PRMER HPERPARATRODYE BALI KALSYUM YKSEKLKLERNE YAKLAIM Kalsiyum esas

PRİMER HİPERPARATİROİDİYE BAĞLI KALSİYUM YÜKSEKLİKLERİNE YAKLAŞIM

• Kalsiyum, esas olarak ekstrasellüler bir mineral olup hücre ve membran işlevlerinde, kemik metabolizmasında ve nöromusküler fonksiyon ve iletimde önemli rolleri olan bir katyondur. Kan kalsiyum düzeyini ayarlayan başlıca hormonlar PTH, kalsitonin ve aktif D vitaminidir. • PTH, kemik ve böbrek tübül hücreleri olmak üzere iki uç organ üstüne etkilidir. PTH, hücre yüzeyine bağlanınca G-protein aracılı c. AMP yapımı uyarır, bu yolla osteosit ve osteoklastları etkileyerek kalsiyum ve fosfatın kemikten ekstraselüler sıvıya geçişine ve kemik demineralizasyonuna neden olur. Böbrek üzerinde Ca reabsorpsiyonunu arttırıcı ve fosfat reabsorpsiyonunu azaltıcı etkisi vardır. Ayrıca böbrekte 1 -alfa hidroksilaz enzimi aktivitesini arttırarak aktif D vit yapımını uyarır ve dolaylı yoldan bağırsaktan Ca emilimini de etkiler.

HİPERKALSEMİ SEBEPLERİ

HİPERPARATİROİDİ • Parathormonun aşırı salgılanması, paratiroid bezlerine ilişkin primer bir defekt sonucu oluşursa bu tabloya primer hiperparatiroidi denir. • Çocuklarda daha sık görülen hiperparatiroidi tipi ise hipokalsemiye yol açan durumlarda kompansatuar olarak gelişen sekonder hiperparatiroididir. Kronik böbrek yetersizliğinde görülen sekonder hiperparatiroidide paratiroid bezlerinin uzun süreli uyarımı sonucu bezlerin otonomi kazanarak PTH salgısının sürekli devam etmesine ise tersiyer hiperparatiroidi denir.

PRİMER HİPERPARATİROİDİ • Primer hiperparatiroidi sıklığı çocuklarda 2 -5/100. 000 arasındadır. Bu oran erişkinlerde 28/100. 000 olup kadın/erkek oranı 3/1 iken çocukluk döneminde oran 2/3’tür. • Primer hiperparatiroidiye; %80 bir adenom veya %2 -4 daha fazla sayıda adenom, %15 -20 hiperplazi ve %0. 5 -1 karsinom neden olmaktadır • Hastalık sporadik veya ailevi olarak ortaya çıkabilir. Çoğu olgu sporadiktir. Ailevi vakalar izole, MEN sendromları veya ailevi hipokalsiürik hiperkalsemi şeklinde olabilir. Genetik inceleme herediter PHPT düşünülen hastalarda yapılmaktadır.

Familyal hipokalsiürik hiperkalsemi • Familyal hipokalsiürik hiperkalsemi (familyal benign hiperkalsemi) otozomal dominant (OD) geçiş gösteren kalsiyuma duyarlı gen mutasyonu nedeniyle hem böbrekte hem de paratiroid bezde kalsiyum reseptör algılamasının bozulduğu herediter bir hastalıktır. • Serum kalsiyumu hafif yüksek, hipofosfatemi, hipermagnezemi, normal veya hafif yüksek PTH ve hipokalsiüri (atılım 50 mg/ günden az) görülür. Kalsiyum / kreatinin klirensi 0. 01’den düşüktür. • Gereksiz paratiroidektomiler nedeniyle tanısı önemlidir. Çoğu asemptomatiktir. Kalsiyum algılayıcı reseptör CASR mutasyonu varlığı kesin tanıda kullanılır. • Lityum tedavisi de edinsel bir kalsiyum reseptör duyarsızlığına yol açar. Ayırıcı tanıda mutlaka göz önünde bulundurulmalıdır.

KLİNİK BULGULAR • • Primer hiperparatiroidi olgularının 3/4’ünden fazlasında klinik bulgular saptanmamaktadır. Primer hiperparatiroidiye bağlı gelişen hiperkalsemi tablosunda kaslarda güçsüzlük, anoreksi, bulantı, kusma, kabızlık, polidipsi, poliüri gibi klinik bulgular ortaya çıkar. • Böbrekte, nefrolitiyazis (%10 -25) ve nefrokalsinozis gelişebilir. Bozulmuş konsantrasyon yeteneği ile son dönem böbrek yetersizliği, poliüri, polidipsi ve ağrı sık görülen renal semptomlardır. Böbrek kalsiyum taşlarının %5’inden daha azının nedeni hiperparatiroidizmdir. Hiperkalsiüri %40 olguda gözlenmektedir. • Nöropsikiyatrik bulgular olarak, güçsüzlük, yorgunluk, apati, konsantrasyon zorluğu, depresyon, demans, psikoz, koma, irritabilite, hafıza kayıpları, emosyonel labilite görülebilir.

