Principios Teraputicos del Cncer en Nios y Adolescentes

Principios Terapéuticos del Cáncer en Niños y Adolescentes OSTEOSARCOMA Dr. Fernando Negro Argentina

CURABILIDAD DEL CÁNCER PEDIÁTRICO q q REPRESENTA < 1% DEL TOTAL DE NEOPLASIAS > 50% DE LOS NIÑOS CON CANCER INGRESAN EN GRUPOS COOPERATIVOS (los adultos < 2%) q POSIBILIDAD DE CURA DEL CÁNCER PEDIÁTRICO: 70% (Sara DONALDSON)

Epidemiología del OS o o o Poco frecuente (5% - 7º lugar), pero 3º en niños mayores (1º: leucemias; 2º: linfomas) Adolescentes (poco antes en mujeres) altos “Ama la rodilla y odia al codo”: n n n o o o 1º: tibia proximal 2º: fémur distal 3º: húmero proximal Etiología: desconocida (¿virus? - linfocitos) Genética: Familias (p 53) - sindromes - RB Único tóxico ambiental: radiación (OS 2º)

Presentación Clínica “Adolescente que presenta dolor y masa palpable en rodilla, con o sin componente inflamatorio, de unos 3 meses de duración” o Fractura patológica (frecuente) o Diagnóstico diferencial: Ewing (más frecuente en < 10 y) - osteomielitis o Metástasis (<4 años): Pulmón (+++) “Es un tumor pulmonar que metastatiza en hueso” (“es una enfermedad pulmonar que alguna vez se originó en el hueso”)

Factores Pronósticos (tentativos) o o Edad (mejor pco. 13 -21 años) Sexo (varones, peor pronóstico) Tamaño del tumor al diagnóstico Laboratorio (LDH - Fosf. Alcalina) SIEMPRE EN ONCOLOGÍA: RESPUESTA AL TRATAMIENTO (. . . hablaremos de necrosis tumoral. . . )

1920 s “If you do not operate, they die; if you do operate. . . They die just the same. Gentlemen, this meeting should be concluded with prayers. ” (Sir Stanford Cade)

¿Dónde estaba el problema? Si bien el control local se lograba en la mayoría de los casos con la amputación, el 80% presentaba metástasis (pulmonares +++) subclínicas (indetectables por las técnicas de imágenes), generalmente en los primeros seis meses posteriores a la cirugía.

1920 s ----- 1970 s 50 años. . . Sin cambios

HISTORIA NATURAL DE LA ENFERMEDAD Solo 253/1. 286 pacientes (19, 7%) con Osteosarcomas de extremidad, sin metástasis al diagnóstico, sometidos a amputación, sobrevivieron a los 5 años FRIEDMAN & CARTER

1970 s: Pensamiento ante el adolescente con osteosarcoma La AMPUTACIÓN era la única estrategia válida, la cual era: o Dramática para el esquema corporal (más aún en la adolescencia); o Poco efectiva, puesto que < 20% lograba curarse = HISTORIA NATURAL DE LA ENFERMEDAD

1970 s “Ninguno de nosotros puede hacer este diagnóstico sin una gran desazón. Iniciamos un tratamiento con pesar, porque sabemos que carecemos de los recursos apropiados. No somos sino simples instrumentos de una lotería trágica, y cuando llega la muerte, impotentes, culpamos al destino. ” (Trifaud)

ALGO EMPIEZA A CAMBIAR. . . LOS PRIMEROS ÉXITOS 1974: Se publican 2 estudios con monodrogas: q q HD-METOTREXATE (N. Jaffe, Dana Farber Cancer Institute): EFS 2 Y: 80 % (n=20) ADRIAMICINA (E. Cortes, Cancer and Acute Leukemia Group B): EFS 18 Mo: 71 % (n= 21) Pero. . . ambas curvas bajaron con el seguimiento a cinco años: 43 % (Jaffe) y 52 % (Cortes)

PRIMER CONOCIMIENTO o o La QUIMIOTERAPIA (con una u otra droga) mejora la sobrevida de los pacientes post-amputación Limitaciones hasta aquí: n n o Pocos pacientes Sin grupo control (histórico) Punto de partida para ensayos (colaborativos) con más de una droga

PROTOCOLOS “CONPADRI” (. . . y llega el desconcierto. . . ) Sutow (SWOG) combina drogas útiles, según la experiencia previa: o CONPADRI I: EFS 5 Y: 49 % (n=42) o COMPADRI II: EFS 5 Y: 35 % (< Adriamicina; con Metotrexate) o COMPADRI III: EFS 5 Y: 38 % (> Adriamicina; también Metotrexate) Varones (factor de riesgo): 44 - 53 - 62 %

CLÍNICA MAYO: ¿CAMBIÓ LA HISTORIA NATURAL? Sólo con amputación: n n n Antes de 1969: EFS 4 Y : 20 % 1969 - 1971: SG (n= 43): 50 % 1971 - 1974: SG (n= 41): 62 % (datos de estudios retrospectivos) CONCLUSIÓN: Los mejores resultados se deben a mejores cirugías (y quizás también a histologías más benignas) PREGUNTA: ¿Quimioterapia sí o no?

