PROCESSO INFIAMMATORIO ACUTO CRONICO PROCESSO INFIAMMATORIO ACUTO CRONICO

PROCESSO INFIAMMATORIO ACUTO CRONICO

PROCESSO INFIAMMATORIO ACUTO CRONICO Intervento farmacologico

Processo Infiammatorio Acuto FANS CORTISONICI

Processo Infiammatorio Cronico FANS ANTIINFIAMMATO RI AD AZIONE LENTA

Vane J. R. et al. Annu Rev Pharmacol Toxicol 1998

Cicloossigenasi 1990 s due isoforme COX II

Differenze fra le due isoforme

Differenze biologiche fra le due isoforme

Espressione della COX II • LPS (CIS) • IL-1 • IL-2 • TNF • NO • IL-4 COX II • IL-10 • IL-3

Interazione tra NOS e COX II Processo infiammatorio Macrofagi Fibroblasti COX II i. NOS NO aumento PGs Salvemini D. et al, J Clin Invest 1996

“We suggest that renal prostaglandin production in the normal kidney is driven by the activity of costitutive COX-I while at site of inflammation, such as hydronephrotic kidney, there is induction of COX-2 that can be blocked selectively by anti-inflammatory glucocorticoids or selective COX-2 inhibitors” Seibert K. et al, Br J Pharmacol

In questi ultimi anni: 1. revisione completa di tutti i FANS fino ad ora utilizzati nella pratica clinica per testarne l’attività sulla COX-I e sulla COX-II 2. ricerca di inibitori altamente selettivi nei confronti della COX-II

Selettività d’azione di diversi FANS nei confronti della COX-I e COX-II Engelhardt G. Br J Rheum, 1996

Selettività d’azione di diversi FANS nei confronti della COX-I e COX-II Frolich J. C. Ti. PS 1997

Selettività d’azione di diversi FANS nei confronti della COX-I e COX-II Frolich J. C. Ti. PS 1997

Selettività d’azione di diversi FANS nei confronti della COX-I e COX-II Spangier RS. - Semin in Arthr and Rheum 1996

L’uso di questi farmaci determina l’insorgenza di patologie iatrogene

EFFETTI INDESIDERATI DEI FANS • • • Nausea, vomito Danno gastrico (con rischio di emorragia) Reazioni cutanee Insufficienza renale (reversibile) Nefropatia (FANS non acidi) Malattie epatiche (Rare)

Effetti collaterali da FANS Furst D. E. - Semin in Arthr and Rheum 1997

PGE 2 a livello gastrico dopo somministrazione di FANS Engelhardt G. Br J Rheum, 1996

Nefropatia da FANS • Insufficienza renale acuta (da cause emodinamiche) • Necrosi papillare • Nefrite interstiziale acuta con sindrome nefrosica

Nefropatia da FANS Meccanismi proposti: • danno cellulare diretto • riduzione del flusso sanguigno midollare • formazione di radicali liberi • meccanismi immunologici • inibizione della sintesi di prostaglandine

COX II Inducibile Costitutiva ?

“The intrarenal distribution of COX II and its increased expression in response to sodium restriction suggest that in addition to its proposed role in inflammatory and growth responses, this enzyme may play an important role in the regulation of salt, volume, and blood pressure homeostasis” J Clin Invest 1994

Espressione costitutiva della COX II Fig. l. Northern analysis. Total m. RNA from kidneys of rats staged from newborn [postnatal day 0 (PO)] to adult. Probe for cyclooxygenase-2 (COX-2) MRNA hybridizing to distinct band at 4. 3 kb (top) demonstrates upregulation by day Pl and strong expression by P 3 and P 7. Zhang MZ et al, Am J Physiol 1997

“Mice lacking COX II have normal inflammatory response to treatments with tetradecanoyl phorbol acetate or with arachidonic acid. However, they develop severe nephropathy and are susceptible to peritonitis”

“Here we present an animal model of COX II deficiency that was generated by gene targeting. Defect in null mice correlating with reduced viability included renal alteration, characteristic of renal dysplasia. . . ” Nature, 1996

Fig. 3. Relative distribution of COX 2 m. RNA in tissues harvested from average of 3 separate rabbits. Kidney and bladder COX 2 m. RNA expressions were significantly greater (**) than lung, brain, stomach, and uterus, which in turn were significantly greater (1) than liver or spleen expression. Densitometry was used to quantitate COX. 2 m. RNA expression as determined by nuclease protection. Youfei G et al, Am J Physiol 1997

La tossicità renale da FANS sarà effettivamente ridotta dagli inibitori altamente selettivi della COX II?

