Problematika pediatrick RS a nov diagnostick kriteria pro

Problematika pediatrické RS a nová diagnostická kriteria pro imunitně podmíněná demyelinizační onemocnění CNS MUDr. Kateřina Paděrová KDN 2. LF UK a FN Motol 16. 6. 2015

Úvod • Výskyt autoimunit celosvětově stoupá • V posledních 10 letech významný pokrok v povědomí o autoimunitních demyelinizačních onemocněních CNS u dětí a dospívajících • Vznikají spec. dětská centra a mezinárodní pracovní skupiny odborníků • IPMSSG: International Pediatric Multiple Sclerosis Study Group • Historie: skupina založena v r. 2009, více jak 150 členů prezidentka Tanuja Chitnis - Harvard Medical School Cíl skupiny : precisně definovat a klinicky vymezit imunitně navozená demyelinizační onemocnění CNS v dětském věku

Úvod • Význam: najít společný jazyk hodnocení pro klinické a výzkumné účely • Workshopy: Evelina Children´s Hospital London 2011 Washington 2012, Boston 2014 • Definice získaných demyelinizačních syndromů CNS: 1. ADEM monofazický průběh multifazický průběh Předchází podrobná 2. NMO dif. dg. 3. CIS 4. RS

Získaný CNS deficit – dif. dg. Banwell et al. Lancet Neurol. 2007 Subakutní dny - 3 měs. Perakutní hodiny Progresivní 6 měs. a více vaskulární etiol. trauma toxiny, infekce akutní demyelinizace dědičné metab. vady mitochondriální on. leukodystrofie deficit B 12 vaskulitida neurosarkoidoza PPMS CNS zánětl. demyelinizace infekce vaskulopatie malignity - lymfom makrofágy aktiv. syndromy Zobrazení, laboratoř vyloučení uved. etiologií MRI CSF, OB VEP, SEP Získané CNS demyelinizační syndromy

Získané demyelinizační syndromy Studie Irsko + Velká Británie 2010 - 2011 • • Národní studie, prospektivní, aktivní surveillance – praktici, dět. neurol. Cíl: zhodnotit klin. fenotyp a distribuci dle věku a pohlaví Incidence 1. epizody u dětí mladších 16 let ……… 1/100 000 Zařazeno 125 případů • • ADEM n = 40 32% ON n = 31 25% TM n = 26 21% CIS n = 26 21% NMO n = 2 2% Čím starší děti, tím více dívky Mladší 10 let : častěji chlapci 15 -25% ADS ( Aquired Demyelinating Syndromes) přejde do CDMS • • M. Absoud, E. Wassmer ECTRIMS 2011 UK + Ireland Childhood CNS Inflammatory Demyelination Working Group www. childdemyelination. org. uk •

Kritéria pro 1. Akutní diseminovaná encefalomyelitida ADEM 2. Neuromyelitis optica NMO

ADEM – monofazický průběh • • Imunitně podmíněné zánětlivé onemocnění CNS, nejč. u dětí< 10 let, více chlapci Rozvoj v souvislosti s infektem či vakcinací Multiložiskové příznaky, provázené encefalopatií a celk. příznaky MRI mozku - v akutní fázi ( až 3 měsíce) typické větší (1 -2 cm), hůře ohraničené léze postihující mozkovou bílou hmotu T 1 hypointenzní léze jsou vzácné Změny mohou být přítomné také v hluboké šedé hmotě - v thalamu nebo basálních gangliích • Žádné nové klinické příznaky po 3 měsících od inicální epizody, regrese MRI změn J. S. 6 let, FLAIR Flair 1/09 3/09

ADEM Je nutné sledování vývoje MRI v čase, léze mají tendenci mizet. F. J. 15 let, FLAIR 2/2012 5/2012

ADEM s hemorag. komponentou (AHLE) T. M. - 15 let

ADEM – multifazický průběh • Nová klinická epizoda ADEM 3 měsíce a více od začátku onemocnění spojená s novými lézemi na MRI nebo znovuobjevením původních Cave - obtížná dif. dg. s RS • 15 -20% pacientů mladších 11 let má encefalopatii a multifokální nález při své ADEM-like první atace RS • IPMSSG požaduje 2 a více následující non ADEM epizody pro jistou dg. RS ADEM RS ? ? asymptomatický n. 2011 T 2 W 2013 T 2 W 2011 T 2 W 2013 T 2 W 2013 T 1 W Gd+