• Hastalığın erken evrelerinde kemik tutulumları hafif olabilir veya kemik hastalığına ait bulgu saptanmayabilir. Kemik yoğunluğu ölçümlerinde düşük 1/3 distal radius değerleri dikkat çekicidir. Erken dönemde kalça ve vertebra kemik mineral yoğunluklarında belirgin düşmeler gözlenmez. • Hastalığın ilerleyen evrelerinde kemikte, genel olarak artmış osteoklastik kemik rezorpsiyonu, fibrovasküler kemik iliği ve subperiostal rezorpsiyon görülebilir. Net rezorpsiyon kortikal kemiktedir. • Osteoklastom (brown tümörü), stromal hücreler ve matrikste çok nukleuslu osteoklastların (dev osteoklastlar) oluşturduğu görünümdür. Çenenin trabeküler parçasında, uzun kemiklerde ve kostalarda görülür. • Patojik fraktürler, kafatasında buzlu cam görünümü, tuz-biber görünümü, subperiostal rezorpsiyon radyolojik olarak görüntülenebilir.

LABORATUVAR BULGULARI • PTH yüksek veya hiperkalsemiye rağmen yüksek normal düzeylerdedir. • PTH yüksekliğinde D vitamini yetersizliği sık görülen sebeblerdendir. Bu nedenle 25(OH)D vitamini düzey ölçümü rutin olarak istenmesi önerilmektedir. Özellikle normokalsemik hiperparatiroidizmde 25(OH)D vitamini düzeyleri bilinmelidir. Düzeyin >30 ng/ml üzerinde olması primer hiperparatirodi lehinedir. • Total ve iyonize kalsiyum değerlerinin yüksek olması • Fosforun düşük veya normal alt sınırında olması • Hafif hiperkloremik asidoz • Alkalen fosfataz düzeylerinin yüksek olması diğer laboratuvar bulgularındandır.

GÖRÜNTÜLEME İLE TANI • USG, boyun paratiroid genişlemeleri için oldukça etkili, ama mediasten için yetersizdir. Bu bölgeler için magnetik rezonans görüntüleme ve bilgisayarlı tomografi önerilir. • Tc 99 m-sestamibi görüntüleme %90 üzerinde hassasiyete sahiptir. Küçük paratiroid bezlerini ve hiperplaziyi göstermeyebilir. • Sestamibi ajanını tutan büyük tiroid nodülleri varlığında paratiroid bezin görüntülenmesi zorlaşacağından substraksiyon tekniği tercih edilebilir. Teknesyum-talyum substraksiyon tekniği eskiden daha yaygın olarak kullanılırdı. • Minimal invaziv paratiroidektomi öncesinde sestamibi ve yüksek çözünürlüklü ultrasonografi ile preoperatif lokalizasyon ve intraoperatif PTH ölçümü yapılmalıdır.

1. CERRAHİ YAKLAŞIM • Hastalar National Institute of Health (NIH) kriterlerine göre cerrahi tedavi açısından değerlendirilirler. • A. Primer hiperparatiroidizminin belirgin bulguları olan hastalar • 1. Nefrolitiazis • 2. Başka nedenlerle açıklanamayan kreatinin klirensi (GFR) düşüklüğü • 3. Hiperparatiroidizmik kemik hastalığının radyolojik bulguları • 4. Hiperparatiroid nöromusküler hastalık bulguları • 5. Hiperkalsemiye bağlanan semptomlar • 6. Hayatı tehdit eden hiperkalsemi atakları

National Institute of Health (NIH) kriterleri • B. Asemptomatik Primer Hiperparatiroidizmli hastalar 1. Serum kalsiyum konsantrasyonunun üst limitin 1 mg/dl üzerinde olması • 2. Hesapla yapılan kreatinin klirensinin 60 ml/dak altında olması • 3. Kemik mineral yoğunluğunun Lumbar vertebra, total kalça, femoral boyun ve 1/3 radyus alanında T skorunun 2. 5 SD daha düşük olması veya öncesinde frajilite kırığı varlığı • 4. 50 yaş altı hasta