CLÍNICA MAYO: ESTUDIO PROSPECTIVO o o o Período 1976 - 1980 (n= 41 / 87 pac. ) Enfermedad en miembos, sin mts. Post-Qx, dos ramas: n n o Sólo observación (n= 21) QMT durante 1 año con HD-MTX (n= 20) RESULTADOS (EFS 5 Y): Sin diferencias entre ambas ramas (sólo observación: 44 %)

Explicación estadística (“desviación del tiempo cero”) Will rogers (escritor): “Cuando los Okies dejaron Oklahoma y se trasladaron a California aumentó el promedio de inteligencia en ambos estados” Con el advenimiento de la TOMOGRAFÍA COMPUTADA, niños con Rx pulmonar normal PERO TC PATOLÓGICA no eran incluidos en el estudio

EL ESTUDIO “MIOS” (NEJM 1986): Una respuesta contundente a la Clínica Mayo DISEÑO: Estudio prospectivo randomizado nacional. 1982 -84, 36/113 random n recaídas EFS 2 Y Sólo Cirugía 18 15 17 % Adyuvancia 18 6 66 % CONCLUSIONES: n n La adyuvancia SÍ es útil No cambió la historia natural del OS ¡DEBIÓ SUSPENDERSE POR PLANTEOS ÉTICOS!

PROTOCOLOS “T”, (MSKCC, New York) de ROSEN Tanto HD-MTX (tox. : renal, hepática, mucosas) como la ADR (cardiotoxica), como monodrogas, lograban tasas de respuestas del 40%. La CFM, del 20%, pero era menos tóxica y podía combinarse con las dos anteriores. o T 4 (1974, n= 22): SG 4 Y: 52% CAMBIO TRASCENDENTAL EN EL PRONÓSTICO. LOS CIRUJANOS COMIENZAN A PENSAR EN SALVAR AL MIEMBRO: SE POPULARIZA LA CIRUGÍA DE REEMPLAZO

CAMBIO EN EL PENSAMIENTO DE LOS CIRUJANOS ¿CÓMO SALVAR AL MIEMBRO AFECTADO? : Es necesario: o Reducir la masa tumoral o Prótesis “personalizadas” Concepto de NEO-ADYUVANCIA: Quimioterapia como primer estrategia de tratamiento NACE EL PROTOCOLO “T 5”

PROTOCOLO “T 5”: ¿Es útil la neo-adyuvancia? o Diseño: n n n o Neo-ayuvancia (HD-MTX - VCR - AD) Cirugía (reemplazo, si es posible) Adyuvancia (mismas drogas + CFM) SG 4 Y: 77% (n= 31) . . . ¿Y qué ocurría al examinar la pieza quirúrgica? . . . (luego de la neo-adyuvancia)

Evaluación de la destrucción tumoral (Huvos, Patólogo del MSKCC) o o GRADO I: no se observa ningún efecto de la medicación (todas las células tumorales permanecen viables) GRADO II: 50 - 90% de destrucción GRADO III: >90% de destrucción GRADO IV: sin células viables “Todas las recaídas tuvieron lugar en pacientes con escasa necrosis tumoral”

PROTOCOLO “T 5”: o o SEGUNDO CONOCIMIENTO: “La NEO-adyuvancia (quimioterapia previa a la cirugía) es efectiva” TERCER CONOCIMIENTO: El porcentaje de necrosis tumoral es predictivo de la sobrevida: ”NACE EL PRIMER CRITERIO DE RESPUESTA ONCOLÓGICA MIENTRAS EL NIÑO AÚN ESTÁ SIENDO TRATADO”

PROTOCOLO “T 7”: Estrategia para evitar rec. tardías o o Nace en un intento para disminuir las recaídas posteriores al primer año Diseño (cirugía en la semana 10): o o o MTX: mayor dosis & frecuencia (semanal) Adriamicina, sin cambios CFM junto con Bleomicina & Actinomicina-D (esquema BCD) Resultados: SLE 6 Y: 84% (n= 43) Correlación con necrosis (=“T 5”)

PROTOCOLO “T 10”: Estrategia en baja necrosis tumoral o o En 1972 el CISPLATINO demuestra respuesta del 20% en pacientes malos respondedores a otras drogas Misma neo-adyuvancia, y luego: o o o Buenos resp. (GIII & IV): siguen igual (=“T 7”) Malos resp. (GI & II): incluyen BCD & Cisplatino Resultados: SIN DIFERENCIAS ENTRE: n n Amputados (n= 33) & no amputados (n= 54) Buenos (n= 42) & malos respond. (n= 45)

PROTOCOLO “T 12”: ¿Cuál es ahora el objetivo? “Mantener los mismos buenos resultados, pero con menos toxicidad” o Diseño: o Neo-adyuvancia sin Adriamicina n n o Buena resp. : BCD (x 1) + HD-MTX (x 2) Si la respuesta es mala: CDDP + ADRIA Resultados preliminares (n= 51): mismo éxito que con el protocolo anterior (“T 10”)