ADEM – paraklinická vyšetření • Elevace zánětl. parametrů FW, CRP, leuko • EEG difusní zpomalení, fokální epi aktivita • CSF: často norm. nález • Mírná hyperproteinorhachie , lymfo pleocytóza do 1000/mm 3 • Zvýš. Ig. G index, vzácně OB

Diferenciace ADEM od RS u dětí na MRI • Callen DJ et al, Neurology 2009 • Pro RS svědčí : • Požadováno 2 ze 3 : přítomnost black holes ≥ 2 periventrikulární léze chybí oboustranné difusní léze

2. NMO - morbus Devic • Neuromyelitis optica je onemocnění s primárním postižením optických nervů a míchy s rychlým a agresivním průběhem • Pravděpodobně aquaporinová kanalopatie • Imunitně podmíněné onemocnění průkaz NMO Ig. G/ AQP 4 -Ig. G, váží se na cílový antigen AQP 4, spouští maligní imunitní kaskádu vedoucí k destrukci nervové tkáně • Časté relapsy, porucha vizu, spastická paraparesa. • U dětí extrémně vzácné, prognosticky nepříznivé onem.

NMO dg. kritéria • Revidovaná Wingerchukova kritéria z r. 2006 • Absolutní (1– 2): 1/ Optická neuritida 2/ Akutní myelitida • Podpůrná kritéria (a–c): a/ negativní MRI mozku na počátku příznaků (nebo pouze nespecifické léze v hypothalamu, v okolí 4. komory, mozkového kmene ) b/ na MRI míchy v T 2 vážených obrazech longitudinální léze přesahující 3 a více obratlových segmentů (LETM) c/ pozitivní NMO-Ig v séru

Neuromyelitis optica Axial T 1 W sycení prechiasmatické části n. opticus Sag. T 2 W

Kritéria pro 3. Klinicky izolovaný syndrom Clinically isolated syndrome (CIS) 4. RS

Pediatrický CIS • • Náhle vzniklá neurologická symptomatika, u níž je vyloučena jiná etiologie obtíží a demyelinizaci podporuje nález na MRI a v likvoru Vše požadováno : 1 - 4 1/Ložiskové nebo multiložiskové symptomy trvají déle jak 24 hod. v nepřítomnosti teploty či infekce 2/ Nejsou provázeny encefalopatií (alterací vědomí či chování) 3/ Nesmí být CNS demyelinizace v anamnese - tj. vyloučit předchozí ON, TM nebo hemisferální či kmenový syndrom 4/ Diagnoza RS ze vstupní MRI není stanovena. • MRI typicky popisuje dobře ohraničené léze ve FLAIR nebo T 2 W. • Longitudinální studie u dětí jasně ukazují, že výskyt RS po 1. atace s normální vstupní MRI mozku je extrémně nízký. (n-35 dětí/0 za 2, 4 roku). Málo dat, krátká doba sledování. • U dospělých s CIS a normální vstupní MRI 21% vede k CDMS během 20 letého sledování.

CIS • Horší prognosa při : multifokálním CIS s motorickými symptomy vysokém RR deficit v neurostatu během 5 let abnorm. nález na MRI s víceložiskovými lézemi • Vysoké riziko konverze do CDMS až 85% • Histopatolog. nálezy – poškození mozku přítomno ještě před manifestací prvních klinických příznaků nemoci • Léčba: vlastní relaps s i. v. KS , dále dlouhodobá imunomodulace • Nová dg. kriteria umožňují časnou dg. RS a léčbu

Léky 1. volby u CIS • IFN-beta-1 a i. m. 30 ug 1 x týd Avonex • IFN-beta-1 a s. c. 22 ug, 44 ug 3 x tý Rebif • IFN-beta-1 b s. c. 250 ug obden Betaferon • Glatiramer acetát s. c. 20 mg denně Copaxone

4. Klinicky jistá RS Definovat CDMS (clinically definite multiple sclerosis) je proces : • Pečlivá anamnesa • 2 a více epizod oddělené 30 a více dny • Patol. VEP pokud porucha zraku • CSF: 2 a více oligoklonální pásy nebo elevace Ig. G indexu predikují jistou RS • MRI léze v oblasti odkud symptomy diseminace v prostoru a času (protokol: T 2 W, FLAIR, T 1 W po Gd)

