Principios Teraputicos del Cncer en Nios y Adolescentes

Principios Terapéuticos del Cáncer en Niños y Adolescentes Enfermedad de Hodgkin Dr. Fernando Negro Argentina

. . . Un poco de historia • 1832: “On some morbid appearence of the absorbent glands and spleen” (Hodgkin, descripción de 7 pacientes) • 1898: Sternberg (describe la célula responsable) • 1902: Dorothy Reed (define con exactitud la célula, y descarta que se trate de una variante de la tuberculosis, pese a la asociación entre ambas) • 1926: Fox revisa los 7 pacientes de Hodgkin, y concluye que 3 de ellos cumplen los criterios

CURIOSIDAD: Célula de origen (RS) • La mayor parte de la masa tumoral está compuesta por células normales, y entremezcladas entre ellas se ven las células de Reed-Sternberg • El diagnóstico depende del hallazgo de esta célula (o sus variantes: lacunar; Hodgkin), pero en un contexto histológico adecuado • 4 ó 5 subtipos histológicos (sin relevancia) NEJM, 1992

. . . Célula de RS • La célula RS expresa diferentes antígenos: la EH podría representar la vía final común de respuesta a diversas noxas (VEB +++) • Se trataría de un Linfocito B, que perdió la capacidad de sintetizar inmunoglobulinas, y adquirió la de producir interleukinas (que atraen a las células normales) NEJM, 1992

. . . Algo de Epidemiología • Sumada a los LNH, ocupa el 3º lugar • Adolescencia (países ricos); antes (países sub-desarrollados): ¿germen? • Un poco más frecuente en varones • Mayor frec. en inmunocomprometidos (¿explicaría los casos familiares? )

. . . Algo de Clínica 4 Datos importantes a recordar: • Casi siempre aparece por arriba del diafragma (por debajo < 3%) • Concepto de “Enfermedad Bulky” (X) • Se disemina por contigüidad (no saltea estaciones ganglionares) • Sintomatología asociada (B): • Fiebre • Sudoración nocturna • Pérdida de peso

Estadificación de ANN ARBOR (1971, para RDT; luego Modif. Cotswolds, 1989) • Estadío I: compromiso único • Estadío II: 2 ó más afectaciones, lado del diafragma • Estadío III: diafragma • Estadío IV: del mismo compromiso arriba y abajo del enfermedad diseminada SUB-Estadificación: A: sin signo-sintomatología B: fiebre - pérdida de peso - sud. nocturna

. . . Repaso hasta aquí: • Sospecha clínica: adolescente, masa supra-diafragmática, c/ó s/síntomas • Confirmación histológica (el rol del patólogo es descartar otros diagnósticos; no interesa el subtipo) • Estadificación: – Favorable: I -- IIA – Desfavorable: restantes -- Bulky ¡ Comienza el tratamiento !

¿Cuáles son las 3 principales Herramientas en el tratamiento Oncológico? • CIRUGÍA • RADIOTERAPIA • QUIMIOTERAPIA • TRANSPLANTE DE MÉDULA ÓSEA • NUEVOS TARGETS (Ac. Mo. ; etcétera)

GRUPOS DE RIESGO (no todos se tratan igual) • FAVORABLE I (A & B) IIA • DESFAVORABLE Todos los restantes Mediastino Bulky

Rol de la CIRUGÍA Sólo para tomar biopsia y establecer el diagnóstico (la resección completa del tumor no tiene ninguna indicación)

Evolución Histórica: 1950 s Recién descubierta la Radioterapia (Xray), se vió que los pacientes podían curarse SÓLO con esta estrategia: IRRADIACIÓN DE (TODAS) LAS ZONAS COMPROMETIDAS CON ALTOS VOLTAJES • Ortho-voltaje • Sin protocolos estandarizados

Evolución Histórica: 1970 s La universidad de STANFORD (Kaplan et al) realiza dos grandes contribuciones: • Mejora la técnica: Mega-voltaje • Y con Protocolos Estandarizados, lo que permite: – Más beneficios, – Con menos efectos adversos, y – Comparar resultados con otros centros

LOS NIÑOS & LA RADIOTERAPIA • ¡¡ No olvidar que hablamos de PERSONAS EN CRECIMIENTO !! • EFECTOS ADVERSOS: – Disminución del crecimiento: » mandíbula / cuello / clavículas » estatura sentado – Atrofia de músculos & tejidos blandos – Disfunción tiroidea – ¡¡¡SEGUNDOS TUMORES!!!

