Procjena endometrija u pacijentica koje se lijee medicinskom

Procjena endometrija u pacijentica koje se liječe medicinskom oplodnjom VIII Kongres o ginekološkoj endokrinologiji, humanoj reprodukciji i menopauzi Rujan 2011

Znanstvene činjenice Ø Postotak implantiranih zametaka je i dalje nizak bez 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24… obzira na razvoj metoda medicinske oplodnje Ø Izostanak implantacije uzrokovan je razvojnim poremećajima embrija ili endometrijske receptivnosti Ø Endometrij je receptivan za blastocistu u ograničenom vremenu koje se naziva “IMPLANTACIJSKI PROZOR”

Znanstvene činjenice n U ljudi implantacijski prozor započinje 6 -10 dana nakon pojave LH pika i traje 48 h n Uspješna implantacija ovisi o sinhronizaciji razvojnog stadija embrija te molekularnih i staničnih događaja u endometriju potaknutih endokrinim i parakrinim čimbenicima

Cilj procjene endometrija Ø Približiti se implantacijskom prozoru, vremenu kada je endometrij receptivan Ø Sinhronizirati razvoj embrija i zrelost endometrija Ø Povećati šansu za uspješnu implantaciju zametka Ø Ø Povećati uspijeh liječenja MO

Metode ispitivanja endometrija Ø Biopsija endometrija Ø Ultrazvuk Ø Analize krvi Ø Analize uterinog ispirka, tekućine (“uterine flushing”)

Morfološki markeri implantacijskog prozora Pinopodi su ultrastrukturalni markeri implantacijskog prozora, samo 2 dana su potpuno razvijeni www. ncbi. nlm. nih. gov/pubmed/18997181

Biopsija endometrija Ø 21. ili 22. d. c. Ø Histološka verifikacija i datiranje endometrija prema histološkim kriterijima (Noye, 1950) u sekrecijskoj fazi ciklusa Ø Interobserverske razlike datiranja i od ciklusa do ciklusa – 60% Ø Endometrijsko datiranje nije povezano s plodnošću Ø Ne pomaže u kliničkim smjernicama liječenja neplodnosti

Ultrazvučni pregled Ø Od 8. d. c. svaka dva dana Ø Debljina i porast Ø Tekstura i promjena Ø Patološke promjene Ø Vaskularnost

Rast endometrija Ø = debljina endometrija - odgovor na hormonski milje ØProliferacijska faza: 0, 5 mm/dan ØSekrecijska faza: 0, 1 mm/dan Ø Cutt of vrijednosti: 6, 5 mm, 7 mm, 9 mm Ø Ne korelira direktno s uspješnom implantacijom Ø Debljina >14 mm, značajno manje implantacija (3, 2%), povećani broj spontanih pobačaja

Debljina endometrija Procjena na dan h. CG injekcije ima značajnu kliničku primjenu. Literatura: debljina endometrija/začeće Debljina 7 mm <7 mm 23% 9 mm 7 -14 mm 7, 1% 47, 6% 10 mm i > >14 mm 26, 8% 55, 2%

Tekstura endometrija Ø Tip A – trolinijski endometrij, hiperehogeni obrisi, hipoehogeni sadržaj, jasno izraženog središnjeg odjeka Ø Tip B – endometrij je izoehogen, slabo izraženog središnjeg odjeka Ø Tip C – endometrij je hiperehogen, slabo izraženog središnjeg odjeka

Tekstura/izgled endometrija Tip A Tip B Tip C 21, 8% 9, 1% 9, 7% Literatura: tekstura/začeće Trudnoća 26, 7% 30%

Izgled endometrija Ø Kada tijekom ciklusa procjenjivati izgled endometrija? Ø na kraju stimulacije 44, 8% trudnoća Ø na dan h. CG Ø na dan aspiracije oocita Ø 80, 1% trudnoća

Debljina i tekstura endometrija Literatura: debljina/tekstura/začeće < 7 mm 24, 4% 14, 3% 7 -14 mm 48% 42, 8% > 14 mm 54, 6% 58, 7% ?

Patološke promjene endometrija Polipi, hiperplazija, tekućina

Volumen endometrija Ne korelira s uspješnom implantacijom Ø Nema razlike u volumenu bez obzira na začeće Ø Volumen endometrija se značajno smanjuje nakon injekcije h. CG u pacjentica koje su začele Ø

Prožiljenost endometrija Ø Paradoksalni rezultati studija Ng i sur. (2006) : Ø VI, VFI endometrija su manji u ciklusima MO koji su završeni začećem Ø Veće šansa začeća u slučajevima kada je odsutan protok u endometriju Ø Endometrijski i subendometrijski VI je značajno smanjen nakon injekcije h. CG, ali nema razlike obzirom na začeće I. Jarvela, P. Sladkevicius, S. Kelly, K. Ojha, S. Campbell, G. Nargund, 2004 Ø Potrebna su daljnja istraživanja na ovom području!!!!!

