Prise en charge des patients coinfects VIHVHC Stphanie

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Prise en charge des patients co-infectés VIH-VHC Stéphanie DOMINGUEZ Service des Maladies Infectieuses et

Prise en charge des patients co-infectés VIH-VHC Stéphanie DOMINGUEZ Service des Maladies Infectieuses et Tropicales Centre Hospitalier Pitié-Salpêtrière Paris

Particularités de la co-infection VIH-VHC • Progression plus rapide vers la fibrose • Sévérité

Particularités de la co-infection VIH-VHC • Progression plus rapide vers la fibrose • Sévérité des atteintes hépatiques • Problème du choix et de la stratégie antirétrovirale • Problème d’interaction et de tolérance association des antiviraux et traitements anti-VHC

Pourquoi faut-il proposer un traitement anti-VHC chez les patients co-infectés ? • Patients jeunes

Pourquoi faut-il proposer un traitement anti-VHC chez les patients co-infectés ? • Patients jeunes • Espérance de vie nettement améliorée depuis HAART • Evolution rapide vers la cirrhose • VHC augmente la toxicité du traitement anti-VIH

Hépatite chronique C Score de fibrose (METAVIR) Influence de la co-infection VIH-VHC sur la

Hépatite chronique C Score de fibrose (METAVIR) Influence de la co-infection VIH-VHC sur la vitesse de progression de la fibrose VIH positif (n=122) 4 3 VIH négatif (n=122) 2 1 0 0 10 20 30 40 Durée de l’infection à VHC (années) Patients appariés pour le sexe, le facteur de risque, l’âge à la contamination VHC, l’âge à la biopsie hépatique et consommation d’alcool Benhamou Y et al. Hepatology. 1999; 30: 1054 -8.

Analyse de Kaplan Meier de la mortalité globale et de la mortalité liée à

Analyse de Kaplan Meier de la mortalité globale et de la mortalité liée à une maladie hépatique A) Overall-Mortality A) Liver-related-Mortality 1, 1 Patients with HAART 0, 9 0, 7 Patients with ART untreated Patients 0, 7 0, 5 0, 3 P<0. 018 Cumulative survival 0, 9 Cumulative survival 1, 1 P<0. 0001 Patients with ART untreated Patients 0 1000 2000 3000 4000 5000 6000 Observation time[days] Patients under observation: HAART-group: 93 79 33 ART-group: 55 46 30 Untreated-group: 137 94 15 49 0, 5 0, 3 0 1000 2000 3000 4000 5000 6000 Observation time[days] 9 37 1 32 27 Patients under observation: HAART-group: 93 79 33 ART-group: 55 46 30 Untreated-group: 137 94 15 49 9 37 1 32 27 Qurishi N et al. , Lancet 2003: 362: 1708 -1713

Hépatotoxicité des antirétroviraux et infection à VHC • Plusieurs mécanismes – Toxicité directe –

Hépatotoxicité des antirétroviraux et infection à VHC • Plusieurs mécanismes – Toxicité directe – Toxicité mitochondriale : NASH – Hépatite de « restauration immune » • Deux classes médicamenteuses plus étudiées – Inhibiteurs de la protéase – Analogues non nucléosidiques • Définition biochimique de la toxicité : exclusivement ALAT • Études histologiques exceptionnelles • Dosages pharmacologiques encore trop rarement utilisés 1 Puoti M, et al. Severe hepatotoxicity during combination antiretroviral treatment: incidence, liver histology, and outcome. J Acquir Immune Defic Syndr. 2003 Mar 1; 32(3): 259 -67.

Hépatotoxicité des analogues nucléosidiques • Toxicité hépatique D 4 T-DDI • Anémie : –

Hépatotoxicité des analogues nucléosidiques • Toxicité hépatique D 4 T-DDI • Anémie : – Association AZT + interféron + ribavirine • Toxicité mitochondriale : – Association dd. I + interféron + ribavirine +++ – Association d 4 T + interféron + ribavirine

Ribavic - ANRS HC 02 Interactions avec ARV : « toxicité mitochondriale » •

Ribavic - ANRS HC 02 Interactions avec ARV : « toxicité mitochondriale » • • • 6 pancréatites aigues (une avec hyperlactatemie) 7 hyperlactatemies (hospitalisation) 4 suspicions d’hyperlactatemie Association avec le traitement par Didanosine* dd. I d 4 T % oui 24 % (12/50) oui non 7 % (3/30) non oui 0 % (0/114) non 2 % (2/98) Analyse multivariée du risque de cytopathie mitochondriale Odds-ratio pour dd. I = 23 [95 % CI : 5 -105]

