Problme irrsolu dans prise en charge des TEV

Problème irrésolu dans prise en charge des TEV : l’insuffisance rénale du sujet âgé Bruno TRIBOUT Médecine Vasculaire CHU AMIENS

Filtration glomérulaire et vieillissement Evolution de la FG selon âge jusqu’à 30 ans stabilité 30 ↔ 50 ans 4 ml/mn par décennie 50 ↔ 75 ans 10 ml/mn par décennie > 75 ans décroissance lente Evolution discordante [créatinine]p vs FG Formule de Cockroft = (140 – âge) x poids x 0, 85 si ♀ 0, 814 x Creatinine µmol/l Facteurs de risque d’insuffisance rénale chronique Diabète NID Hypertension artérielle Mulder WJ Eur J Int Med 2001; 12: 86 -97

Registre ESCORTE : fracture de hanche France : Registre prospectif Inclusion 10 -11/2002 – suivi : 6 mois N= 6860 Médiane âge : 82 ans FG 30 ml/min : 16% Rosencher N J Thromb Haemost 2005; 3: 2006 -2014

FG et risque IDM : Rotterdam study Cohorte prospective : N= 4484 - âge ≥ 55 ans ge moyen = 70 9 ans ♀ 64% FG moyenne : 62 15 ml/mn IR modérée [60 à 90 ml/mn] : 52% Prévalence insuffisance rénale 1 er quartile 2ème quartile 3ème quartile 4ème quartile FG moyenne 43 ml/mn 57 ml/mn 66 ml/mn 80 ml/mn Brugts JJ Arch Intern Med 2005; 165: 2659 -2665

Pharmacocinétique : Enoxaparine et IRC (1) Enoxaparine 40 mg/j pendant 4 jours N= 48 4 groupes FG : > 80 ml/mn ; 80 – 50 ml/mn ; 50 – 30 ml/mn ; < 30 ml/mn FG > 80 ml/mn versus FG < 30 ml/mn Clearance 39% AUC(0 -24 h) p= 0, 0001 ↑ 65% p= 0, 0001 T½ 7 h 16 h Activité anti-Xa ↑ 29% H : 0, 04 0, 14 UI/ml

Pharmacocinétique : Enoxaparine et IRC (2) Enoxaparine 1 mg/kg/12 h pour 3 doses : activité anti-Xa à H 4 N= 18 FG > 30 ml/mn versus FG ≤ 30 ml/mn Activité anti-Xa 0, 91 UI/ml p < 0, 05 1, 34 UI/ml Corrélation FG activité anti-Xa Ajustement dose si FG ≤ 30 ml/mn Chow SL J Clin Pharmacol 2003; 43: 586 -590

Pharmacocinétique : Enoxaparine et IRC (3) 1 x/jour 1 mg/kg 2 x/jour Enoxaparine 1, 5 mg/kg activité anti-Xa à H 4 J 2 à J 3 N= 233 Activité anti-Xa FG > 50 ml/mn FG ≤ 30 ml/mn versus n= 38 n= 14 1, 1 UI/ml 1, 2 UI/ml [1 – 1, 2] [0, 9 – 1, 4] 1, 5 mg/kg 1 x/j n = 68 n= 22 1, 1 UI/ml 1, 3 UI/ml [1 – 1, 4] [1, 15 – 1, 4] 1 mg/kg 2 x/j

Registre d’utilisation HBPM Toulouse 03/99 registre prospectif 334 patients 72 ± 16 ans Enoxaparine 61% Hémorragies FG < 20 ml/mn : [1, 0 – 7, 8] Hémorragies FG de 10 ml/mn : RR= 1, 34 1, 65] RR= 2, 8 [1, 12 – Cestac P Drug Saf 2003; 26: 197 -207

Syndromes coronaires aigus sans ↑ segment ST Enoxaparine et Insuffisance rénale (1) Essais TIMI 11 B et ESSENCE Analyse a posteriori Exclusion si FG < 30 ml/mn ou [créatinine]p 20 mg/l Inclusion de patients avec IRC : 143/7081 2% FG moyenne = 25 ml/mn [8 – 30] Critères d’évaluation Décès, IDM, revascularisation urgente à 43 j Hémmorragies majeures Spinler SA Am Heart J 2003; 146: 33 -41

Syndromes coronaires aigus sans ↑ segment ST Enoxaparine et Insuffisance rénale (2) Essais TIMI 11 B et ESSENCE Analyse a posteriori Hémorragies majeures population globale FG > 30 ml/mn FG ≤ 30 ml/mn Enoxaparine 1, 3% 1, 2% 7, 5% 5/67 HNF 1, 1% 1, 0% 5, 8% 4/69 Hémorragies majeures FG ≤ 30 ml/mn 6, 6 % p< 0, 0001 FG > 30 ml/mn 1, 1% Insuffisance rénale Risque hémorragique accru pour HBPM et HNF Spinler SA Am Heart J 2003; 146: 33 -41