ESTRATEGIAS EN EUROPA o Protocolos COSS n n n (Alemania+Austria): COSS 77 (símil T 4) COSS 80 (símil T 5 & T 7) COSS 82 (símil T 10 & T 12) LA ADRIAMICINA ES INDISPENSABLE o Protocolos EOI: n n n I (80381; 1983 -86; n=198): CDDP+ADR (x 6) vs. Idem + HD-MTX (x 4): Mejores resultados SIN MTX II: CDDP+ADR vs. “Símil T 10”: pend. información III (en curso): CDDP+ADR c/ó s/ G-CSF HD-MTX NO RESULTA ÚTIL

¿POR QUÉ FRACASÓ EL MTX? o o Administración de dosis “modestas”; Muy espaciadas (tratamiento poco intenso); Quizás tratamientos de corta duración; Demasiada hidratación y/o leucovorina La concentración sérica a las 6 horas debe ser 1000 µM --------¿Se debería estudiar la FARMACOCINÉTICA en cada paciente?

TOXICIDADES DE LAS DROGAS o CISPLATINO: n n n o ADRIAMICINA: n o Renal (caída del filtrado) Auditiva (sonidos de alta frecuencia) Nerviosa (neuropatía periférica) Cardíaca (fracción de acortamiento) Otras: emesis / mucositis / alopecía

FOCO DE INTERÉS DE LOS DISTINTOS GRUPOS DE TRABAJO o o T 12 (MSKCC): disminuir la toxicidad COG: cirugía precoz vs. tardía COSS: modificación de la adyuvancia EOI: mayor o menor intensidad inicial ¡VALOR DEL TRABAJO CONJUNTO!

MAL PRONÓSTICO (. . . fuera de los protocolos) Localización central (axis) o Metástasis al diagnóstico o Compromiso óseo múltiple o Recaída o Edad <40 Y // Condroblástico // Post-XT (Respuestas parciales) IFO + VP-16 Cirugía de las metástasis pulmonares o Nuevas estrategias en estudio: o n n n Diagn. : Isótopos radioactivos (SESTAMIBI) HD-Quimioterapia, y auto-transplante de MO Biología molecular del tumor: expresión de HER 2 (TRASTUZUMAB, Ac. Mo) // Proteína de MRD

CUESTONARIO REMITIDO A CENTROS ORTOPÉDICOS (329 pac) q ¿QUIÉN EFECTÚA LAS BIOPSIAS EN SU SERVICIO? q ¿ES EL MISMO QUE EFECTUARÁ LA CIRUGÍA DEFINITIVA? q ¿HUBO CORRELACIÓN ENTRE BIOPSIA Y LA HISTOLOGÍA? q ¿HUBO COMPLICACIONES CON LA BIOPSIA? q ¿EL TRATAMIENTO y/o PRONÓSTICO FUE ALTERADO? q ¿HUBO VARIACIONES EN LAS RESPUESTAS POR HOSPITALES? q ¿SU HOSPITAL TIENE PATÓLOGOS CON EXPERIENCIA EN TUMORES ÓSEOS? q ¿SU INSTITUCIÓN ESTÁ EN CONDICIONES DE EFECTUAR EL TRATAMIENTO? SOC. TUM. MÚSCULO-ESQUELÉTICOS

CUESTONARIO: RECOMENDACIONES o o o o LA BIOPSIA NO ES UN PROCEDIMIENTO SIMPLE ¡PROGRAME LA BIOPSIA COMO UNA CIRUGÍA MAYOR! CUIDE QUE LA INCISIÓN NO COMPROMETA LA CIRUGÍA DEFINITIVA EVITE LAS INCISIONES TRANSVERSALES ASEGÚRESE QUE LA MUESTRA SEA REPRESENTATIVA SI EL PATÓLOGO DUDA DEL DIAGNÓSTICO, ÍNSTELO A EFECTUAR RAPIDAMENTE UNA INTERCONSULTA SI SU INSTITUCIÓN NO ESTÁ EQUIPADA PARA EFECTUAR ESTUDIOS DIAGNÓSTICOS, LA CIRUGÍA DEFINITIVA O EL TRATAMIENTO ADYUVANTE, DERIVE EL PACIENTE A UN CENTRO DE REFERENCIA SIN EFECTUAR LA BIOPSIA SOC. TUM. MÚSCULO-ESQUELÉTICOS

¿QUÉ DEBE SABER UN PEDIATRA GENERAL SOBRE OSTEOSARCOMA? o o o ¡Sospecha rápida!: adolescente, masa no inflamatoria en la rodilla, fractura Compromiso pulmonar frecuente Si en su Hospital no lo puede tratar, ¡ni siquiera lo debe biopsiar! Drogas: Cisplatino - Adriamicina BCD ¿HD-MTX? QMT - CIRUGÍA (¿reemplazo? ) - QMT

¡ES HORA DE TRABAJAR JUNTOS!