Discussion NNRTI • NEVIRAPINE Utilisation délicate, déconseillée chez les patients coinfectés VIH-VHC • EFAVIRENZ

Discussion NNRTI • NEVIRAPINE Utilisation délicate, déconseillée chez les patients coinfectés VIH-VHC • EFAVIRENZ DOSAGES +++ Intolérance psy EFV + l. NTERFERON

Impact favorable des inhibiteurs de la protéase sur la progression vers la cirrhose Risque

Impact favorable des inhibiteurs de la protéase sur la progression vers la cirrhose Risque cumulé d’évolution vers la cirrhose en fonction de la durée d’exposition au VHC (n=182) Sans anti-protéase Cirrhose (%) 50 (n = 119) p=0, 0006 25 Avec anti-protéase (n = 63) 0 0 10 20 Années après contamination par le VHC 30 Benhamou Y et al. Factors affecting liver fibrosis in human immunodeficiency virus and hepatitis C virus-coinfected patients: imapct of protease inhibitor therapy. Hepatology 2001; 34: 283 -7.

Tolérance hépatique des IP • BONNE TOLERANCE NFV, SQV, IDV, AMP et rtv Dieterich

Tolérance hépatique des IP • BONNE TOLERANCE NFV, SQV, IDV, AMP et rtv Dieterich D et al. 43 rd ICAAC, 2003; poster H 831) (Clumeck. EACS 03 (Warsaw) Bossi et al (Peytavin 10 th CROI 03, Boston. AIDS. 2003 May 2; 17(7): 1108 -10. • INTERET DES DOSAGES ET ADAPATION POSOLOGIE Regazzi ME et al. 4 th International Workshop on the Clinical Pharmacology of HIV Therapy, 2003; Dominguez, G. Peytavin, Y. Benhamou, C. Katlama: The hepadose study • ADAPTATION pour NFV chez F 3 -F 4 • CYTOLYSE SOUS LPV NON CORRELEE AUX CONCENTRATIONS Canta et al. , XV International AIDS Conference 2004, Abstract Mo. Pe B 3315 • STEATOSE : ROLE DES IP, COFACTEURS +++

Conclusions HAART chez les patients VIH-VHC NRTI : Eviter DDI-D 4 T Privilégier TDF,

Conclusions HAART chez les patients VIH-VHC NRTI : Eviter DDI-D 4 T Privilégier TDF, 3 TC, ABC NNRTI : PRUDENCE, DOSAGE ANTIPROTEASE : Si F 3 ou cirrhose Dosages+++ SURVEILLER INSULINORESISTANCE AVENIR : Stratégie double IP

Co-infection VIH-VHC : Traitement anti-VHC à qui ? Table 2. Stage of liver fibrosis

Co-infection VIH-VHC : Traitement anti-VHC à qui ? Table 2. Stage of liver fibrosis in patients with chronic hepatitis C according to HIV status. Study No. of patients HIV FO % F 1 % F 2 % F 3 % F 4 % Berenguer et al. [46] 104 Pos 4 25 24 29 18 Quereda et al. [47] 99 Pos 6 38 18 26 12 Martín-Carbonero et al. [48] 492 Pos 13 35 19 21 12 Forns et al. [49] 476 Neg 51 24 10 10 5 • Traitement anti-VHC quasiment toujours justifié* – Faut-il proposer une PBH avant le traitement ? – Faut-il proposer un Fibrotest** avant le traitement ? Génotype 1 et 4, Score Metavir F 0 -F 1 : Abstention thérapeutique, PBH ou fibrotest 2 -3 ans après *Soriano et al. AIDS, 2004, **Myers et al. AIDS, 2003

Co-infection VIH-VHC : durée du traitement Cinétique virale sous traitement anti-VHC Charge virale VHC

Co-infection VIH-VHC : durée du traitement Cinétique virale sous traitement anti-VHC Charge virale VHC Durée plus longue du traitement chez le patient co-infecté ? Phase 1 Phase 2 Co-infecté Temps Neumann et al. Science 1998 Torriani et al. J Infect Dis 2003 Soriano et al. AIDS 2004

A P R I C O T AIDS Pegasys Ribavirin International CO-infection Trial N

A P R I C O T AIDS Pegasys Ribavirin International CO-infection Trial N Engl J Med 2004; 451: 351 -60

Etude multicentrique internationale 868 patients, 95 centres, 19 pays Schéma de l’essai 0 ROFERON