Syndromes coronaires aigus sans ↑ segment ST Enoxaparine et insuffisance rénale : Adaptation (1) Patients typiquement exclus des essais TIMI 11 B et ESSENCE pour FG < 30 ml/mn ou [créatinine]p 20 mg/l 111 patients âge : 66 ± 2 ans Protocole d’administration énoxaparine si FG ≤ 60 ml/mn Réduction empirique dose initiale + Ajustement activité anti-Xa après 3ème injection But : 0, 5 ↔ 1 UI/ml Collet JP Int J Cardiol 2001; 80: 81 -82

Syndromes coronaires aigus sans ↑ segment ST Enoxaparine et insuffisance rénale : Adaptation (2) FG (Cockroft) Enoxaparine Nb Activité anti-Xa < 30 ml/mn mg/kg/12 h 30 ↔ 60 ml/mn Dose 28 0, 64 0, 95 ± 0, 07 UI/ml 28 0, 84 mg/kg/12 h 0, 95 ± 0, 05 UI/ml > 60 ml/mn mg/kg/12 h 55 1 1, 01 ± 0, 05 UI/ml Collet JP Int J Cardiol 2001; 80: 81 -82 Mortalité 30 j ↑ Activité anti-Xa : < 0, 5 UI/ml versus 0, 5 ↔ 1 UI/ml

Tinzaparine curative chez sujet âgé (1) Charles Foix Paris 09/99 08/00 Caractéristiques des 200 patients 44 ♂ 156 ♀ âge > 70 ans 85 ± 7 ans [70 – 102] FG > 20 ml/mn 51 ± 23 ml/mn [20 – 161] Indications AC/FA ou TEV Protocole Dose Tinzaparine 175 UI/kg 1 x/j Durée : 19 ± 10 j [1 – 30] durée > 10 j : 72 % Erreurs de dose absence de pesée récente dose > 190 UI/kg/j 7% dose < 160 UI/kg/j 16, 5% Pautas E Drug Saf 2002; 25: 725 -733

Tinzaparine curative chez sujet âgé (2) Charles Foix Paris 09/99 08/00 Décès 6/200 3% 1 lié au traitement anticoagulant Hémorragies majeures 3/200 1, 5% 1 fatale 2 interactions avec antithrombotiques tinzaparine/warfarine + fluconazole tinzaparine/warfarine + aspirine Thrombopénie induite par HBPM 2/200 1% Activité anti-Xa hebdomadaire : aucune corrélation avec FG

Méta-analyse HBPM et IR sévère : risque hémorragique 12 études N= 4971 patients Hémorragies majeures Enoxaparine curative FG 30 ml/mn versus FG > 30 ml/mn 5% OR= 2, 25 [1, 2 – 4, 3] 2, 4% Dose curative standard Enoxaparine 8, 3% OR= 3, 9 [1, 8 – 8, 4] 2, 4% activité anti-Xa : (4 h après injection) Dose curative ajustée empiriquement Enoxaparine 0, 9% NS 1, 9% activité anti-Xa : constante (4 h après injection) Lim W Ann Intern Med 2006; 144: 673 -684

Matisse TVP-EP : efficacité et tolérance selon la fonction rénale du patient Clairance < 50 ml/mn Clairance > 50 ml/mn Fondaparinux Héparines TVP et EP 19/353 17/356 63/1803 80/1815 n/N 5, 4% 4, 8 % 3, 5 % 4, 4 % Hémorragies majeures 10/352 10/353 16/1795 15/1802 n/N 2, 8 % 0, 9 % 0, 8 % The Matisse investigators, N Engl J Med 2003 - Büller, Ann Intern Med 2004

Approches HBPM et Insuffisance rénale Remplacer HBPM par HNF risque hémorragique accru si IRC pour HNF et HBPM Réduire dose initiale HBPM (seule solution pour protocole à 1 injection/j) modèle de Collet pour syndromes coronaires aigus intervalle thérapeutique Axa 3ème dose : mortalité ↑ si < 0, 5 UI a. Xa/ml risque hémorragique stable si 0, 5 ↔ 1 UI a. Xa/ml Espacer les doses HBPM (1 injection/j au lieu 2 injections/j) Monitoring activité anti-Xa au pic d’activité : 3 à 5 h après injection pour viser valeurs moyennes des essais excluant les patients avec IRC HBPM non interchangeables

Monitoring activité anti-Xa : obtention de valeurs proches des essais HBPM curatives : 2 administrations de 80 -100 UI/kg/jour Daltéparine Fragmine® 0, 6 ± 0, 25 UI/ml Nadroparine Fraxiparine® 1, 0 ± 0, 2 UI/ml Enoxaparine Lovenox ® 1, 2 ± 0, 2 UI/ml HBPM curatives : 1 administration de 175 -200 UI/kg/jour Nadroparine Fraxodi® 1, 3 ± 0, 15 UI/ml Tinzaparine Innohep® 0, 9 ± 0, 15 UI/ml Boneu B STV 2003; 15: 131 -134