Pediatrická RS • Začátek pod 16 let věku 2 - 5% všech RS – juvenilní forma pod 10 let věku méně než 2% všech RS – infantilní f. • Prevalence ČR 160 – 200/100 000 dospělí 1, 3 - 2, 5 /100 000 děti • U dětí vzácné onemocnění - 300 /rok v EU, 300 /rok v CND, US • Gender: do 12 let F: M 1: 1, nad 12 let F: M 2: 1 • Genetika susceptibilita HLA DRB 1* 1501 časný začátek HLA DQA 1* 0102 HLA DQB 1* 06202 příbuzní 1. st. riziko 5% identická dvojčata riziko 25 -30%

Pediatrická RS • Symptomy: monosymptomatický začátek 56 -87% pyramidové 40 -50% ON 20 -25% kmenové 10 -25% • Průběh: RR forma 97% relaps rate vyšší po 1. epizodě lepší úprava 68% residuum nebo žádná úprava 12 - 32% • Progrese: u dětí pomalejší POMS 15 -18 let do EDSS 6 AOMS 12 -14 let do EDSS 6 Častěji „ benigní forma“

„ Benigní RS“ Giovannoni et al. 2011: • • • 15 let trvání …. EDSS 4, 5 48% kognitivní dysfunkce 58% únava 54% deprese Je toto benigní …. ? ? Ghezzi et al. 2009: • • • 30% dětí – signifikantní kognitivní dysfunkce časně v průběhu nemoci 2 leté intervaly testování kognitivní baterie u 75% zhoršení kognit. funkcí

MRI atrofie mozku P. Š. 14 let 1998 2004 T 2 W/TSE ax.

Soubor FN Motol • • • 23 dětí (4, 2% z MS) 15 dívek/ 8 chlapců 6 pacientů mladších 10 let ( 1% z MS) Prům. doba sledování 7 let ( 2 – 15 r. ) Prům. věk výskytu 12, 2 r. EDSS inic 2, 8 …. . 1, 6 Prům. relaps rate 1, 1 21 RR průběh, u 2 SP Nejčastější inic. příznaky – kmenové, mozečkové Paraklinická vyš. s obdobnými nálezy jako u dosp. populace (EP, MRI, CSF) • DMD tolerovány dobře

Pediatrická RS S. Tenembaum et al. 2011 • Prům. věk první ataky 8 – 14 let Vysoká frekvence relapsů v prvních 2 letech onem. s potvrzenou aktivitou na MRI. Až 2 -3 x častější relapsy v časné fázi nemoci • Na MRI vyšší lesion load M. S. 4 roky M. D. 12 let

Klinický fenotyp RS u dětí Většinou od počátku není progresivní forma Častěji postižení kmene nebo mozečku na počátku onem. U 15 - 20% přítomnost encefalopatie u dětí mladších 11 let při vzniku nemoci lepší zotavení z relapsů než u dospělých Gorman 2009, Waubant 2009, Fay 2009 Diagnoza RS u dětí je především klinická. Vodítkem je precisní neurol. vyšetření. Dg. proces doplňuje vyš. likvoru zvýš. Ig. G index posit. OCB obdobně jako u dosp. 65% - 95% EP ( VEP, SEP) MRI – dg. kriteria

Historie dg. kriterií RS • • • Schumacher 1965 Poser 1983 Barkhof/ Tintoré 1997 Mc. Donald 2001, revize 2010 – zlatý standard Magnims…Swanton 2006 Kidmus 2004 Callen 2009 • Význam: Mít dg. jistotu !! Vyloučit jiné příčiny Posoudit DIT a DIS Potřeba co nejdříve zahájit léčbu

MAGNIMS kritéria Magnetic Imaging in MS The European MAGNIMS multicenter collaborative research network • 2010 revize MC Donald – kritéria jsou jednodušší a senzitivnější • • • Lze uplatnit u dětí nad 11 let Lokalizace léze je důležitější než počet DIS : minimálně jedna T 2 léze v minimálně 2 typických lokalizacích: Periventrikulární (PV) Juxtakortikální (JC) Infratentoriální (IT) Spinální (SC) • • Nevyžaduje se Gd enhancement. U symptomatických kmenových a míšních lézí není potřeba počet