Etude multicentrique internationale 868 patients, 95 centres, 19 pays Schéma de l’essai 0 ROFERON (3 MUI 3 fois/sem) + COPEGUS (800 mg / jour) Suivi PEGASYS (180 µg 1 fois/sem ) + placebo Suivi PEGASYS (180 µg 1 fois/sem) + COPEGUS (800 mg / jour) Suivi 24 48 semaines 72

Réponse virologique prolongée (S 72) 60% P = 0. 0001 50% % de patients

Réponse virologique prolongée (S 72) 60% P = 0. 0001 50% % de patients 40 % 40% P = 0. 0078 30% 20% 12 % 10% 0% N = 285 Roferon + Copegus N = 286 N = 289 Pegasys + placebo Pegasys + Copegus

Réponse virologique prolongée par génotype (S 72) ROFERON + COPEGUS PEGASYS + Placebo PEGASYS

Réponse virologique prolongée par génotype (S 72) ROFERON + COPEGUS PEGASYS + Placebo PEGASYS + COPEGUS 70% 62 % % de patients 60% 50% 36 % 40% 29 % 30% 20% 10% 0% 14 % 7 % N = 171 N = 175 N = 176 Genotype 1 N = 89 N = 90 N = 95 Genotype 2, 3

 Non 98 % OUI ARN VHC - ou > 2 log Génotype 2

Non 98 % OUI ARN VHC - ou > 2 log Génotype 2 / 3 NON OUI RVP à S 72 NON Génotype 1 Semaine 12 Début de traitement Prédictibilité par génotype Oui 45% Non 100 % Oui 70 %

Trois essais PEG-IFN + ribavirine ACTG 5071 RIBAVIC ANRS APRICOT Origine géographique USA France

Trois essais PEG-IFN + ribavirine ACTG 5071 RIBAVIC ANRS APRICOT Origine géographique USA France 19 pays Nombre de patients 133 412 868 RVP* (S 72) globale 27 % 40 % RVP* (S 72) génotype 1 14 % 16 % 29 % RVP* (S 72) génotype non 1 73 % 43 % 62 % * RVP : Réponse Virologique prolongée avec le bras PEG-IFN à S 72 (en intention de traiter)

Co-infection VIH-VHC : en pratique • Peg IFN + ribavirine : Traitement anti-VHC quasiment

Co-infection VIH-VHC : en pratique • Peg IFN + ribavirine : Traitement anti-VHC quasiment toujours justifié – Gestion de la toxicité du traitement (traitement antirétroviral associé, erythropoietine, GCSF) – Traitement antidépresseur – Durée plus longue du traitement anti-VHC ? – PCR VHC à S 12 +++

Co-infection VIH-VHC : arrêt du traitement Peg IFN + RBV Week 12 Week 24

Co-infection VIH-VHC : arrêt du traitement Peg IFN + RBV Week 12 Week 24 HCV-RNA measurement >2 log <2 log HCV-RNA qualitative stop neg posa Continue until month 12 (HCV-1/4)b Soriano et al. AIDS 2004

Co-infection VIH-VHC : en pratique • Maintenir les CD 4 > 350/mm 3 grâce

Co-infection VIH-VHC : en pratique • Maintenir les CD 4 > 350/mm 3 grâce à l’utilisation de multithérapies antirétrovirales (combinaisons comportant un inhibiteur de protéase) • Avenir stratégie double IP • Traiter plus précocément l’hépatite C • Vaccination contre l’hépatite A et B • Arrêt de la consommation d’alcool

Prise en charge d’un patient VIH-VHC Bilan VIH + Bilan VHC Sous ARV Naif

Prise en charge d’un patient VIH-VHC Bilan VIH + Bilan VHC Sous ARV Naif ARV CD 4 >350/mm 3 Indicaton trait. VHC Peg IFN alfa + Ribavirine CD 4 < 350/mm 3 Traitement anti-VIH Privilégier ARV EVITER : NVP/D 4 T/DDI Alcool Vigilance clinique + contrôle CV, CD 4 régulier Réflexion sur stratégie sans NRTI Traitement anti VHC Attention interactions médicamenteuses EVITER : NVP/D 4 T/DDI

Symposium ROCHE dans le cadre du Vème Congrès National de la SFLS (Société Française

Symposium ROCHE dans le cadre du Vème Congrès National de la SFLS (Société Française de Lutte contre le Sida) Prise en charge des patients VIH – VHC en 2004 TOURS Vendredi 22 octobre 2004