Entonces, con X-ray. . . • Beneficios: ¡comienza la cura! • Inconvenientes: – Efectos adversos inmediatos & mediatos (crecimiento; disfunciones; 2 dos. tumores) – Necesidad de LAPAROTOMÍA & ESPLENECTOMÍA PARA LA CORRECTA ESTADIFICACIÓN

¿Qué indicaciones conserva la X-ray hoy en día? • Mediastino Bulky • Estadío IV (áreas iniciales) • Cuando la respuesta es parcial En adultos, los estadíos localizados pueden tratarse aún hoy sólo con X-ray

Surge otra opción: Quimioterapia la La administración de una sola droga muy pocas veces es exitosa en el largo plazo, en cualquier tumor Requisitos de las combinaciones: 1. Eficacia como mono-droga 2. Distintos mecanismos de acción 3. Distintas toxicidades

QMT, 1960 s: MOPP (De Vita et al, EE. UU. ) El empleo de esta combinación de drogas (mecloretamina - vincristina procarbazina - prednisona) marcó un HITO, demostrando el éxito de: drogas efectivas (como mono-D), combinadas, en ciclos de tratamiento

. . . Pero: Problemas del MOPP Algunos pacientes (con enfermedad avanzada) no respondían (o recaían) Además: – Esterilidad (en ambos sexos) – Inmunosupresión prolongada – 2 DOS. TUMORES: – mielodisplasias – leucemias secundarias

Intento de mejorar el MOPP • MVPP (Vinblastina, en vez de Vincristina) • Chl. VPP (Clorambucilo, en vez de Mecloretamina) • BCVPP (Carmustina, en vez de Prednisona) • COPP (desarrollado por el grupo alemán): – Ciclofosfamida, en vez de Mecloretamina – Mejor tolerancia, con igual (? ) efectividad) – ¡EL MÁS AMPLIAMENTE ACEPTADO!

Régimen COPP (detalle) • Ciclofosfamida 650 mg/m 2 EV (días 1 & 8) • Vincristina (Oncovín ® ) • Prednisona • Procarbazina 1, 4 mg/m 2 EV (días 1 & 8) 40 mg/m 2 VO (días 1 al 14) 100 mg/m 2 VO (días 1 al 14)

1974: Respuesta desde Italia (Bonadonna, Milan CI) ¿Qué combinación de drogas podría ser efectiva y al mismo tiempo no tener resistencia cruzada con MOPP? A Adriamicina B Bleomicina V Vinblastina D Dacarbazina

Régimen ABVD (detalle) • Adriblastina • Bleomicina • Vinblastina • Dacarbazina 25 mg/m 2 EV (días 1 & 14) 10 mg/m 2 EV (días 1 & 14) 6 mg/m 2 EV (días 1 & 14) 375 mg/m 2 EV (días 1 & 14)

. . . ¿Y qué sucede con el ABVD? El 54% (38/70) de los pacientes con enfermedad avanzada responde Pero también tiene su toxicidad (distinta al MOPP): • cardíaca (por la Adriblastina) • pulmonar (por la Bleomicina) - ¡ ambas potenciadas cuando se adiciona radioterapia ! -

¿Cuántos ciclos de QMT son necesarios? Luego de una serie de estudios comparativos, se vió que los pacientes de riesgo favorable necesitaban menos (4) que los de riesgo desfavorable (6 a 8) Concepto general: dos ciclos más luego de obtenida respuesta completa (a veces sumando RDT)

¿Y si combinamos ambos? : Hipótesis Goldie-Colman(1985) • La mejor respuesta tumoral se obtiene combinando: – El mayor número de drogas activas, – A la mayor dosis posible, – Lo más pronto posible De este modo NACEN los denominados “ESQUEMAS HÍBRIDOS” (que permiten además disminuir o suspender la X-ray)

1º ESQUEMA HÍBRIDO “MOPP/ABV Hybrid program: Combination chemotherapy based on early introduction of seven effective drugs for advanced Hodgkin´s disease” (Klimo & Connors, 1985) – Sin Dacarbazina (toxicidad acumulada) – Es efectivo y posible. . . Nacen múltiples otras opciones. . .

TRIAL (prospectivo, comparativo) “MOPP/ABV versus ABVD for advanced Hodgkin´s disease. A preliminary report” (ASCO, 1997) Se suspendió antes de lo previsto: • Alto toxicidad esquema híbrido (pulmonar; hematológica; infecciosa) • 2ª neoplasias: 12 (híbrido) versus 2 (ABVD)

OTROS ESQUEMAS HÍBRIDOS • COPP/ABV/IMEP Ifosfamida - Metotrexate - Etopósido) En un trial (vs. COPP/ABV) llevado a cabo por el grupo alemán, se concluyó: – Ambos son igualmente efectivos; y – + IMEP lo hace mucho más tóxico • . . . Otros muchos más. . . Ninguno parece superar el COPP/ABV

Esquema Híbrido: COPP/ABV (cada 28 días) • DÍA 1: – Ciclofosfamida (600 mg/m 2 -EV en push-) – Vincristina (1, 4 mg/m 2 -EV en una hora-) – Procarbazina (por una semana -vía oral-) – Prednisona (por dos semanas -vía oral-) • DÍA 8: – Adriamicina (35 mg/m 2 -EV en seis horas-) – Bleomicina (10 mg/m 2 -EV en una hora-) – Vinblastina (6 mg/m 2 -EV en push-)