Color Doppler endometrija Podaci o doplerskim mjerenjima s ciljem procjene endometrijske receptivnosti su kontroverzni Ø Na dan embriotransfera nema prediktivnu vrijednost za trudnoću nakon MO – F. Ahmadi, A. Vosough, Ø S. Irani, F. Zafarani, 2007

Kontrakcije vezne zone (JZC) http//www. rbonline. com/Article/2859 Endometrij se giba peristaltički i izvan trudnoće ili mensesa Ø Nema mišićnih vlakana, kretnje su posljedica gibanja susjedne mišićnice Ø Ø Junctional zone, inner myometrium, subendometrial halo, subendometrial layer Ø Frekvencija gibanja iznosi 3 x/min, najčešća je oko sredine ciklusa

Kontrakcije vezne zone Ø Peristaltički val prelazi oko 3 cm/min, kreće se od cerviksa prema fundusu, pomaže prijenosu spermija oko razdoblja ovulacije Ø Povećana frekvencija kontrakcija u srednjoj lutealnoj fazi spriječava uspješnu implantaciju u prirodnim i stimuliranim ciklusima Ø Negativna korelacija frekvencije kontrakcija i postotka zanošenja u stimuliranim ciklusima

Kontrakcije vezne zone Ø Fizička stimulacija kontrakcija u vrijeme ET, povećava broj kontrakcija Ø Fundocervikalne kontrakcije mogu izbaciti odloženi embrij kroz cervikalni kanal Ø Cervikofundalne kontrakcije mogu izbaciti embrij iz šupljine uterusa u jajovode

Postotak trudnoća Kontrakcije vezne zone Broj kontrakcija u minuti

Rezultati MO (IVF/ET) u odnosu na dan prijenosa zametka (N = 246 ciklusa) ET (N) prije 17. dana ET (N) nakon 21. dana ET (N) 18 - 20. dan Ciklus 105 27 114 Začeće 20 4 31 19. 05 14. 81 27. 19 %

Odnos broja ET i začetih trudnoća prema danima ciklusa

Projekt otkrivanja humanog genoma 1985.

Microarray tehnologija n Dolazi do razvoja tehnologija za evaluaciju endometrijske receptivnosti n Endometrial receptivity array (ERA) - ispitivanje endometrija u ne/optimalnim uvijetima - ispitivanje endometrijske receptivnosti i učinak novih ovarijskih stimulacijskih protokola na specifičnu skupinu gena (WOI genes) - dobra molekularna metoda u ispitivanju genske ekspresije WOI gena u žena s izostankom implantacije ili u slučajevima drugih patoloških promjena endometrijskog porijekla

Figure 4. Venn diagram of transcripts upregulated and downregulated during endometrial receptivity in the natural cycle compared with the stimulated cycle. Each list of genes was determined with the SAM software with a FDR > 5% and an FC > 2. Human Reproduction, Vol. 1, No. 1 pp. 1– 10, 2009

Receptivnost endometrija Ispitivanje uterine tekućine/ispirka n > od 1000 molekula i genskih produkata u endometriju koje se povezuju s ne/uspjehom implantacije

Figure 4. Receiver operating characteristic curve showing the area under the curves (AUC) to predict pregnancy by the concentration of interleukin (IL)-1 b, tumor necrosis factor (TNF)-a and embryo quality (top quality embryo vs. suboptimal quality embryo). Human Reproduction, Vol. 1, No. 1 pp. 1– 9, 2009

Znanstvene činjenice Ø Steroidni hormoni djeluju na up- and down regulaciju endometrijskih gena Ø U klasično stimuliranim ciklusima receptivnost endometrija može biti narušena visokim koncentracijama spolnih hormona Ø U stimuliranim ciklusima endometrij sazrijeva 1 -3 dana ranije u odnosu na prirodni ciklus

Znanstvene činjenice Ø Postoji veliki broj specifičnih gena koji definiraju endometrijsku receptivnost (WOI genes) Ø Postoji veliki broj WOI gena koji su aberantno eksprimirani u stimuliranim ciklusima u vrijeme implantacije (LH +7, ili h. CG + 7 u COH ciklusima) Ø Postoji veliki broj WOI gena koji su aberantno eksprimirani u endometriju žena s opetovanim izostankom implantacije