injection lente Dose moy enne au t erme de laque lle 50 % des anima ux traités survivent

TOXICITE AIGUE DL 50 Gd. Cl 3

TOXICITE AIGUE Facteurs influençant la DL 50 · L ’osmolalité · La stabilité · La chimiotoxicité

CONCLUSIONS q Les agents non-spécifiques restent très utilisés en 2004 en imagerie tissulaire et en ARM q Leurs différences apparaissent faibles en utilisation habituelle, mais en cas d’extravasation leurs osmolalités différentes les distinguent davantage