Esquema ALTERNANTE • DÍA 1: • DÍA 8: – Ciclofosfamida (600 mg -EV en push-) – Vincristina (1, 4 mg/m 2 -EV en una hora-) Procarbazina (por DOS semanas -vía oral-) Prednisona (por dos semanas -vía oral-) – Ciclofosfamida (600 mg -EV en push-) – Vincristina (1, 4 mg/m 2 -EV en una hora-) • A LOS 28 DÍAS (se considera OTRO ciclo): – Adriamicina (25 mg/m 2 c/15 días -EV en seis horas-) – Bleomicina (10 mg/m 2 c/15 días -EV en una hora-) – Vinblastina (6 mg/m 2 c/15 días -EV en push-)

Opción al Híbrido: ALTERNANTE Trial (prospectivo, randomizado) entre el híbrido y el alternante en adultos (n= 427), no demostró diferencias entre ambos “Alternating versus MOPP/ABV (hybrid) in advanced Hodgkin´s disease” (J Clin Oncol 1996)

2 Esquemas Promisorios • STANFORD V • Alterna semanalmente drogas mielo y no-mielotóx. • Vuelve a usar Mecloretamina (no CFM) • BEACOPP – Estándar: mismas dosis todos los ciclos – Escalado: aumenta las dosis de EAC

BEACOPP Escalado (Diehl et al, Blood 1998) Concepto: aumento de dosis de algunas drogas (EAC) en cada ciclo (toxicidad limitante: mielo-supresión: ¿G-CSF? ) Diseño: – Vinblastina suspendida – Etopósido (en vez de Dacarbazina): • 25% de efect. como mono-D en refractarios • Integra el rég. Cond. (pre-transplante) • . . . ¿aumenta el riesgo de 2 das. Leucemias?

BEACOPP vs. COPP/ABVD (Diehl et al, NEJM 2003) • Prospectivo, 3 ramas (enf. avanzada): OS / EFS (%, a 5 Y) 2º Tum. COPP/ABV (n= 260) STOPPED BEACOPP Estándar (n= 469) BEACOPP Escalado (n= 466) 83 / 69 88 / 76 91 / 87 1 4 9 La rama COPP/ABVD se suspendió antes

Situación en Argentina • Desde 1968 se incluyen los pacientes en grupos colaborativos (GATLA) • Uno de los pioneros en reducir la X-ray • Hasta el momento, 5 protocolos activados • ÍNDICE PRONÓSTICO: por reg. de Cox (3/11 variables seleccionadas: estadío - A vs. B - Nº áreas ganglionares): 3 grupos de riesgo (favorable - interm. - desfavorable), con excelente correlación • Estrategia: Esquema Alternante HPG: esquema híbrido (CCG-5942)

NUEVAS Herramientas • Altas dosis de QMT, y transplante de médula ósea (ASH 1998): – Autólogo (células del mismo paciente) – Incluso con enfermedad persistente – En recaídas (y no siempre) • Rituximab: Ac. Mo anti-CD 20 (Cancer 2003): – Sólo para aquellos que expresan el Ag – Permitiría controlar la MRD – En recaídas (y no siempre) e inmunosupr.

Conclusiones: RADIOTERAPIA • Etapa pre-QMT (único tratamiento): dosis altas (4000 -4400 c. Gy); más estudios iniciales • Con la adición de la quimioterapia: • Menos indicaciones (Bulky mediastinal -- E. IV -- respuesta parcial) • Dosis menores (1500 -2500 c. Gy) • no hay necesidad de laparotomía & esplenectomía En la actualidad: • Sólo indicada en el 15% de los niños; • Menor daño local (incluido crecimiento); • Menor riesgo de 2 dos tum. (sarcomas; ¿leucemias? )

Conclusiones: QUIMIOTERAPIA • • COPP/ABV (quizás el BEACOPP) Mínimo de cuatro ciclos En todo niño (no así en adultos) Incluso en recaídas

STATE-OF-THE-ART • Con un EFS 5 y = 90 es muy difícil mejorar significativamente la sobrevida; • Por lo tanto, la estrategia actual apunta básicamente cada vez más a reducir la toxicidad del tratamiento: • Daños en los órganos; • Calidad de vida (ambulatorio +++) • Segundas neoplasias

PALABRAS FINALES: 3 períodos de tratamiento • 1960 -1985 (orientado a la enfermedad) Aumentar la SOBREVIDA • 1985 -1995 (orientado al tratamiento) Disminuir TOXICIDADES Y 2º TUM. • 1995 -hoy (orientado al paciente) Mejorar la CALIDAD DE VIDA

SLAOP 2000, La Habana, Cuba “UN NIÑO LO MERECE TODO; UN NIÑO ENFERMO, AÚN MÁS” Muito Obrigado!