“The role of COX II within the CNS, the kidney, and the reproductive tract has not been fully defined. Highly COX II-specific agents may occur reproductive, renal, or CNS liabilities not characteristic of currently marketed NSAIDs. Such liabilities may restric their use much as gastric toxicity currently limits the use of COX I-specific agents”

ANTINFIAMMATORI NON ACIDI • • Paracetamolo Propacetamolo Metimizolo Ketorolac

Processo Infiammatorio LEUCOCITI PEROSSIDI Paracetamolo X COX-1 COX-2

PGE 1 PGE 2 5 -HT BRADICHININE DOLORE ATTIVITA’ ANTIDOLORIFICA

Regolazione della sintesi e secrezione dei corticosteroidei surrenali. Il circuito a feedback negativo lungo è più importante di quello corto (linea tratteggiata). L’ormone ACTH provoca soltanto un effetto minimo sulla produzione di mineralcorticoidi (indicato dalla linea tratteggiata). (ACTH = ormone adrenocorticotropo (corticotropina); ADH = ormone antidiuretico (vasopressina); CRF = fattore di rilascio delle corticotropine).

Meccanismo d’azione GLUCOCORTICOIDI RECETTORI NUCLEARI DNA MODIFICAZIONE DELLA TRASCRIZIONE GENICA

Meccanismo d’azione Glucocorticoidi/recettore DNA INDUCE REPRIME Inizia la trascrizione Previene la trascrizione di geni

Meccanismo d’azione Glucocorticoidi/recettore X Fattore proteico attivatore della trascrizione AP-1 INDUZIONE DI GENI IL-2 COX-2 Collagenasi X X

Meccanismo d’azione antinfiammatorio Glucocorticoidi/recettore DNA Previene la trascrizione di geni X COX-2

Meccanismo d’azione antinfiammatorio Glucocorticoidi/recettore DNA Previene la trascrizione di geni X FOSFOLIPASI A 2 X PGS

Meccanismo d’azione antinfiammatorio Glucocorticoidi/recettore DNA INDUZIONE DI GENI LIPOCORTINA 1 X FOSFOLIPASI A 2 X PGS

Farmacocinetica dei glucocorticoidi • Somministrazione: orale, topica e parenterale • Nel sangue sono legate alle globuline • Entrano nelle cellule per diffusione • Sono metabolizzati nel fegato

Effetti di eccesso prolungato di glucocorticoidi: sindrome di Cushing iatrogena.

DMARDS Disease modifying antireumatoid drugs • • • Composti dell’oro Penicillamina Sulfasalazina Clorchina o idrossiclorchina Immunosoppressori

Composti dell’oro • Introdotti in terapia nel 1929 • Sperimentazione clinica nel 1960 • Sodio aurotiomalato • Auranofin

Composti dell’oro Meccanismo d’azione da studi sperimentali: - Inibiscono la proliferazione dei linfociti indotta dai mitogeni - Riducono sia la liberazione sia l’attività degli enzimi lisosomiali - Diminuiscono la produzione di metaboliti tossici dell’ossigeno da parte dei fagociti - Inibiscono la chemiotassi dei neutrofili

Composti dell’oro Farmacocinetica SODIO AUROTIOMALATO: somministrato per via intramuscolare AURANOFIN: somministrato per via orale Le concentrazioni plasmatiche si raggiungono dopo 2 -6 ore. La maggior parte del farmaco è legato alle proteine plasmatiche. I farmaci si concentrano nei tessuti dove permangono a lungo anche dopo l’interruzione della terapia. L’escrezione è prevalentemente renale.

Composti dell’oro EFFETTI INDESIDERATI Frequenti • Irritazione cutanea (grave) • Ulcerazioni della bocca • Proteinuria • Discrasia ematica Rari • Encefalopatia • Neuropatia periferica • Epatite

PENICILLAMINA La penicillamina o D-dimetilcisteina è un prodotto dell’idrolisi della penicillina MECCANISMO D’AZIONE SPERIMENTALE • Riduce la funzionalità dei macrofagi • Diminuisce la liberazione di IL-1 • Accelera la maturazione del collagene FARMACOCINETICA • Somministrazione orale • Picco plasmatico dopo circa 1 -2 ore • Legata alle proteine plasmatiche (80%) • Eliminazione per via renale

PENICILLAMINA EFFETTI INDESIDERATI (40% Pazienti trattati. ) • • • Anoressia, nasea, vomito, disturbi del gusto Proteinuria Irritazioni cutanee e stomatiti Trombocitopenia Malattie midollo osseo (leucopenia, anemia aplastica) Patologie autoimmuni (tiroidite, miastenia gravis)

SULFASALAZINA Utilizzata principalmente per le malattie infiammatorie intestinali Meccanismo d’azione sperimentale: Favorisce l’eliminazione dei metaboliti tossici dell’ossigeno prodotti dai neutrofili Somministrazione per via orale con capsule gastroprotette (assorbimento incostante e scarso) Effetti indesiderati modesti: disturbi gastrointestinali, mal di testa (è una sulfonamide discrasia ematica, reazioni anafilattiche)