Chris H. Polman et al. , Ann Neurol 2011 ECTRIMS 2011

MAGNIMS kritéria Nejsou-li Gd+ léze, je nutné další vyš. MRI nebo vznik nových symptomů Seriál MRI vyšetření : 1. MRI 0 -3 měs ……. . 2. MRI 3 -6 měs…… Kritéria MAGNIMS vedou k časnější dg. Jednoduchá aplikace, méně vyšetření MRI. Senzitivita : 72% Specificita: 87% Pozitivní prediktivní hodnota : 79% Aplikovatelnost na dětskou populaci. Více evidence based.

Multidisciplinární péče o ped. RS • • Mezioborová spolupráce MS centrum, dětský neurolog MR Imunolog Fyzioterapeut + ergoterapeut Psycholog, psychiatr Endokrinolog Praktický lékař • Opatrnost při infektech, při očkování • Stimulace imunitního systému – exacerbace potíží !

Závěr • RS vyléčit nedokážeme, umíme zbrzdit či zastavit její aktivitu, což má velký význam pro kvalitu života nemocných. • Zdůrazňujeme, že základním předpokladem úspěchu je včasné správné diagnostické rozpoznání a zahájení odpovídající terapie. • A proto jednodušší a sensitivnější kriteria pro průkaz diseminace v čase (DIT) i diseminaci v prostoru (DIS) vedou k diagnostické jistotě a k co nejrychlejší správně indikované léčbě. • Obezřetnost je na místě při negativní MRI a CSF u symptomatických pac. ( seriál MRI, opak LP atd…) • Pokud nejsou kritéria zcela splněna, jde o možnou RS

Děkuji za pozornost

• Poděkování : MUDr. E. Meluzínové – Neurol. klinika FNM MUDr. M. Kynčlovi – KZM FNM spolupracovníkům z Kliniky dětské neurologie • • Literatura: Kuntz N. et al. Journal of Child Neurology 26(6) 675 -682 Krupp L. et al. Neurology 2007; 68; S 7 Multiple Sclerosis Journal 2013 Banwell B. et al. Current Neurology 2004, 4, 245 - 252 Banwell B. et al. Lancet Neurol 2007, 6, 887 - 902 Swanton JK. et al. Lancet Neurol 2007; 6; 677 - 686 Ghezzi A. et al. Multiple Sclerosis Journal 2010 • www. ipmssg. org • www. childhoodms. com • www. childdemyelination. org. uk

Další demyelinizační ataky Banwell et al. Lancet Neurol. 2007 ne ADEM DIS a DIT pouze mícha a optické nervy nové polyfokální příznaky encefalopatie + multifazický průběh ADEM RS relaps NMO

MAGNIMS kritéria Magnetic Imaging in MS The European MAGNIMS multicenter collaborative research network DIT 1. Nová T 2 nebo nová Gad+ léze kdykoliv Z. CH. 16 let, T 2 W 1. 2. Simultánní přítomnost asymptomatické gadolinium enhancující (Gad +) a asymptomatické neenhancující léze(Gad-) na vstupním MRI Z. CH. 16 let, T 1 W

Callen et al, Neurology 2009 • Dg. kritéria MRI - DIS • • význam : určení dg RS po 2. skenu 2 ze 2: ≥ 5 T 2 léze ≥ 2 PV léze ≥ 1 kmenová léze Senzitivita : 74% Specificita : 68% • Pozitivní prediktivní hodnota: 37%

KIDMUS – Mikaelof et al, Brain 2004 • • • MRI kritéria – DIS Z. CH. 16 let 1 ze 2 : Léze kolmo k dlouhé ose corpus callosum Dawson fingers Přítomnost jediné dobře definované léze • Specificita 96% • Senzitivita 63% • Positivní prediktivní hodnota 85%

Verhey et al. Lancet Neurol 2011 • MRI dg. kritéria DIS • 2 ze 2 : • ≥ 1 PV léze • ≥ 1 hypointenzní léze T 1 W • Senzitivita : 84% • Specificita : 93% • Pozitivní prediktivní hodnota: 76%