• Laboratuvar olarak hiperparatiroidizmi gösterilmiş ve hastalığa ait spesifik semptom ve bulgular taşıyan tüm hastalara cerrahi tedavi önerilir. Asemptomatik hastalarda ise cerrahi tedavi endikasyonlar varlığında değerlendirilir. • Üriner kalsiyum atılımı kriteri nefrolitiazisin olmadığı durumlarda cerrahi tedavi seçimi kriterlerinin dışında tutulmuştur. Hipertansiyon cerrahi tedavi indikasyonu içinde bulunmamaktadır. Çünkü paratiroidektomiden sonra hipertansiyon normale dönmemektedir. • Standart operasyon, 4 paratiroid bezin de görülebileceği bilateral boyun eksplorasyonudur. Vokal kord paralizisi %1, kalıcı hipoparatiroidizm %4, tektrarlayan hastalık %2 -8 görülür. Bu durumlarda atipik yerleşimler ve 5. bez düşünülmelidir. Paratiromatozis, yani boyunda operasyondan sonra milier dağılmış paratiroid dokusu gelişebilir.

POST-OPERATİF TAKİP • Aç kemik sendromu: Artmış osteoklastik aktivitenin yerini hızla • • • osteoblastik aktivitenin aldığı, hipokalsemi, hipofosfatemi, hipomagnezeminin geliştiği ve laboratuvar ve kliniğin genellikle birkaç haftada düzeldiği bir sendromdur. Primer hiperparatiroidizm postoperatif dönemde aç kemik sendromu %12 -20 görülür. Aç kemik sendromun gelişmesindeki riskler, büyük adenom, operasyon öncesi yüksek kalsiyum, yüksek PTH, yüksek alkalen fosfataz, yüksek BUN düzeyleri, osteitis fibroza sistika varlığı, ileri yaş olarak belirlenmiştir. Serum kalsiyumu 7 mg/dl altında veya 7. 5 mg/dl altında + hipokalsemi bulguları varsa %10 kalsiyum glukonat ampul verilir. Serum kalsiyumu 7 -7. 5 mg/dl arasındaysa kalsiyum infüzyonu + kalsitriol (1 -4 μg /gün) ve oral kalsiyum (kalsiyum karbonat 1 -4 gr /gün) ilave edilir. Serum kalsiyumu 8. 5 -9. 5 mg/dl arasında tutulacak şekilde oral replasmana devam edilir ya da kesilir. Dirençli hipokalsemilerde magnezyum oral tedavi 1500 mg/gün eklemelidir.

2. MEDİKAL TEDAVİ • Hiperkalsemik bir hastada genel önlemler olan yeterli hidrasyon (izotonik sodyum klorür ile), diüretik kullanımı ve immobilizasyondan kaçınma, gıda ile alınan kalsiyum 800 mg/ günü geçmemesi uygulaması başlatılır. • Fosfat kullanımı, cerrahi tedavi olmayacak ve tekrarlayan kalsiyum renal taşlara sahip olan hastalara önerilebilir. Renal D vitamini sentezini baskılar. Osteoklastik kemik rezorpsiyonunu baskılar. Kalsiyumun kemik ve yumuşak dokuya çökmesini kolaylaştırır. • Bisfosfonatların, kronik hiperkalsemide kullanımları yan etkileri nedeniyle sınırlıdır.

• • Kalsitonin, osteoklast fonksiyonlarını direkt baskılar. Genellikle diğer uygulamalara kombine edilir. Kalsiyum düzeyini en fazla 2 mg/dl düşürür. Yüksek doz kortikosteroid kullanımı, vitamin D intoksikasyonu, granülomatöz hastalıklar ve hematolojik malignensiler de oldukça etkili. Ama primer hiperparatiroidizm tedavisinde yeri bulunmamaktadır. Kalsimimetik ajanlar (cinacalcet) kalsiyum algılayan reseptörlere bağlanır ve PTH’un salgılanmasını baskılar. Hafif hiperparatiroidizmli hastaların çoğunda kalsiyum düzeylerini normalleştirir. Adenom nedenli primer hiperparatiroidizm tedavisinde kullanım onayı bulunmamaktadır. Periton veya hemodiyaliz operasyona hazırlanan hastalarda etkin olabilir.

KAYNAKÇA: • METABOLİK KEMİK HASTALIKLARI, PROF. DR. TÜMAY SÖZEN, PROF. DR DİLEK GOGAS YAVUZ , TÜRK ENDOKRİNOLOJİ VE METABOLİZMA DERNEĞİ, 2013 • HİPERKALSEMİ, DOÇ. DR. MAZHAR MÜSLÜM TUNA SBÜ ÜMRANİYE SUAM ENDOKRİNOLOJİ VE METABOLİZMA HASTALIKLARI KLİNİĞİ KASIM, 2019